Dapagliflozin/metforminklorid Krka je indiciran za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u odraslih kao dopuna dijeti i tjelovježbi:

• u bolesnika u kojih glikemija nije dovoljno dobro regulirana najvećom podnošljivom dozom samog metformina

• u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti u bolesnika u kojih glikemija nije dovoljno dobro regulirana metforminom i tim lijekovima

• u bolesnika koji se već liječe kombinacijom dapagliflozina i metformina u zasebnim tabletama

  Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji s drugim lijekovima, učinke na regulaciju glikemije i kardiovaskularne događaje te ispitivane populacije vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] ≥ 90 ml/min)

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno. Svaka tableta sadrži fiksnu dozu dapagliflozina i metformina (vidjeti dio 2).

Za bolesnike u kojih glikemija nije dovoljno dobro regulirana monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti

Bolesnici u kojih glikemija nije dovoljno dobro regulirana metforminom samim ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti trebaju primati ukupnu dnevnu dozu lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka ekvivalentnu dozi dapagliflozina od 10 mg, plus ukupnu dnevnu dozu metformina ili najsličniju terapijski prikladnu dozu, koju bolesnik već uzima. Kada se Dapagliflozin/metforminklorid Krka primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili sa inzulinskim sekretagogom poput sulfonilureje, može se razmotriti smanjenje doze inzulina ili sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Za bolesnike koji su do sada uzimali zasebne tablete dapagliflozina i metformina

Bolesnici koji prelaze sa zasebnih tableta dapagliflozina (ukupna dnevna doza od 10 mg) i metformina na Dapagliflozin/metforminklorid Krka trebaju primati istu dnevnu dozu dapagliflozina i metformina koju već uzimaju ili najsličniju terapijski prikladnu dozu metformina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3 – 6 mjeseci.

Maksimalna dnevna doza metformina trebala bi biti podijeljena u 2 – 3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR < 60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metformin dijelom eliminira putem bubrega, a s obzirom da u starijih osoba postoji veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, ovaj lijek se mora primjenjivati uz oprez što je bolesnik

stariji. Potrebno je kontrolirati funkciju bubrega radi sprječavanja laktacidoze povezane s metforminom, osobito u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka u djece i adolescenata u dobi od 0 do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Dapagliflozin/metforminklorid Krka se mora uzimati dvaput na dan s hranom kako bi se ublažile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom.

Dapagliflozin/metforminklorid Krka je kontraindiciran u bolesnika:

• preosjetljivih na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• s bilo kojom vrstom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

• s dijabetičkom pretkomom;

• s teškim zatajenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2);

• s akutnim stanjima koja mogu utjecati na funkciju bubrega kao što su:

  • dehidracija,

  • teška infekcija,

  • šok;

• s akutnom ili kroničnom bolešću koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je:

  • zatajenje srca ili disanja,

  • nedavni infarkt miokarda,

  • šok;

• s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, i 5.2);

• s akutnim trovanjem alkoholom, odnosno alkoholizmom (vidjeti dio 4.5).

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi [NSAIL-ovi]). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati Dapagliflozin/metforminklorid Krka i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anionski procijep i omjer laktata/piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću

U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije,

laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

Djelotvornost dapagliflozina u snižavanju razine glukoze ovisi o funkciji bubrega pa je tako smanjena u bolesnika čiji GFR iznosi < 45 ml/min, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega vjerojatno u potpunosti izostati (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2).

Metformin se izlučuje putem bubrega pa umjerena do teška insuficijencija bubrega povećava rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4). Funkciju bubrega potrebno je procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindiciran u bolesnika čiji GFR iznosi < 30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

U starijih je osoba smanjena funkcija bubrega česta i asimptomatska. Poseban oprez potreban je u okolnostima kada može doći do oštećenja funkcije bubrega, primjerice kada se uvodi liječenje antihipertenzivima ili diureticima, odnosno započinje s primjenom NSAIL-a.

Primjena u bolesnika u kojih postoji rizik od deplecije volumena i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do blagog sniženja krvnog tlaka, koje je opaženo u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj učinak može biti izraženiji u bolesnika s visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez u bolesnika u kojih sniženje krvnog tlaka prouzročeno primjenom dapagliflozina može predstavljati rizik, primjerice u bolesnika koji primaju antihipertenzivnu terapiju, a u anamnezi imaju hipotenziju te u starijih osoba.

