Trimbow 88 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma prašak inhalata
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Trimbow 88 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)
Terapija održavanja u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) koji nisu odgovarajuće liječeni kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agonista ili kombinacijom dugodjelujućeg beta-2 agonista i dugodjelujućeg muskarinskog antagonista (za učinke na kontrolu simptoma i sprječavanje egzacerbacija vidjeti
dio 5.1). Astma
Terapija održavanja u odraslih s astmom koja nije odgovarajuće kontrolirana kombiniranom terapijom održavanja dugodjelujućim beta-2 agonistom i srednjom dozom inhalacijskog kortikosteroida i koji su u prethodnih godinu dana imali jednu ili više egzacerbacija astme.
Doziranje
Preporučena doza je dva udaha dva puta na dan.
Maksimalna doza je dva udaha dva puta na dan.
Bolesnicima treba savjetovati da uzimaju Trimbow svakog dana, čak i kad nemaju simptome.
Ako se u razdoblju između primjena doza pojave simptomi, za brzo ublažavanje simptoma treba primijeniti inhalacijski kratkodjelujući beta-2 agonist.
Astma
Postupno snižavanje doze
Bolesnici moraju redovito dolaziti na kontrolne liječničke preglede, tako da im doza beklometazona/formoterola/glikopironija ostane optimalna i mijenja se samo na savjet liječnika. Ako je potrebna viša doza beklometazona (eskalacija terapije), može se razmotriti i prelazak na Trimbow 172/5/9 mikrograma stlačeni inhalat, otopina.
Doze treba titrirati na najniže doze (deeskalacija terapije) kojima se održava učinkovita kontrola simptoma astme.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina i starijih).
Oštećenje funkcije bubrega
Trimbow se može primjenjivati u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m2) do umjerenim (GFR ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) ili u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza (GFR < 15 ml/min/1,73 m2), osobito ako je povezana sa značajnim smanjenjem tjelesne težine, može se uzeti u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Trimbow u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranim kao Child-Pugh stadij C) pa je u tih bolesnika lijek potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija KOPB
Nema relevantne primjene lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (u dobi do 18 godina) za
indikaciju kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB).
Astma
Sigurnost i djelotvornost lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (u dobi do 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za inhaliranje.
Inhalator se pokreće udisanjem. Da bi se osigurala pravilna primjena ovog lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni radnik treba pokazati bolesniku kako ispravno koristiti inhalator te također treba redovito provjeravati ispravnost bolesnikove tehnike inhaliranja (vidjeti „Upute za uporabu“ u daljnjem tekstu).
Bolesniku treba savjetovati da pažljivo pročita uputu o lijeku i slijedi upute za uporabu navedene u
uputi o lijeku.
Nakon udisanja, bolesnik treba isprati usta ili progrgljati vodu bez gutanja ili oprati zube (vidjeti dio 4.4).
Upute za uporabu
Poklopac
Otvor za zrak
Nastavak za usta
Prozorčić brojača doza
Kad bolesnik uzme novi inhalator, obavijestite ga o sljedećem
-
Ako vrećica nije potpuno zatvorena ili je oštećena te ako inhalator izgleda oštećeno ili je
slomljen, bolesnik treba vratiti inhalator ljekarniku od kojeg ga je preuzeo i nabaviti novi.
-
Bolesnik treba zapisati datum otvaranja vrećice na naljepnicu na kutiji.
-
Na prozorčiću brojača doza mora biti prikazan broj „120“. Ako je prikazani broj manji od
„120“, bolesnik se treba obratiti ljekarni ili liječniku koji mu je propisao lijek kako bi dobio novi inhalator.
Uporaba inhalatora
Za vrijeme udisanja lijeka iz inhalatora bolesnik treba stajati ili sjediti u uspravnom položaju. Potrebno je slijediti korake navedene u nastavku.
-
Bolesnik treba držati inhalator u uspravnom položaju, provjeriti broj doza (bilo koji broj između
„1“ i „120“ pokazuje da ima još doza) te podići poklopac do kraja.
-
Bolesnik treba polagano izdahnuti zrak koliko god može, do granice nelagode kako bi ispraznio
pluća.
-
Bolesnik treba usnama obuhvatiti nastavak za usta pazeći da ne pokrije otvor za zrak te da ne diše u njega.
-
Bolesnik treba snažno i duboko udahnuti na usta. Može opaziti okus ili čuti ili osjetiti škljocaj prilikom oslobađanja doze.
-
Bolesnik zatim treba odmaknuti inhalator od usta, zadržati dah (5 – 10 sekundi) do granice nelagode te zatim polako izdahnuti. Bolesnik ne smije izdisati u inhalator.
-
Nakon upotrebe inhalatora, bolesnik ga treba vratiti u uspravni položaj, zatvoriti poklopac do
kraja te provjeriti brojač doza kako bi se uvjerio da se broj doza smanjio za jedan.
-
Ako je potrebno uzeti još jednu dozu, bolesnik treba ponoviti korake od 1. do 6.
NAPOMENA: Broj udaha prikazan u prozorčiću kućišta neće se smanjiti prilikom zatvaranja poklopca ako bolesnik nije udahnuo kroz inhalator. Bolesnika treba uputiti da poklopac inhalatora otvara samo kad je to potrebno. U slučaju da bolesnik otvori inhalator, ali ne udahne iz njega, a zatim zatvori poklopac, doza se vraća u spremnik s praškom u inhalatoru i sljedeća se doza može sigurno udahnuti.
