Rasilez 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rasilez 300 mg
Doziranje
Preporučena doza Rasileza iznosi 150 mg jednom dnevno. U bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, doza se može povećati na 300 mg jedanput dnevno.
Antihipertenzivni učinak je značajno prisutan unutar dva tjedna (85-90%) nakon početka terapije sa
150 mg jednput dnevno.
Rasilez se može primjenjivati sam ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima angiotenzina II receptora (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Posebne populacije bolesnika
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).
Oštećenje jetrene funkcije
U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici u dobi od 65 godina i više
Preporučena početna doza aliskirena u ovoj skupini bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na
300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.
Pedijatrijska populacija
Rasilez je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine.
Rasilez se ne smije koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog razloga sigurnosti uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).
Sigurnost i djelotvornost Rasileza u djece u dobi od 6 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1, i 5.2. Ne preporučuje se koristiti lijek Rasilez u ovoj populaciji.
Način primjene
Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilez treba uzimati jednom na dan, uvijek sa ili uvijek bez hrane, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Bolesnici trebaju uspostaviti pogodan dnevni raspored uzimanja lijeka i održavati postojanu vremensku povezanost s unosom hrane. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti dio 4.5).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Anamneza angioedema s aliskirenom.
-
Nasljedni ili idiopatski angioedem.
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).
-
Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).
-
Istodobna primjena Rasileza s inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorom receptora angiotenzin II (ARB) kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
-
Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).
Općenito
U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju Rasilezom (vidjeti dio 4.8).
Aliskiren treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s ozbiljnim kongestivnim zatajenjem srca (New York Heart Association (NYHA) funkcionalni stupanj III-IV) (vidjeti dio 5.1).
Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili
torasemidom (vidjeti dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
Rizik od simptomatske hipotenzije
Simptomatska hipotenzija se može pojaviti nakon početka liječenja aliskirenom u sljedećim slučajevima:
-
u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili
-
istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovima koji djeluju na RAAS.
Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene Rasileza, ili liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika.
Oštećenje bubrežne funkcije
U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).
Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, nužan je oprez kada se aliskiren daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.
Nakon stavljanja aliskirena u promet opažena su povišenja kalija u serumu, što može biti pogoršano istodobnom primjenom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAIL-ova). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodičko određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.
Stenoza bubrežne arterije
Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni aliskirena u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.
Anafilaktičke reakcije i angioedem
Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dio 4.8). Angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.
Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem,
čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitori angiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).
Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).
U opservacijskom ispitivanju nakon davanja odobrenja, istodobna primjena aliskirena s ACEI-ima ili ARB-ima bila je povezana s povećanim rizikom od angioedema. Nije utvrđen mehanizam ovog učinka. Općenito, ne preporučuje se dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om (vidjeti dio“Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)” iznad u tekstu i također dijelove 4.5 i 4.8).
Potreban je poseban oprez u bolesnika sa sklonošću preosjetljivosti.
Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemom u anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.
Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp-om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilez kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Sigurnost i djelotvornost aliskirena u djece u dobi od 6 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)
Potentni inhibitori P-gp-a
Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta, a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se
Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte
Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjem AUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna primjena soka od grejpa s aliskirenom150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%, dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.
Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-a aliskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog
neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s aliskirenom. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s aliskirenom (vidjeti dio 4.2).
Dvostruka blokada RAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Istodobna primjena zahtijeva oprez
P-gp interakcije
U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena. Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog prijenosnika.
Umjereni P-gp inhibitori
Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).
Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu
Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se redovno praćenje razina kalija.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL)
NSAIL-ovi mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (dehidrirani ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima može rezultirati dodatnim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga kombinacija aliskirena s NSAIL-ovima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.
Furosemid i torasemid
Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemida nije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjen intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primali furosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti
furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.
Dostupni klinički podaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti dio
„Inhibitori polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)“ u nastavku), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.
U bolesnika liječenih s oboje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).
Varfarin
Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.
Interakcije s hranom
Iako se pokazalo da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena, djelotvornost aliskirena se pokazala sličnom kad se uzima s laganim obrokom ili bez obroka (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti.
Farmakokinetička interakcija s drugim lijekovima
Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.
Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u Rasileza između 20% i 30%. Kada je primijenjen s atorvastatinom, u dinamičke ravnoteže Rasileza AUC i Cmax povisili su se za 50%. Istodobna primjena Rasileza nije imala značajan utjecaj na farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna prilagodba doze Rasileza ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.
Rasilez može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.
CYP450 interakcije
Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili se metaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).