U bolesnika u kojih istodobno postoje stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (npr. gastrointestinalne bolesti) preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage, uključujući određivanje vrijednosti hematokrita i elektrolita). U bolesnika s deplecijom volumena preporučuje se privremeni prekid liječenja ovim lijekom dok se deplecija ne korigira (vidjeti dio 4.8).

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih inhibitorima suprijenosnika natrija-glukoze 2 (SGLT2), uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U tih bolesnika preporučuje se praćenje razine ketona. Prednost se daje mjerenju razine ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje dapagliflozinom može se ponovno započeti kada se razine ketona vrate u normalu i stanje bolesnika stabilizira.

Prije početka liječenja dapagliflozinom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se Dapagliflozin/metforminklorid Krka ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. U ispitivanjima kod šećerne bolesti tipa 1 DKA je prijavljen često.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena) (vidjeti dio 4.8). To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški debridman).

Infekcije mokraćnih puteva

Izlučivanje glukoze mokraćom može biti povezano s povećanim rizikom od infekcije mokraćnih putova; stoga, kod liječenja pijelonefritisa ili urosepse treba razmotriti privremeni prekid liječenja ovim lijekom.

Starije osobe (≥ 65 godina)

U starijih bolesnika može postojati povećan rizik od deplecije volumena i veća je vjerojatnost da se liječe diureticima.

U starijih je bolesnika veća vjerojatnost postojanja oštećenja bubrežne funkcije i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu izmijeniti bubrežnu funkciju, poput inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) te blokatora receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve ostale bolesnike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom dapagliflozina u bolesnika sa zatajenjem srca stupnja IV prema Njujorškom kardiološkom društvu (engl. New York Heart Association, NYHA) je ograničeno.

Povišene vrijednosti hematokrita

Pri liječenju dapagliflozinom opažene su povišene vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s izraženo povišenim vrijednostima hematokrita potrebno je pratiti i ispitati na podležeću hematološku bolest.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s drugim SGLT2 inhibitorom, koja su u tijeku, opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Kao i kod svih bolesnika sa dijabetesom važno je savjetovati bolesnike o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Laboratorijske pretrage mokraće

Zbog mehanizma djelovanja ovog lijeka, u bolesnika koji uzimaju ovaj lijek nalaz testa na glukozu u mokraći bit će pozitivan.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze.

Dapagliflozin/metforminklorid Krka se treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5.).

Kirurški zahvat

Dapagliflozin/metforminklorid Krka se mora prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom.

S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Promjena u kliničkom statusu bolesnika s prethodno reguliranom šećernom bolešću tipa 2

Budući da ovaj lijek sadrži metformin, ako se utvrde odstupanja u laboratorijskim nalazima ili klinička bolest (osobito ako je slabo izražena) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojeg je glikemija do tada njime bila dobro regulirana, treba odmah potražiti znakove ketoacidoze ili laktacidoze.

Procjena treba obuhvatiti određivanje vrijednosti elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi i, prema indikaciji, pH vrijednosti krvi te vrijednosti laktata, piruvata i metformina. Utvrdi li se bilo koji oblik acidoze, mora se odmah prekinuti primjena ovog lijeka i uvesti odgovarajuće korektivne mjere.

Smanjenje razine/nedostatak vitamina B¹²

Metformin može smanjiti razinu vitamina B¹² u serumu. Rizik od niskih razina vitamina B¹² raste s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B¹². U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B¹² (primjerice kod anemije ili neuropatije) potrebno je pratiti serumske razine vitamina B¹². U bolesnika s faktorima rizika za nedostatak vitamina B¹² može biti potrebno periodično praćenje razina vitamina B¹².

Liječenje metforminom treba nastaviti sve dok je podnošljivo i nije kontraindicirano te primijeniti odgovarajuću terapiju za korekciju nedostatka vitamina B¹² u skladu s važećim kliničkim smjernicama.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobno uzimanje višestrukih doza dapagliflozina i metformina nema značajan utjecaj na farmakokinetiku dapagliflozina i metformina u zdravih ispitanika.

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka s drugim lijekovima. Sljedeće tvrdnje odraz su dostupnih informacija o pojedinačnim djelatnim tvarima.