Čišćenje
Redovito čišćenje inhalatora obično nije potrebno. Bolesnik može očistiti inhalator nakon uporabe suhom krpicom ili ubrusom, ali ne vodom ili drugim tekućinama.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Nije za akutnu primjenu
Ovaj lijek nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma ili za liječenje akutne
egzacerbacije bolesti (tj. za hitno ublažavanje simptoma). Preosjetljivost
Nakon primjene zabilježene su rane reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, potrebno je odmah prekinuti liječenje i uvesti drugu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma uz trenutno pojačanje piskanja pri disanju i nedostatka zraka. To je potrebno odmah liječiti brzodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom (lijekom koji brzo ublažava simptome). Potrebno je odmah prekinuti liječenje, procijeniti bolesnika i, ako je potrebno, uvesti drugu terapiju.
Pogoršanje bolesti
Ne preporučuje se naglo prekinuti liječenje. Ako bolesnici smatraju da liječenje nije učinkovito, trebaju nastaviti s liječenjem, ali moraju potražiti liječnički savjet. Povećana uporaba bronhodilatatora koji brzo ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovne bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma može ugroziti život i bolesniku je potreban hitan liječnički pregled.
Kardiovaskularni učinci
Zbog prisutnosti dugodjelujućih beta-2 agonista i dugodjelujućih muskarinskih antagonista, Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika sa srčanim aritmijama, osobito atrioventrikularnim blokom trećeg stupnja i tahiaritmijama (ubrzanim i/ili nepravilnim otkucajima srca, uključujući atrijsku fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom aortalnom stenozom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (osobito akutnim infarktom miokarda, ishemijskom bolešću srca, kongestivnim zatajenjem srca), okluzivnim krvožilnim bolestima (osobito arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.
Također je potreban oprez kod liječenja bolesnika za koje se zna ili sumnja da imaju produljenje QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo kongenitalno bilo inducirano lijekovima. Bolesnici u kojih su dijagnosticirana opisana kardiovaskularna stanja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka Trimbow. Ograničeni podaci za bolesnike s astmom i kardiovaskularnim komorbiditetom ili čimbenicima rizika upućuju na veći rizik od nuspojava poput lokalnih gljivičnih infekcija ili disfonije u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, potrebno je osigurati da se lijek Trimbow ne primjenjuje najmanje 12 sati prije početka anestezije jer postoji rizik od srčanih aritmija.
Oprez je potreban i kod liječenja bolesnika s tireotoksikozom, dijabetesom melitusom,
feokromocitomom i neliječenom hipokalijemijom.
Pneumonija u bolesnika s KOPB-om
U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih
inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.
Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se
kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.
Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski
indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.
Sistemski učinci kortikosteroida
Sistemski učinci mogu nastati primjenom bilo kojeg inhalacijskog kortikosteroida, osobito kad su propisane visoke doze tijekom dugog razdoblja. Dnevna doza lijeka Trimbow odgovara srednjoj dozi inhalacijskog kortikosteroida; osim toga, nastanak tih učinaka manje je vjerojatan nego uz primjenu peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju: Cushingov sindrom, kušingoidne značajke, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustoće kostiju i, rjeđe, niz psiholoških učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju i agresiju (osobito u djece). Stoga je važno provoditi redovite preglede bolesnika i sniziti dozu inhalacijskog kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme (vidjeti dio 4.2).
Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ili latentnom plućnom tuberkulozom i u bolesnika s gljivičnim i virusnim infekcijama dišnih puteva.
Hipokalijemija
Terapija beta-2 agonistima može rezultirati potencijalno ozbiljnom hipokalijemijom. To može izazvati štetne kardiovaskularne učinke. Osobit se oprez savjetuje u bolesnika s teškom bolešću jer taj učinak može biti pojačan hipoksijom. Hipokalijemija može biti pojačana i istodobnim liječenjem drugim lijekovima koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5).
Također se savjetuje oprez kad se primjenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo ublažavanje simptoma. U takvim se situacijama preporučuje pratiti razine kalija u serumu.
Hiperglikemija
Inhalacija formoterola može prouzročiti povišenje razine glukoze u krvi. Stoga je, tijekom liječenja, potrebno pratiti razine glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom melitusom prema utvrđenim smjernicama.
Antikolinergički učinak
Glikopironij je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s glaukomom uskog kuta, hiperplazijom prostate ili urinarnom retencijom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta te im savjetovati da prestanu s liječenjem i da se odmah obrate svom liječniku ako se razviju bilo koji od tih znakova i simptoma.
Nadalje, zbog antikolinergičkog učinka glikopironija, ne preporučuje se dugotrajna istodobna primjena s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu, osobito ako je prisutno i značajno smanjenje tjelesne težine, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.
Sprječavanje orofaringealnih infekcija
Da bi se smanjio rizik od orofaringealnih infekcija kandidom, bolesnicima treba savjetovati da nakon udisanja propisane doze isperu usta ili progrgljaju vodu bez gutanja ili da operu zube.
Poremećaj vida
Pri sistemskoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne uporabe kortikosteroida.
Postupno snižavanje doze
Bolesnici moraju redovito dolaziti na kontrolne liječničke preglede, tako da im doza beklometazona/formoterola/glikopironija ostane optimalna i mijenja se samo na savjet liječnika.