P-gp supstrati ili slabi inhibitori
Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti Rasileza. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti bioraspoloživost Rasileza.
Inhibitori polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)
Pretklinička ispitivanja pokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih prijenosnika organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada
se primjenjuju istodobno (vidjeti dio „Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte“ iznad).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezani su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće ili u žena koje planiraju zatrudnjeti te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3). Zdravstveni djelatnici koji propisuju lijekove koji djeluju na RAAS trebaju ženama u reproduktivnoj dobi objasniti mogući rizik tih lijekova tijekom trudnoće. Stoga, ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, primjena se mora prekinuti.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se aliskiren/metaboliti u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o plodnosti.
Rasilez malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja Rasileza povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.
Sažetak sigurnosnog profila
Ozbiljne nuspojave uključuju anafilaktičku reakciju i angioedem, koji su prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet, a pojavljuju se rijetko (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika). Najčešća nuspojava je proljev.
Tablični popis nuspojava:
Sigurnost aliskirena ispitivana je u više od 7800 bolesnika uključujući više od 2300 bolesnika liječenih duže od 6 mjeseci te više od 1200 bolesnika liječenih duže od 1 godine. Nuspojave lijeka su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko
(<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Rijetko: | Anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često: | Omaglica |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Nepoznato: | Vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | |
| Manje često: | Palpitacije, periferni edem |
| Krvožilni poremećaji | |
| Manje često: | Hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često: | Kašalj |
| Nepoznato: | Dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često: | Proljev |
| Nepoznato: | Mučnina, povraćanje |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Nepoznato: | Poremećaji jetre*, žutica, hepatitis, zatajenje jetre** |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Manje često: | Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući Stevens-Johnsonovsindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije oralne sluznice, osip, pruritus, urtikarija |
| Rijetko: | Angioedem, eritem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Često: | Artralgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Manje često: | Akutno zatajenje bubrega, oštećenje bubrežne funkcije |
| Pretrage | |
| Često: | Hiperkalijemija |
| Manje često: | Povišeni jetreni enzimi |
| Rijetko: | Sniženi hemoglobin, sniženi hematokrit, povišeni kreatinin u krvi |
| Nepoznato: | Hiponatrijemija |
*Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije jetrene disfunkcije.
**Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročna veza s aliskirenom ne može isključiti.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili komparatora.
Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzrokuju angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (ACEI-eve ili ARB-ove).
Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su bile prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.
Disfunkcija bubrega
Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajivanja bubrega (vidjeti dio 4.4).
Laboratorijski nalazi
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika Rasilez nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL-kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.
Hemoglobin i hematokrit
Opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka). Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog
anemije. Taj je učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.
Kalij u serumu
S aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost aliskirena je procijenjena u randomiziranom, dvostruko-slijepom, 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 267 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, nakon čega je slijedio nastavak ispitivanja koji je obuhvatio
208 bolesnika koji su liječeni 52 tjedna. Provedeno je dodatnih 52 do 104 tjedna neintervencijskog opservacijskog nastavka ispitivanja na 106 bolesnika (bez primjene ispitivanog liječenja) s ciljem procjene dugoročne sigurnosti u pogledu rasta i razvoja djece u dobi od 6 do 17 godina s hipertenzijom (primarnom ili sekundarnom) na početku osnovnog ispitivanja, prethodno liječenih aliskirenom.
Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su općenito slične onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Nije uočen ukupni klinički značajan štetan utjecaj na pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do 17 godina nakon liječenja aliskirenom u trajanju do jedne godine na temelju fizičkog razvoja, ocijenjenog u bolesnika s primarnom ili sekundarnom hipertenzijom i neurokognitivnog razvoja ocijenjenog samo u bolesnika sa sekundarnom hipertenzijom (19 bolesnika: 9 prethodno liječenih aliskirenom i 10 prethodno liječenih enalaprilom) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Dostupni podaci povezani s predoziranjem u ljudi su ograničeni. Najvjerojatnija manifestacija
predoziranja bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena. Liječenje
Ako se pojavi simptomatska hipotenzija, treba započeti potporno liječenje.
U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio je nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.
Farmakološka svojstva - Rasilez 300 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA02
Mehanizam djelovanja
Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi. Farmakodinamički učinci
Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACEI i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.
Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), Rasilez je u dozi od 300 mg snizio sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.
Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu, blokatoru kalcijevih kanala amlodipinu i beta-blokatoru atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Izazvao je dodatni učinak na snižavanje krvnoga tlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu. U bolesnika koji nisu odgovarajuće odgovorili na dozu od 5 mg amlodipina, blokatora kalcijevih kanala, dodatak aliskirena u dozi od 150 mg imao je učinak na sniženje krvnog tlaka koji je bio sličan učinku dobivenom povećanjem doze amlodipina na 10 mg, ali je incidencija edema bila niža (aliskiren
150 mg/amlodipin 5 mg 2,1% naspram amlodipina 10 mg 11,2%).
Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg ili 10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.
Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego s tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom lječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).
U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (i sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima. U skupnoj analizi podataka o djelotvornosti i sigurnosti iz kliničkih ispitivanja trajanja do 12 mjeseci, nije bilo statistički značajne razlike u smanjenju krvnog tlaka između aliskirena 300 mg i aliskirena 150 mg u starijih bolesnika (≥ 65 godina).
U pretilih hipertenzivnih bolesnika koji nisu odgovarajuće odgovorili na HCTZ u dozi od 25 mg, dodatno liječenje aliskirenom u dozi od 300 mg dovelo je do dodatnog sniženja krvnoga tlaka koje se moglo usporediti s dodatnim liječenjem od 300 mg irbesartana ili 10 mg amlodipina.
U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili APR.
U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.
Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.
Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubrežnu korist u dvostruko slijepom placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa šećernom bolešću tip 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om
<60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.
U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%), hiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s
hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.
Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.
Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003. Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje bubrežne funkcije/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.
Korist od aliskirena u pogledu kardiovaskularne smrtnosti i pobola ocjenjivana je u dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju u 7 064 bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke, od čega je 62% imalo hipertenziju u anamnezi. Primarna mjera ishoda bila je kompozitna i obuhvaćala je kardiovaskularnu smrt i prvu hospitalizaciju zbog zatajivanja srca.
U ovom ispitivanju aliskiren u ciljnoj dozi od 300 mg uspoređen je s enalaprilom u ciljnoj dozi od 20 mg kada se dodaju standardu skrbi koji uključuje beta-blokator (i antagonist mineralokortikoidnih receptora u 37% bolesnika) i diuretik po potrebi. Ispitivanje je također procjenjivalo kombinaciju aliskirena i enalaprila. Srednja vrijednost trajanja praćenja bila je 3,5 godina. Konačni rezultati ispitivanja nisu statistički pokazali da je aliskiren ne-inferioran u odnosu na enalapril u primarnoj
mjeri ishoda, međutim u osnovi nije bilo razlike u zabilježenim stopama incidencije između aliskirena i enalaprila (omjer hazarda od 0,99; 95% interval pouzdanosti: 0,90-1,10). Nije bilo značajne koristi od dodavanja aliskirena enalaprilu (primarna mjera ishoda: omjer hazarda od 0,93 s intervalom pouzdanosti od 95%: 0,85-1,03; p=0,1724, kombinacija naspram enalapril). Učinci liječenja bili su slični u bolesnika s dijabetesom i bubrežnom insuficijencijom. Incidencija utvrđenog moždanog udara nije bila značajno različita između skupine na aliskirenu i one na enalaprilu (4,4% naspram 4,0%; omjer hazarda 1,12; interval pouzdanosti od 95% 0,848, 1,485) ili između skupine na kombinaciji odnosno enalaprilu (3,7% naspram 4,0%; omjer hazarda 0,93; interval pouzdanosti od 95% 0,697, 1,251). Incidencija štetnih događaja imala je tendenciju povećanja u bolesnika s dijabetesom ili s GFR
<60 ml/min/1,73 m2 ili s dobi ≥ 65 godina; međutim, nije bilo razlike između bolesnika liječenih aliskirenom i onih liječenih enalaprilom.
Incidencija određenih štetnih događaja bila je slična između skupine koja je uzimala aliskiren i skupine koja je uzimala enalapril dok je incidencija štetnih događaja s kombinacijom aliskirena i enalaprila bila povećana: hiperkalijemija (21,4%, 13,2% i 15,9% za kombinaciju, aliskiren odnosno enalapril; oštećenje funkcije bubrega/bubrežno zatajenje (23,2%, 17,4% i 18,7%) i događaji povezani s hipotenzijom (27,0%, 22,3% i 22,4%).
Postojala je statistički značajno povećana incidencija sinkopa kod kombinacije aliskirena i enalaprila u usporedbi s enalaprilom u ukupnoj populaciji (4,2% naspram 2,8%; RR (omjer rizika) 1,51; interval pouzdanosti od 95% 1,11-2,05) i u podskupinama NYHA I/II sveukupno (4,8% naspram 3,0%, RR 1,62, interval pouzdanosti od 95% 1,14-2,29).