Dapagliflozin Farmakodinamičke interakcije Diuretici

Ovaj lijek može pojačati diuretički učinak tiazida i diuretika Henleyeve petlje te povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskih sekretagoga da bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se navedeni lijekovi primjenjuju u kombinaciji s dapagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina prvenstveno se odvija putem glukuronidne konjugacije u kojoj posreduje UDP-glukuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

U ispitivanjima in vitro dapagliflozin nije inhibirao izoenzime citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 niti je inducirao izoenzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi ovaj lijek mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju.

Učinak drugih lijekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija provedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom primjenom jedne doze, ukazuju na to da pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiazid, bumetanid, valsartan i simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih prijenosnika i enzima koji metaboliziraju lijekove) primijećeno je smanjenje sustavne izloženosti dapagliflozinu (AUC) od 22%, ali bez klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze mokraćom tijekom 24 sata. Ne preporučuje se prilagođavati dozu. Ne očekuje se klinički značajan učinak s drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i mefenaminske kiseline (inhibitora UGT1A9) zabilježeno je povećanje sustavne izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze mokraćom tijekom 24 sata. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Učinak dapagliflozina na druge lijekove

Dapagliflozin može povećati izlučivanje litija putem bubrega, a razine litija u krvi mogu se smanjiti. Koncentraciju litija u serumu potrebno je češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina. Bolesnika je potrebno uputiti liječniku koji propisuje litij kako bi se pratila koncentracija litija u serumu.

U ispitivanjima interakcija provedenima sa zdravim ispitanicima, uglavnom primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni učinak varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja AUC-a simvastatina za 19% i povećanja AUC-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija s 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije s 1,5-AG testom jer su mjerenja s 1,5-AG nepouzdana u procjeni regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporuča se korištenje alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Metformin

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Moguća je interakcija između metformina i kationskih tvari koji se izlučuju putem bubrežnih tubula

(npr. cimetidin) jer se oni natječu za iste sustave transporta bubrežnim tubulima. Ispitivanje provedeno sa sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazalo je da cimetidin u dozi od 400 mg dvaput na dan povećava sustavnu izloženost metforminu (AUC) za 50%, a C^max za 81%. Stoga pri istodobnoj primjeni kationskih lijekova koji se izlučuju bubrežnim tubulima treba razmotriti pomno praćenje regulacije glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog doziranja te promjene u režimu liječenja šećerne bolesti.

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre zbog metformina kao djelatne tvari u ovom lijeku (vidjeti dio 4.4). Uzimanje alkohola i lijekova koji sadrže alkohol mora se izbjegavati.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može uzrokovati nefropatiju uzrokovanu kontrastom, što vodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktacidoze.

Dapagliflozin/metforminklorid Krka se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Glukokortikoidi (primijenjeni sustavno i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi djeluju hiperglikemijski. S time treba upoznati bolesnika i češće kontrolirati glukozu u krvi, osobito na početku liječenja ovim lijekovima. Ako je potrebno, dozu lijekova za snižavanje razine glukoze u krvi treba prilagoditi tijekom i po završetku liječenja drugim lijekovima.

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, kao što su sulfonilureje, uzrokuju hipoglikemiju. Zato su potrebne manje doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koriste u kombinaciji s metforminom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka ili dapagliflozina u trudnica. Istraživanja na štakorima liječenima dapagliflozinom ukazala su na toksičnost za bubrege u razvoju u razdoblju koje odgovara drugom i trećem tromjesečju ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga se ne preporučuje primjena ovog lijeka tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće. Malobrojni podaci primjene metformina u trudnica ne pokazuju povećani rizik od prirođenih malformacija. Istraživanja metformina provedena na životinjama nisu ukazala na štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i ploda, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kada pacijentica planira ostati trudna, i tijekom trudnoće, preporučuje se da se dijabetes ne liječi ovim lijekom nego da se primjeni inzulin kako bi se razina glukoze u krvi održavala što je moguće bliže normalnoj, kako bi se smanjio rizik malformacija fetusa koji je povezan s abnormalnom razinom glukoze u krvi.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ovaj lijek ili dapagliflozin (i/ili njegovi metaboliti) u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko; također su ukazali na farmakološki posredovane učinke lijeka na mladunčad koja siše (vidjeti dio 5.3). Metformin se izlučuje u majčino mlijeko u malim

količinama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Ovaj lijek se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nisu ispitivani učinci ovog lijeka ili dapagliflozina na plodnost u ljudi. U mužjaka i ženki štakora dapagliflozin ni u kojoj ispitivanoj dozi nije imao učinak na plodnost. Istraživanja metformina na životinjama nisu ukazala na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dapagliflozin/metforminklorid Krka ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod primjene ovog lijeka u kombinaciji s drugim lijekovima koji snižavaju razinu glukoze za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju

Utvrđena je bioekvivalencija lijeka Dapagliflozin/metforminklorid Krka s dapagliflozinom i metforminom primijenjenima istodobno (vidjeti dio 5.2). Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja sa Dapagliflozin/metforminklorid Krka tabletama.