Sadržaj laktoze
Ovaj lijek sadrži laktozu.
Laktoza sadrži male količine proteina kravljeg mlijeka, što može uzrokovati alergijske reakcije.
Farmakokinetičke interakcije
Budući da se glikopironij eliminira uglavnom putem bubrega, mogle bi nastati interakcije s lijekovima koji utječu na mehanizme izlučivanja u bubregu (vidjeti dio 5.2). Učinak inhibicije prijenosa organskih kationa (pomoću cimetidina kao probnog inhibitora prijenosnika OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironija pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC0-t) za 16 % i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20 % zbog istodobne primjene cimetidina.
Beklometazon je manje ovisan o metabolizmu putem CYP3A od nekih drugih kortikosteroida te, općenito, interakcije nisu vjerojatne; međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskih učinaka prilikom istodobne primjene jakih inhibitora enzima CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat) te se stoga prilikom upotrebe takvih lijekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.
Farmakodinamičke interakcije
Povezane s formoterolom
Potrebno je izbjegavati beta-blokatore koji nisu kardioselektivni (uključujući kapi za oko) u bolesnika koji uzimaju inhalacijski formoterol. Ako se oni moraju primjenjivati, učinak formoterola bit će smanjen ili poništen.
Istodobna primjena drugih beta-adrenergičkih lijekova može imati aditivne učinke; stoga je potreban
oprez kad se drugi beta-adrenergički lijekovi propisuju istodobno s formoterolom.
Istodobno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produljiti QT interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija. Osim toga, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu podnošljivost beta-2-simpatomimetika.
Istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove koji imaju svojstva slična
furazolidonu i prokarbazinu, može izazvati hipertenzivne reakcije.
Postoji povećan rizik od aritmija u bolesnika koji istodobno prime anesteziju halogeniranim
ugljikovodicima.
Istodobno liječenje derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može pojačati mogući hipokalijemijski učinak beta-2 agonista (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati sklonost aritmijama u bolesnika koji se liječe glikozidima digitalisa.
Povezane s glikopironijem
Dugotrajna istodobna primjena lijeka Trimbow s drugim antikolinergičkim lijekovima nije ispitana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Trimbow u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da glukokortikoidi imaju učinke u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju tokolitičke učinke. Stoga, kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Trimbow tijekom trudnoće i tijekom porođaja.
Trimbow se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist za bolesnicu veća od mogućeg rizika za fetus. Dojenčad i novorođenčad majki koje primaju znatne doze potrebno je promatrati zbog moguće adrenalne supresije.
Dojenje
Nema relevantnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Trimbow tijekom dojenja u ljudi.
Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Razumno je pretpostaviti da se beklometazondipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Nije poznato izlučuju li se formoterol ili glikopironij (uključujući njihove metabolite) u majčino mlijeko, ali su otkriveni u mlijeku životinja tijekom laktacije. Antikolinergici poput glikopironija mogu potisnuti laktaciju.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom
Trimbow uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Trimbow s obzirom na njegovu sigurnost za plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trimbow ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U ispitivanju koje je trajalo 4 tjedna sigurnosni profil Trimbow praška inhalata pokazao se sličnim onome opaženom za Trimbow stlačenu otopinu.
Najčešće zabilježene nuspojave Trimbow stlačene otopine u bolesnika s KOPB-om ili astmom su disfonija (0,3 % odnosno 1,5 %) i oralna kandidijaza (0,8 % odnosno 0,3 %), koje su uobičajeno povezane s inhalacijskim kortikosteroidima; mišićni grčevi (0,4 % odnosno 0,2 %), koji se mogu pripisati komponenti dugodjelujućih beta-2 agonista; i suha usta (0,4 % odnosno 0,5 %), što je uobičajeni antikolinergički učinak. Slično tome, pojava suhih usta bila je prijavljena u 2 bolesnika (0,6 %) koja su primjenjivala Trimbow prašak inhalata. U bolesnika s astmom nuspojave su pokazivale tendenciju grupiranja u prva 3 mjeseca terapije, a onda su se s dugotrajnijom primjenom pojavljivale sve rjeđe (nakon 6 mjeseci liječenja).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijem, koje su se javile tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, kao i nuspojave navedene za pojedinačne komponente dostupne na tržištu, navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | pneumonija (u bolesnika s KOPB-om), faringitis,oralna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava1, nazofaringitis1 | često |
| influenca1, oralna gljivična infekcija, orofaringealna kandidijaza, ezofagealna kandidijaza, gljivični (oro)faringitis, sinusitis1, rinitis1, gastroenteritis1,vulvovaginalna kandidijaza1 | manje često | |
| infekcija donjih dišnih puteva (gljivična) | rijetko | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | granulocitopenija1 | manje često |
| trombocitopenija1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji imunosnog sustava | alergijski dermatitis1 | manje često |
| reakcije preosjetljivosti, uključujući eritem, edem usana, lica, očiju i ždrijela | rijetko | |
| Endokrini poremećaji | adrenalna supresija1 | vrlo rijetko |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | hipokalijemija, hiperglikemija | manje često |
| smanjen apetit | rijetko | |
| Psihijatrijski poremećaji | nemir1 | manje često |
| psihomotorička hiperaktivnost1, poremećaji spavanja1, anksioznost, depresija1, agresija1, promjene ponašanja(pretežno u djece) 1 | nepoznato | |
| nesanica | rijetko | |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | često |
| tremor, omaglica, disgeuzija1, hipoestezija1 | manje često | |
| hipersomnija | rijetko | |
| Poremećaji oka | zamućen vid1 (vidjeti također dio 4.4) | učestalostnepoznata |
| glaukom1, katarakta1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji uha i labirinta | otosalpingitis1 | manje često |
| Srčani poremećaji | atrijska fibrilacija, elektrokardiografsko produljenje QT intervala, tahikardija, tahiaritmija1, palpitacije | manje često |
| angina pektoris (stabilna1 i nestabilna), ekstrasistole (ventrikularne1 i supraventrikularne), nodalni ritam,sinusna bradikardija | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | hiperemija1, navale crvenila1, hipertenzija | manje često |
| ekstravazacija krvi | rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | disfonija | često |
| astmatička kriza1, kašalj, produktivni kašalj1, nadraženost grla, epistaksa1, eritem ždrijela | manje često | |
| paradoksalni bronhospazam1, egzacerbacija astme,orofaringealna bol, upala ždrijela, suhoća grla | rijetko | |
| dispneja1 | vrlo rijetko | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljev1, suha usta, disfagija1, mučnina, dispepsija1,osjećaj žarenja usana1, zubni karijes1, (aftozni) stomatitis | manje često |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip1, urtikarija, pruritus, hiperhidroza1 | manje često |
| angioedem1 | rijetko | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni grčevi, mialgija, bol u ekstremitetima1, bol ukostima i mišićima prsnog koša1 | manje često |
| usporen rast1 | vrlo rijetko |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | dizurija, retencija urina, nefritis1 | rijetko |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | umor1 | manje često |
| astenija | rijetko | |
| periferni edemi1 | vrlo rijetko | |
| Pretrage | povišen C-reaktivni protein1, povećan broj trombocita1, povišene slobodne masne kiseline1, povišena razina inzulina u krvi1, povišena razina ketonskih tijela ukrvi1, snižen kortizol1 | manje često |
| povišen krvni tlak1, snižen krvni tlak1 | rijetko | |
| smanjena gustoća kostiju1 | vrlo rijetko |
1Nuspojave prijavljene u sažetku opisa svojstava lijeka najmanje jedne od pojedinačnih komponenti, ali nisu uočene kao nuspojave u kliničkom razvoju lijeka Trimbow.
Među opaženim nuspojavama, sljedeće se tipično povezuju s:
Beklometazondipropionatom
Pneumonija, oralne gljivične infekcije, gljivična infekcija donjih dišnih puteva, disfonija, nadraženost grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, snižene vrijednosti kortizola, zamućen vid.
Formoterolom
Hipokalijemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, mišićni spazmi, elektrokardiografsko produljenje QT intervala, povišen krvni tlak, snižen krvni tlak, atrijska fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.
Glikopironijem
Glaukom, atrijska fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suha usta, zubni karijes, dizurija, retencija urina,
infekcija mokraćnog sustava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje lijekom Trimbow može izazvati znakove i simptome zbog farmakološkog djelovanja pojedinačnih komponenti, uključujući one opažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima i antikolinergicima i sukladne poznatim učincima skupine inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Ako nastupi predoziranje, potrebno je potporno liječenje simptoma bolesnika uz odgovarajuće praćenje po potrebi.
Farmakološka svojstva - Trimbow 88 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s
antikolinergicima, uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima. ATK oznaka: R03AL09.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Trimbow sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironij (BDP/FF/G) u obliku suhog praška koji se može raspršiti u vrlo fini aerosol s vrlo sitnim česticama i istovremenim taloženjem sve tri komponente. Čestice aerosola lijeka Trimbow u prosjeku su puno manje od čestica formulacija koje se ne raspršuju u vrlo sitne čestice. Posljedica toga je jači učinak beklometazondipropionata u formulaciji lijeka Trimbow nego u formulacijama s distribucijom čestica čija veličina nije vrlo sitna (100 mikrograma beklometazondipropionata u vrlo sitnim česticama u lijeku Trimbow odgovara
250 mikrograma beklometazondipropionata u formulaciji koja se ne raspršuje u vrlo sitne čestice).
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat primjenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za supresiju upale u kroničnim upalnim bolestima dišnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezanjem na glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protuupalne proteine.
Formoterol
Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva relaksaciju glatkog mišićja bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, unutar 1-3 minute nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon jedne doze.
Glikopironij
Glikopironij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za koje pokazuje visok afinitet i primjenjuje se inhalacijom kao bronhodilatacijsko liječenje. Glikopironij djeluje tako što blokira bronhokonstrikcijsko djelovanje acetilkolina na stanice glatkih mišića u dišnim putevima te na taj način proširuje dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist visokog afiniteta za muskarinske receptore te je dokazano da ima više od četiri puta veću selektivnost za ljudske M3 receptore nego za ljudske M2 receptore.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Trimbow prašak inhalata
Razvojni program Trimbow praška inhalata proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 88/5/9 i uključivao je jedno ispitivanje neinferiornosti u trajanju od 4 tjedna. Ispitivanje TRI-D bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano trostruko ukriženo ispitivanje s dvostrukim placebom u kojem su uspoređena tri razdoblja liječenja od kojih je svako trajalo 4 tjedna, a primjenjivali su se BDP/FF/G prašak inhalata, BDP/FF/G stlačeni inhalat, otopina ili stlačeni inhalat, otopina s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma, od kojih se svaki primjenjivao u obliku 2 udaha dva puta dnevno, a razdoblja liječenja bila su odvojena razdobljima ispiranja lijeka iz organizma od 2 tjedna u bolesnika sa stabilnim, umjerenim do teškim KOPB-om. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početnih vrijednosti FEV1 AUC0-12h normaliziranih prema vremenu i najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.
Učinci na plućnu funkciju
Randomizirano je 366 bolesnika. Neinferiornost BDP/FF/G praška inhalata u usporedbi s BDP/FF/G stlačenim inhalatom, otopinom dokazana je za obje koprimarne mjere ishoda s donjom granicom intervala pouzdanosti za prilagođene srednje vrijednosti razlika iznad praga neinferiornosti od -50 ml: prilagođene srednje vrijednosti razlika (95 % CI) iznosile su -20 ml (-35; -6) za FEV1 AUC0-12h te 3 ml (-15; 20) za najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.
Oba lijeka BDP/FF/G, i prašak inhalata i stlačeni inhalat, otopina, značajno su poboljšali FEV1 AUC0-12h u usporedbi sa stlačenim inhalatom, otopinom s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, za 85 ml (95 % CI: 70; 99) odnosno 105 ml (95 % CI: 90; 120) (p < 0,001 za oba).
Inspiracijski protok
Provedeno je otvoreno ispitivanje s placebom kako bi se potvrdilo da inspiracijski protok koji se može postići kroz inhalator nije ovisan o bolesnikovoj dobi, bolesti i težini bolesti, te da se stoga aktivacija i isporuka djelatne tvari iz uređaja može postići u svih bolesnika. Primarna mjera ishoda bio je postotak bolesnika koji su uspjeli aktivirati inhalator u svakoj dobnoj i bolesničkoj skupini. U ispitivanju je sudjelovalo osamdeset i devet bolesnika u dobnom rasponu od 5 do 84 godine, uključujući bolesnike s umjerenom i teškom astmom (FEV1 > 60 % odnosno ≤ 60 % predviđenog) te bolesnike s umjerenim i teškim KOPB-om (FEV1 ≥ 50 % odnosno < 50 % predviđenog). Svi bolesnici, neovisno o dobi, bolesti i težini bolesti, uspjeli su postići dovoljan inspiracijski protok za aktivaciju inhalatora. U dodatnom otvorenom ispitivanju s placebom, bolesnici s blagim do teškim KOPB-om uspjeli su učinkovito aktivirati i upotrijebiti inhalator neovisno o svojim fukcionalnim ograničenjima.
Trimbow stlačena otopina KOPB
Razvojni program primjene Trimbow stlačene otopine kod KOPB-a proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 i uključio je dva ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju TRILOGY, BDP/FF/G uspoređivao se s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma primijenjenom u dva udaha dvaput na dan (1368 randomiziranih bolesnika). U ispitivanju TRINITY, BDP/FF/G uspoređivao se s tiotropijem, u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jedanput na dan; osim toga, učinci su bili uspoređeni s učincima ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma (što odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma) za dva udaha dvaput na dan i tiotropija u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenog kao jedan udah jedanput na dan
(2691 randomiziran bolesnik). U ispitivanju TRIBUTE, BDP/FF/G se uspoređivao s fiksnom kombinacijom indakaterola/glikopironija od 85/43 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jedanput na dan (u 1532 randomizirana bolesnika).
Smanjenje egzacerbacija KOPB-a
BDP/FF/G smanjio je stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 23 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (stopa: 0,41 naspram 0,53 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,005); za 20 % u usporedbi s tiotropijem (stopa: 0,46 naspram 0,57 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,003) te za 15 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija (stopa: 0,50 naspram 0,59 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,043). Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (stopa umjerenih/teških egzacerbacija: 0,46 naspram 0,45 događaja po bolesniku godišnje).
Učinci na plućnu funkciju
U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 71 ml nakon 28 dana, za 81 ml nakon 26 tjedana liječenja te za 63 ml nakon 52 tjedna liječenja. U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 51 ml nakon 26 tjedana liječenja i za 61 ml nakon 52 tjedna liječenja. Ova su poboljšanja bila statistički značajna (p < 0,001). U usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija, BDP/FF/G poboljšao je prosječni FEV1 prije doziranja tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 52 tjedna za 22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nisu bila statistički značajna, opažena su u 26. i 52. tjednu terapije.
Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (razlika od 3 ml u FEV1 prije doziranja nakon 52 tjedna liječenja).
Simptomatski ishodi
BDP/FF/G također je bio statistički značajno superiorniji naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola, naspram tiotropija te naspram fiksne kombinacije indakaterola i glikopironija u pogledu poboljšanja kvalitete života (mjerene ukupnim rezultatom upitnika bolnice St. George o problemima s disanjem [engl. Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ]).
Astma
Program faze III kliničkog razvoja u odraslih s astmom uključio je dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna, jedno provedeno sa srednjom dozom IKS-a (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) i drugo provedeno s visokom dozom IKS-a (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
U ispitivanju TRIMARAN uspoređen je BDP/FF/G 87/5/9 primijenjen u dvije doze dvaput dnevno
(N = 579) s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata (BDP) i formoterola (FF) 100/6 mikrograma (isporučena doza od 84,6/5,0) primijenjenom u dvije doze dvaput dnevno
(N = 576). U ispitivanju TRIGGER uspoređen je BDP/FF/G 172/5/9 primijenjen u dvije doze dvaput dnevno (N = 573) s fiksnom kombinacijom samo BDP-a i FF-a 200/6 mikrograma (isporučena doza od 177,7/5,1) primijenjenom u dvije doze dvaput dnevno (N = 576) ili s tom kombinacijom pridodanom tiotropiju od 2,5 mikrograma (N = 288) primijenjenom u dvije doze jednom dnevno u otvorenoj skupini kao ex tempore trostruka kombinacija.
Primarni cilj ispitivanja bio je dokazati superiornost bilo BDP/FF/G 87/5/9 bilo BDP/FF/G 172/5/9 (dva udaha dvaput dnevno) nad odgovarajućom fiksnom dvojnom kombinacijom lijekova (srednja ili visoka doza IKS/LABA) u okviru koprimarnih mjera ishoda (promjena od početne vrijednosti FEV1 prije doziranja u 26. tjednu i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna).
Ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da bi se mogla usporediti djelotvornost kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 u odnosu na kombinaciju BDP/FF + tiotropij 2,5 mikrograma.
Smanjenje egzacerbacija astme
U ispitivanju TRIMARAN, BDP/FF/G 87/5/9 značajno je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija u usporedbi s fiksnom kombinacijom BDP/FF 100/6 mikrograma (omjer prilagođenih stopa 0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]).
U ispitivanju TRIGGER, BDP/FF/G 172/5/9 također je smanjio stopu umjerenih/teških egzacerbacija više nego fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrograma, ali taj učinak nije bio statistički značajan (omjer prilagođenih stopa 0,880; 95 % CI [0,751; 1,030], p = 0,11). Zbog hijerarhijskog testiranja, sve mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju TRIGGER i unaprijed definirana analiza teških egzacerbacija (objedinjeni podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER) rezultirale su samo nominalnim
p-vrijednostima.
Podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER upućuju na produljeno razdoblje do prve umjerene/teške egzacerbacije (sekundarna mjera ishoda) u skupini koja je primala trojnu kombinaciju u usporedbi sa skupinom koja je primala odgovarajuću dvojnu kombinaciju (omjer hazarda naspram BDP/FF-a: 0,84, p = 0,022 u ispitivanju TRIMARAN i 0,80, p = 0,003 u ispitivanju TRIGGER).
Objedinjenom analizom stope teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna (ključna sekundarna mjera ishoda) dobivena je prilagođena stopa po bolesniku/godini od 0,24 naspram 0,31 za BDP/FF/GB odnosno BDP/FF, što predstavlja smanjenje stope za 23,0 % (p = 0,008) u skupini koja je primala trojnu kombinaciju.
Učinci na plućnu funkciju
U oba ispitivanja kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 u ispitivanju TRIMARAN i kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 u ispitivanju TRIGGER poboljšale su parametre plućne funkcije u usporedbi s BDP/FF-om: FEV1 prije doziranja (koprimarna mjera ishoda) +57 ml (p = 0,008) u ispitivanju TRIMARAN i
+73 ml (p = 0,003) u ispitivanju TRIGGER, vršni0-3h FEV1 +84 ml (p < 0,001) u ispitivanju TRIMARAN i +105 ml (p < 0,001) u ispitivanju TRIGGER te jutarnji vršni ekspiratorni protok
(engl. peak expiratory flow, PEF) (ključne sekundarne mjere ishoda) +8 l/min (p < 0,001) u ispitivanju TRIMARAN i +8 l/min (p < 0,001) u ispitivanju TRIGGER, u usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma odnosno 200/6 mikrograma, nakon
26 tjedana liječenja. Sva su poboljšanja bila statistički značajna uz nominalne p-vrijednosti u ispitivanju TRIGGER zbog hijerarhijskog testiranja u tom ispitivanju.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka
Trimbow 88/5/9 µg prašak inhalata u svim podskupinama pedijatrijske populacije za KOPB i astmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Trimbow – fiksna kombinacija
Farmakokinetika beklometazondipropionata, beklometazon 17-monopropionata, formoterolfumarata i glikopironijevog bromida ocijenjena je u zdravih ispitanika nakon primjene Trimbow praška inhalata i stlačenog inhalata, otopine, u dozi od 100/6/12,5 µg po udahu u dva farmakokinetička ispitivanja.
U prvom ispitivanju, ispitanici su morali 8 puta udahnuti svaku od formulacija (ukupna doza od 800/48/100 µg). Ukupna sistemska izloženost bila je procijenjena bez primjene aktivnog ugljena, dok je bioraspoloživost u plućima bila procijenjena uz primjenu aktivnog ugljena.
U pogledu ukupne sistemske izloženosti, izloženost beklometazondipropionatu bila je viša (Cmax 1,2 puta; AUC0–t 2,4 puta) pri primjeni praška inhalata, dok je izloženost beklometazon
17-monopropionatu bila nešto niža (Cmax -17 %; AUC0–t -16 %). Izloženost formoterolfumaratu bila je viša (Cmax 1,6 puta; AUC0–t 1,2 puta) pri primjeni praška inhalata, dok je cjelokupna izloženost glikopironijevom bromidu bila slična, iako je Cmax bio viši pri primjeni praška inhalata (Cmax 2,2 puta). U pogledu bioraspoloživosti u plućima, beklometazondipropionat pokazao je povećanu bioraspoloživost u plućima (Cmax 1,3 puta; AUC0–t 2,5 puta) pri primjeni praška inhalata, dok je beklometazon 17-monopropionat pokazao usporedive vrijednosti AUC0–t i blago smanjenje vrijednosti Cmax (-13 %). I formoterolfumarat i glikopironijev bromid pokazali su veću biorasploživost u plućima pri primjeni praška inhalata (Cmax formoterola povećan 1,8 puta i AUC0–t 1,9 puta; Cmax glikopironijevog bromida povećan 2,9 puta i AUC0–t 1,2 puta).
U drugom ispitivanju, ispitanici su morali 4 puta udahnuti Trimbow prašak inhalata i stlačeni inhalat, otopinu (ukupna doza od 400/24/50 µg). Stlačeni inhalat, otopina, primijenjena je pomoću komore za inhaliranje AeroChamber Plus ili bez nje.
Ukupna sistemska izloženost bila je procijenjena na temelju Cmax i AUC0–t beklometazon
17-monopropionata, formoterolfumarata i glikopironijevog bromida, pri čemu je primjena stlačenog inhalata, otopine (uz upotrebu ili bez upotrebe komore za inhaliranje) koja rezultira najvišom sistemskom izloženošću poslužila kao referentna terapija. Bioraspoloživost u plućima formoterolfumarata i glikopironijevog bromida bila je procijenjena na temelju njihovih Cmax i
AUC0-30min, dok su za beklometazondipropionat upotrijebljene vrijednosti Cmax i AUC0–t s obzirom na njegovu zanemarivu peroralnu apsorpciju, pri čemu je primjena stlačenog inhalata, otopine, bez upotrebe komore za inhaliranje poslužila kao referentna terapija.
U pogledu ukupne sistemske izloženosti, izloženost beklometazon 17-monopropionatu bila je niža (Cmax -59 %; AUC0-t -23 %) pri primjeni praška inhalata. Formoterolfumarat imao je slične vrijednosti Cmax, uz blago povišenje vrijednosti AUC0–t (1,2 puta), dok je izloženost glikopironijevom bromidu bila snižena (Cmax -24 %; AUC0–t -27 %) pri primjeni praška inhalata.
U pogledu bioraspoloživosti u plućima, beklometazondipropionat pokazao je povećanu vrijednost
AUC0–t (1,6 puta), dok mu je Cmax bio niži (približno -50 %) pri primjeni praška inhalata.
I formoterolfumarat i glikopironijev bromid pokazali su veću bioraspoloživost u plućima (povećanje Cmax i AUC0–30min formoterola od približno 2 puta i povećanje Cmax i AUC0–30min glikopironijevog bromida od 2 odnosno 1,8 puta).
Sveukupno, pokazalo se da prašak inhalata dosljedno omogućuje veću bioraspoloživost u plućima svih djelatnih tvari, dok je sistemska izloženost bila usporediva ili niža od one pri primjeni stlačenog inhalata, otopine. Ti nalazi pokazuju da se prašak inhalata učinkovito taloži u plućima pri čemu sistemska izloženost ostaje unutar prihvatljivih granica.
Učinak oštećenja funkcije bubrega
Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na sistemsku izloženost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo učinka na glikopironij u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je opaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m2), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u urinu (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironija za približno 90 %). Simulacije provedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna težina manja od 40 kg i istodobna brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost djelatnim tvarima lijeka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u usporedbi s izloženošću u uobičajenog bolesnika s medijanom vrijednosti kovarijata.
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat je prolijek s niskim afinitetom vezanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizira putem enzima esteraza do aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata, koji ima jače topikalno protuupalno djelovanje od prolijeka beklometazondipropionata.
Apsorpcija, distribucija i biotransformacija
Udahnuti beklometazondipropionat brzo se apsorbira u plućima; prije apsorpcije dolazi do opsežne konverzije u beklometazon 17-monopropionat putem enzima esteraza koje se nalaze u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita posljedica je apsorpcije u plućima (36 %) i apsorpcije progutane doze u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost progutanog beklometazondipropionata je zanemariva; međutim, zbog predsistemske konverzije u beklometazon 17-monopropionat, 41 % doze apsorbira se kao aktivni metabolit. Prisutno je približno linearno povećanje sistemske izloženosti s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon inhalacije iznosi približno 2 % nominalne doze nepromijenjenog beklometazondipropionata i 62 % nominalne doze beklometazon
17-monopropionata. Nakon intravenske primjene, dispoziciju beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita karakterizira visoki klirens iz plazme (150 odnosno 120 l/sat), uz mali volumen distribucije beklometazondipropionata u stanju dinamičke ravnoteže (20 l) i veću distribuciju njegovog aktivnog metabolita u tkiva (424 l). Vezanje za proteine plazme je umjereno.
Eliminacija
Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije beklometazondipropionata uglavnom u obliku polarnih metabolita. Izlučivanje beklometazondipropionata i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarivo. Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,5 sati za beklometazondipropionat i 2,7 sati za beklometazon 17-monopropionat.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika beklometazondipropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana; međutim, budući da enzimi esteraze, prisutni u crijevnom soku, serumu, plućima i jetri, vrlo brzo metaboliziraju beklometazondipropionat u polarnije produkte beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre promijeniti farmakokinetiku i sigurnosni profil beklometazondipropionata.
Formoterol
Apsorpcija i distribucija
Nakon inhalacije, formoterol se apsorbira i iz pluća i iz gastrointestinalnog trakta. Dio udahnute doze koji se proguta nakon primjene stlačenog inhalata može se kretati u rasponu od 60 % do 90 %.
Najmanje se 65 % dijela koji se proguta apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Nepromijenjena djelatna tvar postiže vršne koncentracije u plazmi unutar 0,5 do 1 sata nakon peroralne primjene. Vezanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64 %, s time da je 34 % vezano za albumin. Nije bilo zasićenja vezanja u rasponu koncentracija koje se postižu terapijskim dozama. Poluvijek eliminacije određen nakon peroralne primjene je 2-3 sata. Apsorpcija formoterola nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola je linearna.
Biotransformacija
Formoterol se opsežno metabolizira, a glavni put uključuje izravnu konjugaciju na mjestu fenolne hidroksilne skupine. Konjugat glukuronske kiseline je neaktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju, nakon koje slijedi konjugacija na mjestu fenolne 2'-hidroksilne skupine. U O-demetilaciji formoterola sudjeluju izoenzimi CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 citokroma P450. Čini se da je jetra glavno mjesto metabolizma. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski važnim koncentracijama.
Eliminacija
Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednog udaha praška inhalata povećavalo se linearno u rasponu doza od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku se 8 % doze izlučilo u obliku nepromijenjenog formoterola, a 25 % u obliku ukupnog formoterola. Na temelju koncentracija u plazmi izmjerenih u 12 zdravih ispitanika nakon inhalacije jedne doze od 120 mikrograma, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosi 10 sati. (R,R)- i (S,S)-enantiomeri činili su oko 40 %, odnosno 60 %, nepromijenjene djelatne tvari izlučene u urinu. Relativni udio ta dva enantiomera u ispitivanom rasponu doza ostao je nepromijenjen i nije bilo dokaza relativnog nakupljanja jednog enantiomera u odnosu na drugi nakon ponovljenog doziranja. Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma), 6 % do 10 % doze pronađeno je u urinu zdravih ispitanika u obliku nepromijenjene djelatne tvari; do 8 % doze pronađeno je u obliku glukuronida. Ukupno se 67 % peroralne doze formoterola izluči urinom (uglavnom kao metaboliti), a ostatak stolicom. Bubrežni klirens formoterola je 150 ml/min.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika formoterola nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira putem metabolizma u jetri, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.
Glikopironij
Apsorpcija i distribucija
Glikopironij ima strukturu kvarternog amonijevog spoja koja mu ograničava prolaz kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna apsorpcija spora, promjenjiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironija, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5 % (uz uzimanje aktivnog ugljena), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8 % (bez uzimanja aktivnog ugljena), što potvrđuje njegovu ograničenu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80 % sistemske izloženosti glikopironiju proizlazi iz njegove apsorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz stlačenih inhalata u bolesnika s KOPB-om, glikopironij je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (medijan omjera nakupljanja 2,2-2,5).
Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironija bio je povećan u usporedbi s intravenskom
infuzijom (6420 l naspram 323 l), što odražava sporiju eliminaciju nakon inhalacije.
Biotransformacija
Metabolički obrazac glikopironija in vitro (mikrosomi i hepatociti ljudske, pseće, štakorske, mišje i kunićje jetre) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija je bila hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Pronađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironija.
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije glikopironija u zdravih dobrovoljaca iznosila je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije u bolesnika s KOPB-om iznosila 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironija, 40 % doze
izlučilo se u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s KOPB-om u kojih se udahnuti glikopironij ponovljeno primjenjivao dvaput dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0 % do 14,5 % u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 ml/min).
Farmaceutski podaci - Trimbow 88 mikrograma/5 mikrograma/9 mikrograma
21 mjesec.
Nakon prvog otvaranja vrećice lijek se mora primijeniti unutar 6 tjedana i čuvati na suhom mjestu.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Inhalator čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i izvaditi ga iz vrećice neposredno prije
prve primjene.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Inhalator je bijeli inhalator sa sivim poklopcem nastavka za usta i brojačem udaha. Sastoji se od kućišta koje obuhvaća donji dio s prozorčićem za prikaz broja preostalih udaha i pričvršćeni poklopac. Podizanjem poklopca, kojim se istovremeno pokreće mehanizam brojanja doza, otkriva se nastavak za usta kroz koji se udiše lijek.
Donji dio kućišta i nastavak za usta načinjeni su od akrilonitrilnobutadienskostirenske plastike, a
poklopac od polipropilena.
Inhalator je pakiran u toplinski zavarenu vrećicu od poliamida/aluminija/polietilena (PA/Al/PE) ili
polietilentereftalata/aluminija/polietilena (PET/Al/PE).
Veličine pakiranja:
Pakiranje s 1 inhalatorom koji sadrži 120 udaha.
Višestruko pakiranje koje sadrži 240 udaha (2 inhalatora sa 120 udaha u svakom). Višestruko pakiranje koje sadrži 360 udaha (3 inhalatora sa 120 udaha u svakom).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.