Incidencija atrijske fibrilacije je bila 11,1%, 13,3% i 11,0% u skupinama koje su primale kombinaciju,
aliskiren odnosno enalapril.
Također, statistički značajno veća incidencija nastanka srčanog zatajivanja i ishemijskog moždanog udara utvđena je za aliskiren u usporedbi s enalaprilom u bolesnika s NYHA I/II s hipertenzijom, te nastanka kroničnog zatajivanja srca i ventrikularnih ekstrasistola u bolesnika s NYHA III/IV s hipertenzijom. Postojala je statistički značajna razlika u stopi nestabilne angine za kombinaciju aliskirena i enalaprila u odnosu na enalapril.
Nisu zapažene klinički relevantne razlike u rezultatima za djelotvornost ili sigurnost u subpopulaciji starijih bolesnika koji u anamnezi imaju hipertenziju i kronično srčano zatajivanje klase I-II u usporedbi s ukupnom populacijom u ispitivanju.
Srčana elektrofiziologija
U randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.
Pedijatrijska populacija
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, 8-tjednom ispitivanju monoterapije aliskirenom (3 dozne skupine po kategoriji tjelesne težine [≥20 kg do <50 kg; ≥50 kg do <80 kg;
≥80 kg do ≤150 kg]: niska 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; srednja 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; i visoka doza 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], sa širokim omjerom doza između
skupina s niskom, srednjom i visokom dozom [1:6:24]) u 267 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, aliskiren je snizio krvni tlak mjeren u ordinaciji liječnika i ambulantno ovisno o dozi tijekom inicijalne 4-tjedne faze određivanja doze (ispitivanje faze 1). Međutim, u kasnijoj 4-tjednoj randomiziranoj fazi ukidanja lijeka (ispitivanje faze 2), učinak aliskirena se podudarao s učincima uočenim u bolesnika prebačenih na placebo u svim doznim skupinama (niska, p=0,8894; srednja, p=0,9511; visoka, p=0,0563). Prosječna razlika između aliskirena i placeba za skupine s niskom i srednjom dozom bila je <0,2 mmHg. U ovom ispitivanju liječenje aliskirenom se dobro podnosilo.
Ovo ispitivanje se nastavilo s 52-tjednim dvostruko-slijepim, randomiziranim ispitivanjem da se procijeni sigurnost, podnošljivost i djelotvornost aliskirena u usporedbi s enalaprilom u
208 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina (na početku prethodnog ispitivanja). Početna doza u svakoj grupi je dodijeljena ovisno o tjelesnoj težini u tri grupe: ≥20 do
<50 kg, ≥50 do <80 kg i ≥80 do ≤150 kg. Početne doze aliskirena su bile 37,5/75/150 mg u grupama male, srednje odnosno velike tjelesne težine. Početne doze enalaprila su bile 2,5/5/10 mg u grupama male, srednje odnosno velike tjelesne težine. Titracija doza ispitivanog lijeka na sljedeću najvišu razinu doze temeljene na tjelesnoj težini bila je dostupna udvostručenjem doze sa svakom od dvije dopuštene titracije doze, do 600 mg (najviša ispitivana doza u odraslih) za aliskiren i 40 mg za enalapril u grupi tjelesne težine ≥80 do ≤150 kg, ako je bilo medicinski neophodno za kontrolu srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju (tj. srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju treba biti niža od 90-e percentile za dob, spol i visinu).Ukupno, srednja dob bolesnika bila je 11,8 godina s 48,6% bolesnika u dobnoj skupini od 6-11 godina i 51,4% u dobnoj skupini od 12-17 godina. Srednja tjelesna težina je bila 68,0 kg s 57,7% bolesnika s indeksom tjelesne mase (BMI, engl. Body Mass Index) većim ili jednakim 95-oj percentili za dob i spol.Na kraju ovog nastavka ispitivanja, promjene u srednjoj vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u odnosu na početne vrijednosti bile su slične za aliskiren u usporedbi s enalaprilom (-7,63 mmHg naspram -7,94 mmHg) koristeći potpuni skup podataka za analizu. Međutim, značajnost za test neinferiornosti nije zadržana kad je analiza provedena na uzorku bolesnika liječenih prema protokolu, gdje je srednja vrijednost promjene srednjih vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u odnosu na početne vrijednosti, procijenjena metodom najmanjih kvadrata, bila -7,84 mmHg s aliskirenom i -9,04 mmHg s enalaprilom. Dodatno, zbog mogućnosti povećanja doze u slučaju medicinski neophodnog kontroliranja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju, ne može se izvući zaključak o odgovarajućem doziranju aliskirena u bolesnika u dobi od 6 do
17 godina.
Nakon prva 52 tjedna nastavka ispitivanja, podobni muški i ženski pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 do 17 godina s primarnom ili sekundarnom hipertenzijom, bili su uključeni u 52 do 104 tjedna neintervencijskog opservacijskog nastavka ispitivanja bez terapije oblikovanog za procjenu dugoročnog rasta i razvoja, mjerenjem težine i visine, s dodatnim procjenama neurokognitivne i bubrežne funkcije kao mjera praćenja provedenih samo u bolesnika sa sekundarnom hipertenzijom (19 bolesnika: 9 prethodno liječenih aliskirenom i 10 prethodno liječenih enalaprilom).
Nije bilo statistički značajnih razlika u promjenama srednjih vrijednosti težine,visine ili BMI-a između liječenih skupina od početnih vrijednosti do onih u 18. posjetu provedenom u sklopu procjene dugoročne sigurnosti (104. tjedan) (primarna analiza).
U bolesnika je nakon 104 tjedna (19. posjet u sklopu procjene dugoročne sigurnosti [156. tjedan]) došlo do smanjenja u srednjim vrijednostima (dobivenim metodom najmanjih kvadrata) u odnosu na početne vrijednosti težine i BMI-a u obje liječene skupine, s blago većim smanjenjem u skupini liječenoj aliskirenom u usporedbi sa skupinom liječenom enalaprilom.
Nakon 104 tjedna (u 19. posjetu u sklopu procjene dugoročne sigurnosti [156. tjedan], bolesnici sa sekundarnom hipertenzijom) došlo je do većeg povećanja srednje vrijednosti (dobivene metodom najmanjih kvadrata) u odnosu na početne vrijednosti za visinu u usporedbi s povećanjem opaženim nakon 52 tjedna (u 18. posjetu u sklopu procjene dugoročne sigurnosti [104. tjedan], bolesnici s primarnom hipertenzijom), što je očekivano kod tih pedijatrijskih bolesnika koji su u rastu.
Rezultati neurokognitivnih ocjena pokazali su nešto poboljšanja u većini rezultata testova, bez značajne razlike između liječenih skupina.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka aliskirena u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže obroci s niskim sadržajem masti smanjuju Cmax za 76% i AUC0-tau za 67% u hipertenzivnih bolesnika. Međutim, djelotvornost aliskirena bila je slična kad se uzimao s laganim obrokom ili natašte. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.
Prijenosnici
U pretkliničkim ispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.
Biotransformacija
Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4.
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje prijenosnika na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.
Karakteristike u bolesnika
Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.
Oštećenje bubrežne funkcije
Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije bili su u rasponu između 0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrežne funkcije. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ne preporučuje se bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetrene funkcije
Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga do teška bolest jetre bolesnika. Sukladno tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.
Stariji bolesnici u dobi od 65 i više godina
AUC je 50% viši u starijih osoba (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nisu imali klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.
Pedijatrijska populacija
U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba.
Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).
U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju monoterapije aliskirenom u
267 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, najniže vrijednosti koncentracije aliskirena natašte na dan 28 bile su usporedive s onima opaženima u drugim ispitivanjima i u odraslih i u djece koji su koristili slične doze aliskirena (vidjeti dio 5.1).
Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P-gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.
Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti dio “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).
Farmaceutski podaci - Rasilez 300 mg
Krospovidon tip A magnezijev stearat mikrokristalična celuloza povidon K-30
koloidni bezvodni silicijev dioksid hipromeloza supstitucijski tip 2910 (3 mPa·s)
makrogol 4000 talk
crni željezov oksid (E 172) crveni željezov oksid (E 172) titanijev dioksid (E 171)
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Rasilez 150 mg filmom obložene tablete PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – Al blisteri:
Jedinična pakiranja koja sadrže 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta.
Jedinična pakiranja koja sadrže 56x1 tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Višestruka pakiranja koja sadrže 280 (20x14) tableta.
Višestruka pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.
Rasilez 300 mg filmom obložene tablete PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – Al blisteri:
Jedinična pakiranja koja sadrže 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta.
Jedinična pakiranja koja sadrže 56x1 tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Višestruka pakiranja koja sadrže 280 (20x14) tableta.
Višestruka pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.