Dapagliflozin u kombinaciji s metforminom

Sažetak sigurnosnog profila

U analizi 5 placebom kontroliranih ispitivanja dapagliflozina kao dodatka metforminu, rezultati sigurnosti bili su slični onima iz unaprijed određene objedinjene analize 13 placebom kontroliranih ispitivanja dapagliflozina (vidjeti Dapagliflozin, Sažetak sigurnosnog profila u nastavku). Nisu primijećene dodatne nuspojave u skupini koja je primala dapagliflozin i metformin u usporedbi s nuspojavama prijavljenima kod primjene svakoga od tih dvaju lijekova pojedinačno. U zasebnoj objedinjenoj analizi podataka o dapagliflozinu kao dodatku liječenju metforminom, 623 ispitanika liječena su dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatkom metforminu, a 523 ispitanika uz metformin su primala placebo.

Dapagliflozin

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima kod šećerne bolesti tipa 2 dapagliflozinom je liječeno više od 15 000 bolesnika.

Primarna ocjena sigurnosti i podnošljivosti provedena je u sklopu unaprijed određene analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 tjedna) placebom kontroliranih ispitivanja, u kojima je 2360 ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina (ispitivanje DECLARE, vidjeti dio 5.1) 8574 bolesnika primala su dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569 primalo je placebo tijekom medijana izloženosti od 48 mjeseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno

30 623 bolesnik-godine.

Najčešće prijavljene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave zabilježene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima dapagliflozina u kombinaciji s metforminom, kliničkim ispitivanjima dapagliflozina i kliničkim ispitivanjima metformina te nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana s dozom.

Nuspojave navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se

procijeniti iz dostupnih podataka).

aTablica prikazuje nuspojave utvrđene na temelju podataka do najviše 24 tjedna liječenja (kratkoročni podaci) neovisno o lijekovima za hitnu regulaciju glikemije, osim nuspojava označenih znakom § (vidjeti u nastavku).

bZa dodatne informacije vidjeti odgovarajući odlomak u nastavku.

cVulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. unaprijed određene preporučene pojmove: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, gljivična genitalna infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija u muškaraca, infekcija

penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

dInfekcije mokraćnog sustava uključuju sljedeće preporučene pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti: infekcija mokraćnog sustava, cistitis, infekcija mokraćnog sustava čiji je uzročnik Escherichia, infekcija mokraćnog i spolnog sustava, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

eDeplecija volumena uključuje, primjerice, unaprijed određene preporučene pojmove: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija.

fPoliurija uključuje preporučene pojmove: polakizurija, poliurija, pojačano mokrenje.

gSrednje vrijednosti promjene od početne vrijednosti hematokrita iznosile su 2,30% kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg i -0,33% kod primjene placeba. Vrijednosti hematokrita > 55% prijavljene su u 1,3% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg naspram 0,4% ispitanika koji su primali placebo.

hGastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u abdomenu i gubitka teka, najčešće se javljaju na početku liječenja, a u većini se slučajeva spontano povlače.

iSrednje postotne vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg naspram placeba bile su: ukupni kolesterol 2,5% naspram 0,0%; HDL kolesterol 6,0% naspram 2,7%; LDL kolesterol 2,9% napram -1,0%;

triglicerdi -2,7% naspram -0,7%.

jVidjeti dio 4.4

kPrijavljeno u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (DECLARE). Učestalost se temelji na godišnjoj stopi.

lNuspojava je identificirana tijekom praćenja uporabe dapagliflozina nakon stavljanja lijeka u promet. Osip uključuje sljedeće preporučene pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip, generalizirani osip, pruritički osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim ispitivanjima kontroliranim aktivnim lijekom i placebom (dapagliflozin, N=5936, sve kontrole, N=3403), učestalost osipa bila je slična za dapagliflozin (1,4%) i sve kontrole (1,4%).

*Prijavljeno u ≥ 2% ispitanika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg i ≥ 1% te u najmanje 3 ispitanika više nego kod primjene placeba.

**Ocijenjeno od strane ispitivača kao moguće povezano, vjerojatno povezano ili povezano s ispitivanim liječenjem i prijavljeno u ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće odnosno u najmanje 3 ispitanika više liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg, nego u onih koji su primali placebo.

§Kategorije nuspojava i učestalosti za metformin temelje se na informacijama preuzetima iz sažetka opisa svojstava lijeka za metformin dostupan u Europskoj uniji.

Opis odabranih nuspojava

Dapagliflozin u kombinaciji s metforminom Hipoglikemija

U ispitivanju dapagliflozina kao dodatka liječenju metforminom blage epizode hipoglikemije s podjednakom su učestalošću prijavljene u skupini liječenoj dapagliflozinom u dozi od 10 mg i metforminom (6,9%) i u skupini koja je uz metformin primala placebo (5,5%). Nisu prijavljeni teški slučajevi hipoglikemije. Slična zapažanja zabilježena su za kombinaciju dapagliflozina s metforminom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni.

U ispitivanju dapagliflozina kao dodatka metforminu i sulfonilureji, u trajanju do 24 tjedna, manje epizode hipoglikemije su prijavljene kod 12,8% ispitanika koji su dobivali dapagliflozin od 10 mg zajedno sa metforminom i sulfonilurejom i kod 3,7% ispitanika koji su dobivali placebo s metforminom i sulfonilurejom. Nisu prijavljeni teški slučajevi hipoglikemije.

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

Prema objedinjenim sigurnosnim podacima iz 13 ispitivanja, vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije prijavljene su u 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do umjerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te su infekcije bile češće u žena (u 8,4% onih liječenih dapagliflozinom i 1,2% onih koje su primale placebo), dok je u ispitanika s infekcijom u anamnezi postojala veća vjerojatnost ponovnog razvoja infekcije.

U ispitivanju DECLARE broj bolesnika s ozbiljnim štetnim događajima genitalnih infekcija bio je malen i ujednačen: po 2 bolesnika u skupini liječenoj dapagliflozinom i onoj koja je primala placebo.

Slučajevi fimoze/stečene fimoze prijavljeni su prilikom primjene dapagliflozina, istodobno s genitalnim infekcijama, a u nekim je slučajevima bilo potrebno obrezivanje.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Fournierove gangrene u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju DECLARE u 17 160 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i sa medijanom izloženosti lijeku od 48 mjeseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Fournierove gangrene, jedan u skupini koja je liječena dapagliflozinom i 5 u skupini koja je primala placebo.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije ovisila je o vrsti osnovnog liječenja koje se primjenjivalo u svakom pojedinom ispitivanju.

U ispitivanjima dapagliflozina kao dodatka liječenju metforminom ili dodatka liječenju sitagliptinom (s metforminom ili bez njega) učestalost blagih epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) u svim liječenim skupinama, uključujući skupinu koja je primala placebo, do 102. tjedna liječenja. U svim su ispitivanjima teže epizode hipoglikemije bile manje česte i usporedive između skupina liječenih dapagliflozinom i onih koje su primale placebo. U ispitivanju lijeka kao dodatka liječenju inzulinom primijećene su više stope hipoglikemije (vidjeti dio 4.5).

U ispitivanju lijeka kao dodatka liječenju inzulinom do 104 tjedna, epizode teške hipoglikemije prijavljene su u 0,5% (tjedan 24) odnosno 1,0% (tjedan 104) ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i inzulin te u 0,5% ispitanika koji su uz inzulin primali placebo u tjednima 24 i 104.

Blage epizode hipoglikemije prijavljene su u 40,3% (tjedan 24) odnosno 53,1% (tjedan 104) ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i inzulin te u 34,0% (tjedan 24) odnosno 41,6% (tjedan 104) ispitanika koji su uz inzulin primali placebo.

U ispitivanju DECLARE nije opažen povećan rizik od jake hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u usporedbi s placebom. Epizode jake hipoglikemije prijavljene su u 58 (0,7%) bolesnika liječenih dapagliflozinom te 83 (1,0%) bolesnika koja su primala placebo.

Deplecija volumena

Prema objedinjenim sigurnosnim podacima iz 13 ispitivanja, reakcije koje ukazuju na depleciju volumena (uključujući prijave dehidracije, hipovolemije ili hipotenzije) prijavljene su u 1,1% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i u 0,7% ispitanika koji su primali placebo; ozbiljne reakcije javile su se u < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju DECLARE broj bolesnika s događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je ujednačen među liječenim skupinama: 213 (2,5%) u skupini liječenoj dapagliflozinom te 207 (2,4%) u onoj koja je primala placebo. Ozbiljni štetni događaji prijavljeni su kod 81 (0,9%) bolesnika liječenog dapagliflozinom te 70 (0,8%) onih koji su primali placebo. Među liječenim su skupinama događaji u načelu bili ujednačeni u podskupinama prema dobi, primjeni diuretika, krvnom tlaku i primjeni ACE-inhibitora/blokatora angiotenzinskih receptora. Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja imali procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate,

eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² zabilježeno je 19 ozbiljnih štetnih događaja koji su ukazivali na depleciju volumena u skupini liječenoj dapagliflozinom te 13 događaja u skupini koja je primala placebo.

Dijabetička ketoacidoza

U ispitivanju DECLARE, u kojem je medijan izloženosti lijeku iznosio 48 mjeseci, slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA) prijavljeni su u 27 bolesnika liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg te 12 bolesnika koji su primali placebo. Ti su događaji bili ravnomjerno raspoređeni tijekom cijelog razdoblja ispitivanja. Od 27 bolesnika u skupini liječenoj dapagliflozinom kod kojih je zabilježen DKA, njih 22 su u trenutku nastupa događaja istodobno primala inzulinsku terapiju.

Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu s očekivanima za populaciju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnih putova

Prema objedinjenim sigurnosnim podacima iz 13 ispitivanja, infekcije mokraćnih putova češće su prijavljene kod primjene dapagliflozina u usporedbi s placebom (4,7% naspram 3,5%; vidjeti dio 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umjerene, pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog liječenja i rijetko su morali prekinuti liječenje dapagliflozinom. Te su infekcije bile češće u žena, dok je u ispitanika s infekcijom u anamnezi postojala veća vjerojatnost ponovnog razvoja infekcije.

U ispitivanju DECLARE ozbiljne infekcije mokraćnih putova prijavljene su rjeđe uz dapagliflozin u dozi od 10 mg nego uz placebo: 79 (0,9%) naspram 109 (1,3%) događaja.

Povišene razine kreatinina

Nuspojave povezane s povišenim razinama kreatinina su grupirane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje bubrežne funkcije, povišenje razine kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). Ovako grupirane reakcije prijavljene su u 3,2% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg te 1,8% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim oštećenjem bubrega (početni eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²), ovako grupirane reakcije prijavljene su u 1,3% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg te 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Te su reakcije bile češće u bolesnika čiji je početni eGFR iznosio ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m² (18,5% bolesnika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg naspram 9,3% onih koji su primali placebo).

Daljnja ocjena bolesnika koji su imali nuspojave povezane s bubrezima pokazala je da su se u većine njih razine kreatinina u serumu promijenile za ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti. Porast razine kreatinina bio je općenito prolazan tijekom kontinuiranog liječenja ili reverzibilan nakon prekida liječenja.

U ispitivanju DECLARE, koje je uključivalo starije bolesnike i bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m²), eGFR se u obje liječene skupine smanjivao tijekom vremena. Nakon godinu dana, srednja vrijednost eGFR-a bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u skupini liječenoj dapagliflozinom u odnosu na onu koja je primala placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano. Najučinkovitiji način uklanjanja metformina i laktata je hemodijalizom.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika kod primjene jednokratnih peroralnih doza do 500 mg (50 puta više od maksimalne dopuštene doze u ljudi). U tih se ispitanika glukoza u mokraći mogla utvrditi tijekom razdoblja koje je ovisilo o dozi (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), ali nisu prijavljene dehidracija, hipotenzija ni neravnoteža elektrolita, kao ni klinički značajan učinak na QTc-interval. Incidencija hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom

2 tjedna primjenjivane doze do 100 mg jednom na dan (10 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi) incidencija hipoglikemije bila je nešto viša nego u ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana s dozom. Stope nuspojava uključujući dehidraciju i hipotenziju, bile su podjednake kao u ispitanika koji su primali placebo i nisu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih parametara povezane s dozom, uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biokemijske pokazatelje bubrežne funkcije.

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim statusom

bolesnika.

Metformin

Predoziranje visokim dozama ili popratni rizici kod primjene metformina mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici.