SIVEXTRO 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - SIVEXTRO 200 MG
Sivextro compresse è indicato per il trattamento di infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) negli:
adulti
adolescenti e bambini di peso corporeo di almeno 35 kg Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.
Posologia
Tedizolid fosfato compresse o polvere per concentrato per soluzione per infusione può essere usato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono passare alla formulazione orale se clinicamente indicato.
Il dosaggio raccomandato per adulti, ma anche per adolescenti e bambini di peso corporeo di almeno 35 kg è 200 mg una volta al giorno per 6 giorni.
Qualora venga saltata una dose, questa deve essere assunta prima possibile fino a 8 ore prima della successiva dose programmata. Se mancano meno di 8 ore alla dose successiva, il paziente deve attendere la dose successiva programmata. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare la dose saltata.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica nei pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Tedizolid fosfato compresse 200 mg è destinato ad adolescenti e bambini di peso corporeo di almeno 35 kg. Per gli adolescenti e i bambini di peso corporeo inferiore a 35 kg, è disponibile tedizolid fosfato polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Modo di somministrazione
Uso orale. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di tedizolid quando somministrato per via orale a digiuno è
6 ore più rapido di quello osservato con tedizolid assunto con un pasto calorico ad alto tenore di lipidi (vedere paragrafo 5.2). Se è necessario un rapido effetto antibiotico, prendere in considerazione la somministrazione endovenosa.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con neutropenia
La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato nei pazienti con neutropenia (conta dei neutrofili
<1 000 cellule/mm3) non sono state indagate. In un modello animale di infezione, l’attività antibatterica di tedizolid è risultata ridotta in assenza di granulociti. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. Nei pazienti con neutropenia e ABSSSI occorre prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative (vedere paragrafo 5.1).
Disfunzione dei mitocondri
Tedizolid inibisce la sintesi proteica nei mitocondri. Per effetto di questa inibizione possono verificarsi reazioni avverse quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica). Questi eventi sono stati osservati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni a seguito di somministrazione di durata superiore a quella raccomandata per tedizolid fosfato.
Mielosoppressione
Durante il trattamento con tedizolid fosfato, sono state osservate trombocitopenia, riduzioni della conta dei neutrofili e dei livelli di emoglobina. In pazienti trattati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni, sono state osservate anemia, leucopenia e pancitopenia e il rischio di insorgenza di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento.
La maggior parte dei casi di trombocitopenia si è verificata con trattamento di durata superiore a quella raccomandata. Vi può essere un’associazione con trombocitopenia in pazienti con insufficienza renale. I pazienti che sviluppano mielosoppressione devono essere monitorati e deve essere rivalutato
il rapporto beneficio/rischio. Se si prosegue il trattamento, devono essere attuati un attento monitoraggio della conta ematica ed appropriate strategie di gestione.
Neuropatia periferica e disturbi del nervo ottico
In pazienti trattati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni con durata del trattamento superiore a quella raccomandata per tedizolid fosfato sono state segnalate neuropatia periferica e neuropatia ottica che talvolta è progredita fino a perdita della vista. Casi di neuropatia (ottica e periferica) non sono stati segnalati in pazienti trattati con tedizolid fosfato per la durata del trattamento raccomandata di 6 giorni. Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di riferire
sintomi di disturbi visivi quali variazioni nell’acuità visiva, alterazioni della percezione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda una valutazione tempestiva indirizzando, se necessario, il paziente a un oftalmologo.
Acidosi lattica
Casi di acidosi lattica sono stati segnalati in associazione all’uso di un altro agente appartenente alla
classe degli ossazolidinoni. Questo fenomeno non è stato osservato in pazienti trattati con tedizolid fosfato per la durata del trattamento raccomandata di 6 giorni.
Reazioni di ipersensibilità
Tedizolid fosfato deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano nota ipersensibilità ad altri ossazolidinoni poiché può manifestarsi ipersensibilità crociata.
Diarrea da Clostridioides difficile
Sono stati segnalati casi di diarrea da Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea CDAD) associati all’uso di tedizolid fosfato (vedere paragrafo 4.8). La gravità della CDAD
può variare da una diarrea lieve a una colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora intestinale e può favorire la proliferazione di C. difficile.
La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea severa in
seguito all’uso di antibiotici. Occorre un’attenta raccolta anamnestica in quanto è stato osservato che
la CDAD può manifestarsi anche a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione di agenti antibatterici.
In caso di sospetto o conferma di CDAD, l’assunzione di tedizolid fosfato e, se possibile, di altri
agenti antibatterici non diretti contro C. difficile deve essere interrotta istituendo immediatamente opportune misure terapeutiche. Occorre prendere in considerazione idonee misure di supporto, un
trattamento antibiotico per C. difficile e una valutazione chirurgica. In questa situazione l’uso di
medicinali che inibiscono la peristalsi è controindicato. Inibizione delle monoamino-ossidasi
Tedizolid è un inibitore reversibile non selettivo delle monoamino-ossidasi (MAO) in vitro (vedere paragrafo 4.5).
Sindrome serotoninergica
Vi sono state segnalazioni spontanee di casi di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di ossazolidinoni, compreso tedizolid fosfato, con agenti serotoninergici (come antidepressivi e oppioidi) (vedere paragrafo 4.5).
È necessario prestare cautela quando tedizolid viene utilizzato con questi medicinali. I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare eventuali segni e sintomi di sindrome serotoninergica come disfunzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e incoordinazione. Se si
manifestano segni o sintomi, i medici devono prendere in considerazione l’interruzione di uno o
entrambi gli agenti. Microrganismi non sensibili
La prescrizione di tedizolid fosfato in assenza di conferma o forte sospetto di infezione batterica aumenta il rischio di sviluppare batteri farmaco-resistenti.
Tedizolid non è generalmente attivo contro i batteri Gram-negativi.
Limitazioni dei dati clinici
Nelle ABSSSI, i tipi di infezione trattati erano limitati esclusivamente a cellulite/erisipela o ascessi cutanei maggiori e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni cutanee.
L’esperienza con tedizolid fosfato nel trattamento di pazienti con concomitanti infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea e batteriemia secondaria è limitata mentre è nulla nel trattamento delle ABSSSI con sepsi o shock settico grave.
Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con neutropenia (conta dei neutrofili
<1 000 cellule/mm3) o pazienti gravemente immunocompromessi.
Interazioni farmacocinetiche
In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della proteina di resistenza del cancro al seno [BCRP]) somministrata da sola o in
associazione con tedizolid fosfato (dose orale di 200 mg una volta al giorno), l’AUC e la Cmax della
rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa il 70% e il 55%, quando questa è stata co- somministrata con tedizolid fosfato. Pertanto, tedizolid fosfato somministrato per via orale può dar
luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale. Se possibile, durante i 6 giorni di trattamento
con tedizolid fosfato per via orale, deve essere considerata un’interruzione del medicinale substrato della BCRP somministrato in concomitanza (come imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan).
In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (2 mg) di midazolam (substrato del CYP3A4) somministrata da sola o in associazione con tedizolid fosfato (dose orale di
200 mg una volta al giorno per 10 giorni) l’AUC e la Cmax di midazolam, quando era co-somministrato
con tedizolid fosfato, erano rispettivamente l’81% e l’83%, dell’AUC e della Cmax di midazolam somministrato da solo. Questo effetto non è clinicamente significativo e non è necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A4 co-somministrati durante il trattamento con tedizolid fosfato.
Interazioni farmacodinamiche
Inibizione delle monoamino-ossidasi
Tedizolid è un inibitore reversibile delle monoamino-ossidasi (MAO) in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla base del confronto dei valori di IC50 per l’inibizione delle MAO-A e le esposizioni plasmatiche previste nell’uomo. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica su
volontari sani per stabilire gli effetti di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale allo stato stazionario sugli effetti pressori indotti dalla pseudoefedrina e dalla tiramina. Nei volontari sani non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con la pseudoefedrina e non è stato osservato alcun aumento clinicamente rilevante della sensibilità alla tiramina.
Potenziali interazioni serotoninergiche
Il potenziale di interazione serotoninergica non è stato studiato né in pazienti né in volontari sani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Esperienza post-marketing: sono stati segnalati casi di pazienti che hanno manifestato sindrome serotoninergica durante l’assunzione di tedizolid e agenti serotoninergici (antidepressivi, oppioidi) che si è risolta con l’interruzione di uno o entrambi i medicinali.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di tedizolid fosfato in donne in gravidanza non esistono. Studi su ratti e topi
hanno mostrato effetti sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile
evitare l’uso di tedizolid fosfato durante la gravidanza. Allattamento
Non è noto se tedizolid fosfato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Tedizolid è escreto nel latte di femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla
terapia con tedizolid fosfato tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e
il beneficio della terapia per la donna. Fertilità
Gli effetti di tedizolid fosfato sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Studi sugli animali con
tedizolid fosfato non hanno indicato effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Sivextro può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari poiché può provocare capogiri, affaticamento o, meno comunemente, sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Adulti
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza in pazienti trattati con tedizolid fosfato
nell’ambito di tutti gli studi clinici controllati di fase 3 (tedizolid fosfato 200 mg una volta al giorno per 6 giorni) sono state nausea (6,9%), cefalea (3,5%), diarrea (3,2%) e vomito (2,3%) con intensità generalmente da lieve a moderata.
Il profilo di sicurezza emerso dal confronto tra pazienti trattati con tedizolid fosfato solo per via endovenosa rispetto alla sola somministrazione orale è risultato simile tranne che per una maggiore frequenza di disturbi gastrointestinali associati alla somministrazione orale.
Tabella delle reazioni avverse
Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in due studi pivotal comparativi di fase 3 sugli adulti trattati con Sivextro (Tabella 1). Le uniche reazioni avverse riportate in uno studio comparativo di fase 3 in pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni sono state ALT aumentata, AST aumentata e prove di funzionalità epatica anormali. Le reazioni avverse sono classificate in accordo al termine preferito ed alla Classificazione per Sistemi ed Organi, e per frequenza. La frequenza è definita come:
molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000,
< 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse per sistemi e frequenza riportate negli studi clinici e/o nell’uso post-marketing| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | Non comune: | Infezione micotica vulvovaginale, infezione micotica, candidiasi vulvovaginale, ascesso, colite da Clostridioides difficile, dermatofitosi, candidiasiorale, infezione delle vie respiratorie |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune:Non nota*: | LinfoadenopatiaTrombocitopenia* |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune: | Ipersensibilità a farmaci |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune: Disidratazione, controllo inadeguato di diabete mellito, iperkaliemia | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: | Insonnia, disturbo del sonno, ansia, incubi |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: Cefalea, capogiroNon comune: Sonnolenza, disgeusia, tremore, parestesia, ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Non comune: | Visione offuscata, mosche volanti nel vitreo |
| Patologie cardiache | Non comune: | Bradicardia |
| Patologie vascolari | Non comune: | Rossore, vampata di calore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune: Tosse, secchezza nasale, congestione del polmone | |
| Patologie gastrointestinali | Comune: Non comune: | Nausea, diarrea, vomitoDolore addominale, stipsi, fastidio addominale, bocca secca, dispepsia, dolore addominale superiore, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo,ematochezia, conati di vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: Non comune: | Prurito generalizzatoIperidrosi, prurito, eruzione cutanea, orticaria, alopecia, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, acne, prurito allergico, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare,eruzione cutanea pruriginosa |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo | Non comune: | Artralgia, spasmi muscolari, dolore dorsale, fastidio agli arti, dolore al collo |
| Patologie renali e urinarie | Non comune: | Odore urinario anormale |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella | Non comune: | Prurito vulvovaginale |
| Patologie generali econdizioni relative alla sede di somministrazione | Comune: Non comune: | StanchezzaBrividi, irritabilità, piressia, edema periferico |
| Esami diagnostici | Non comune: | Forza di prensione ridotta, transaminasi aumentate, conta dei leucociti ridotta |
* Sulla base delle segnalazioni post-marketing. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di numero non definito, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza che viene, quindi, classificata come non nota.
Popolazione pediatrica
Negli studi condotti su pazienti pediatrici dalla nascita a < 18 anni di età, il profilo di sicurezza di tedizolid fosfato è stato generalmente simile al profilo osservato negli adulti.
Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate nei pazienti pediatrici < 18 anni di età in trattamento con tedizolid fosfato negli studi clinici sulle ABSSSI sono state nausea (1,1%), vomito
(1,1%) e flebite (1,1%).
La sicurezza di tedizolid fosfato negli adolescenti è stata valutata in uno studio clinico di fase 3, che includeva 91 pazienti pediatrici (da 12 a < 18 anni di età) con ABSSSI trattati con Sivextro 200 mg somministrato per via endovenosa e/o per via orale per 6 giorni e 29 pazienti trattati con agenti di confronto per 10 giorni.
La sicurezza di tedizolid fosfato (per via endovenosa e/o per via orale) è stata valutata anche in 2 studi clinici che prevedevano somministrazione multipla in 83 bambini di età < 12 anni. Questi includevano 44 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni che hanno ricevuto una mediana di 9 giorni di somministrazione (intervallo 1-12 giorni), 16 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni che hanno ricevuto una mediana di 9 giorni di somministrazione (intervallo 2-14 giorni), 15 bambini di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni che hanno ricevuto una mediana di 10 giorni di somministrazione (intervallo 6-11 giorni) e 8 neonati di età inferiore a 28 giorni (4 a termine e 4 pretermine) che hanno ricevuto una mediana di 3 giorni di somministrazione (intervallo 3 giorni).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
In caso di sovradosaggio, Sivextro deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia di
supporto generale. L’emodialisi non elimina in misura significativa tedizolid dalla circolazione
sistemica. La massima dose singola somministrata negli studi clinici è stata di 1 200 mg. Tutte le reazioni avverse osservate a questo dosaggio sono state di gravità lieve o moderata.
Proprietà farmacologiche - SIVEXTRO 200 MG
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, codice ATC: J01XX11
Meccanismo d’azione
Tedizolid fosfato è un profarmaco di ossazolidinone fosfato. L’attività antibatterica di tedizolid è mediata dal legame con la subunità 50S del ribosoma batterico che determina un’inibizione della sintesi proteica.
Tedizolid è attivo principalmente contro i batteri Gram-positivi.
Tedizolid presenta attività batteriostatica contro enterococchi, stafilococchi e streptococchi in vitro. Resistenza
Le mutazioni più comunemente osservate che provocano resistenza agli ossazolidinoni negli stafilococchi e negli enterococchi interessano una o più copie dei geni 23S rRNA
(G2576U e T2500A). Gli organismi resistenti agli ossazolidinoni per via di mutazioni nei geni cromosomici che codificano per il 23S rRNA o per le proteine ribosomiali (L3 e L4) presentano generalmente resistenza crociata a tedizolid.
Un secondo meccanismo di resistenza è codificato da un gene cfr (cloramfenicolo-florfenicolo
resistenza) trasmesso da plasmide e associato a transposone, che negli stafilococchi e negli enterocchi conferisce resistenza a ossazolidinoni, fenicoli, lincosamidi, pleuromutiline, streptogramina A e macrolidi a 16 membri. A causa del gruppo idrossimetil in posizione C5, tedizolid resta attivo contro ceppi di Staphylococcus aureus che esprimono il gene cfr in assenza di mutazioni cromosomiche.
Il meccanismo d’azione è differente da quello dei medicinali antibatterici non appartenenti alla classe degli ossazolidinoni, pertanto, è improbabile che si verifichi resistenza crociata tra tedizolid e altre classi di medicinali antibatterici.
Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici e antifungini
Studi in vitro sull’associazione di tedizolid con amfotericina B, aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, ketoconazolo, minociclina, piperacillina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametossazolo e vancomicina indicano che non è stata dimostrata né attività sinergica né attività antagonista.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per tedizolid e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto AUC/MIC è il parametro farmacodinamico che ha dimostrato la migliore correlazione con
l’efficacia in modelli di infezione da S. aureus nella coscia e nel polmone di topo.
In un modello di infezione da S. aureus nella coscia di topo, l’attività antibatterica di tedizolid è risultata ridotta in assenza di granulociti. Il rapporto AUC/MIC per ottenere l’attività batteriostatica in topi neutropenici è risultato almeno 16 volte superiore a quello osservato in animali
immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4). Efficacia clinica contro patogeni specifici
Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia contro i patogeni sensibili a tedizolid in vitro elencati sotto ciascuna indicazione.
Infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus) Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti
L’efficacia clinica contro i seguenti patogeni non è stata stabilita sebbene studi in vitro indicano che, in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza, questi patogeni sarebbero sensibili a tedizolid:
-
Staphylococcus lugdunensis
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
Sivextro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso
pediatrico).
Tedizolid fosfato per via orale ed endovenosa è un profarmaco che viene rapidamente convertito dalle fosfatasi in tedizolid, la porzione microbiologicamente attiva. In questo paragrafo viene discusso solo il profilo farmacocinetico di tedizolid. Studi di farmacocinetica sono stati condotti su volontari sani e analisi di farmacocinetica di popolazione sono state condotte su pazienti arruolati negli studi di fase 3.
Assorbimento
Allo stato stazionario, i valori medi (DS) della Cmax di tedizolid nella somministrazione orale ed endovenosa di tedizolid fosfato sono risultati simili, rispettivamente pari a 2,2 (0,6) e 3,0
(0,7) mcg/mL, e quelli dell’AUC sono risultati rispettivamente pari a 25,6 (8,5) e 29,2
(6,2) mcg·h/mL. La biodisponibilità assoluta di tedizolid è superiore al 90%. Tedizolid raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro circa 3 ore dalla somministrazione orale di tedizolid fosfato a digiuno.
Le concentrazioni di picco (Cmax) di tedizolid sono ridotte del 26% circa e ritardate di 6 ore se tedizolid fosfato viene somministrato dopo un pasto ad alto tenore di lipidi rispetto a condizioni di digiuno, mentre l’esposizione totale (AUC0-∞) resta invariata a digiuno e a stomaco pieno.
Distribuzione
La capacità di legame medio di tedizolid alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 70-90% circa.
Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario di tedizolid in adulti sani (n=8) in seguito alla somministrazione endovenosa di una dose singola di tedizolid fosfato 200 mg varia da 67 a 80 L.
Biotrasformazione
Tedizolid fosfato è convertito dalle fosfatasi endogene presenti nel plasma e nei tessuti nella porzione microbiologicamente attiva, tedizolid. A parte tedizolid, che rappresenta il 95% circa dell’AUC totale
del radiocarbonio nel plasma, non vi sono altri significativi metaboliti circolanti. Quando incubato con pool di microsomi epatici umani, tedizolid è risultato stabile, il che suggerisce che non è un substrato per gli enzimi epatici del CYP450. Molteplici enzimi sulfotransferasi (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) sono implicati nella biotrasformazione di tedizolid per formare un sulfoconiugato inattivo e non circolante presente negli escreti.
Eliminazione
Tedizolid è eliminato negli escreti, principalmente sotto forma di sulfoconiugato non circolante. In seguito a una singola somministrazione orale a digiuno di tedizolid fosfato marcato con C14,
l’eliminazione è avvenuta prevalentemente per via epatica, con l’81,5% della dose radioattiva
recuperato nelle feci e il 18% nelle urine e per la maggior parte (> 85%) entro 96 ore. Meno del 3% della dose somministrata di tedizolid fosfato è escreto sotto forma di tedizolid attivo. L’emivita di eliminazione di tedizolid è di circa 12 ore e la clearance endovenosa è di 6-7 L/h.
Linearità/Non linearità
Tedizolid ha mostrato una farmacocinetica lineare in relazione a dose e tempo. La Cmax e l’AUC di tedizolid sono aumentate approssimativamente in misura proporzionale alla dose nell’intervallo di 200-1 200 mg per una singola dose orale e nell’intervallo di 100-400 mg per la somministrazione
endovenosa. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni e indicano un
modesto accumulo di principio attivo, pari all’incirca al 30%, in seguito a somministrazione orale o endovenosa di più dosi giornaliere, come previsto da un’emivita di circa 12 ore.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
In seguito alla somministrazione di una singola dose endovenosa (e.v.) di 200 mg di tedizolid fosfato a 8 soggetti con compromissione renale severa, definita come eGFR <30 mL/min, la Cmax è rimasta
sostanzialmente immutata e l’AUC0-∞ ha subito una variazione inferiore al 10% rispetto a 8 controlli
sani appaiati. L’emodialisi non determina un’eliminazione significativa di tedizolid dalla circolazione
sistemica, come valutato in soggetti con malattia renale in stadio terminale (eGFR < 15 mL/min). La
eGFR è stata calcolata tramite l’equazione MDRD4.
Compromissione epatica
In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid non è risultata alterata in pazienti con compromissione epatica moderata (n=8) o severa (n=8) (classi B e C di Child-Pugh).
Popolazione anziana (≥ 65 anni)
In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid in volontari anziani sani (età pari o superiore a 65 anni, con almeno 5 soggetti di almeno 75 anni; n=14) è risultata sovrapponibile a quella di soggetti di controllo più giovani (età 25-45 anni; n=14).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tedizolid è stata valutata negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni; n=20) in seguito alla somministrazione di una singola dose di tedizolid fosfato 200 mg per via orale o per via e.v. e negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni; n=91) in trattamento con tedizolid fosfato 200 mg somministrato per via e.v. o per via orale ogni 24 ore per 6 giorni. La Cmax media e
l’AUC0-24h stimate allo stato stazionario per tedizolid negli adolescenti erano 3,37 μg/mL e
30,8 μg·h/mL, sono risultate simili a quelle negli adulti.
Nella Tabella 2 sono riportati i parametri medi di farmacocinetica di tedizolid dopo somministrazione multipla di tedizolid fosfato come infusione endovenosa e come compressa orale nei pazienti pediatrici di età < 12 anni. Rispetto ai pazienti adulti in trattamento con tedizolid fosfato 200 mg una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario di tedizolid (AUC0-24h e Cmax) sono più elevate nei pazienti pediatrici di età < 12 anni in trattamento con il dosaggio raccomandato di tedizolid fosfato.
Table 2: Media geometrica (CV%) attesa delle stime dei parametri di farmacocinetica di popolazione di tedizolid allo stato stazionario in pazienti pediatricia di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 35 kg| Regime di dosaggio | Dose totale giornaliera | Via di somministrazione | AUC0-24h allo stato stazionario(mcg·h/mL) | Cmax allo stato stazionario(mcg/mL) |
| 200 mgUna volta al giorno | 200 mg | e.v. | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Orale (compressa) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) |
AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax, concentrazione massima; CV%, coefficiente di variazione.
a N=16
Sesso
L’impatto del sesso sulla farmacocinetica di tedizolid fosfato è stato valutato in soggetti maschili e
femminili sani nell’ambito di studi clinici e in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. La
farmacocinetica di tedizolid è risultata simile nei due sessi.
Studi di interazione farmacologica
Effetti di altri medicinali su Sivextro
Studi in vitro hanno mostrato che non si prevedono interazioni farmacologiche tra tedizolid e inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP).
In vitro sono state identificate molteplici isoforme (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) delle sulfotransferasi (SULT) che sono in grado di coniugare tedizolid, il che indica che non esiste un singolo isoenzima necessario per la clearance di tedizolid.
Effetti di Sivextro su altri medicinali
Enzimi metabolizzanti il farmaco
Studi in vitro nei microsomi epatici umani indicano che tedizolid fosfato e tedizolid non inibiscono in
misura significativa il metabolismo mediato da nessuno dei seguenti isoenzimi del CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Tedizolid non altera l’attività di specifici isoenzimi del CYP, ma in vitro negli epatociti è stata osservata l’induzione dell’mRNA del
CYP3A4.
Uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (2 mg) di midazolam (substrato del CYP3A4) somministrata da sola o in associazione con tedizolid fosfato (dose orale di 200 mg una volta al giorno per10 giorni), non ha evidenziato alcuna differenza clinicamente
significativa della Cmax o dell’AUC di midazolam. Durante il trattamento con Sivextro non è
necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati co-somministrati del CYP3A4.
Trasportatori di membrana
Il potenziale di tedizolid o di tedizolid fosfato di inibire il trasporto di substrati sonda di importanti trasportatori per la captazione del farmaco (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e di efflusso (P-gp e BCRP) è stato verificato in vitro. Non sono attese interazioni di rilievo clinico con questi trasportatori, ad eccezione della BCRP.
In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della BCRP) somministrata da sola o in associazione con la somministrazione orale di
tedizolid fosfato 200 mg , l’AUC e la Cmax della rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa
il 70% e il 55%, quando questa era co-somministrata con Sivextro. Pertanto, Sivextro somministrato
per via orale può dar luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale.
Inibizione delle monoamino-ossidasi
Tedizolid è un inibitore reversibile delle MAO in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla base del confronto dei valori di IC50 e delle esposizioni plasmatiche attese nell’uomo. Non sono
emerse evidenze di inibizione delle MAO-A negli studi di fase 1 specificamente progettati per indagare il potenziale di questa interazione.
Agenti adrenergici
Sono stati condotti due studi crossover controllati con placebo per valutare il potenziale allo stato stazionario di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale nel migliorare le risposte pressorie alla pseudoefedrina e alla tiramina in individui sani. Non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con pseudoefedrina. La dose mediana di tiramina
necessaria a provocare un aumento della pressione arteriosa sistolica ≥ 30 mmHg rispetto al basale
pre-dose è stata di 325 mg con tedizolid fosfato rispetto a 425 mg con placebo. Non si ritiene che la somministrazione di Sivextro con alimenti ricchi in tiramina (ovvero contenenti livelli di tiramina di circa 100 mg) possa indurre una risposta pressoria.
Agenti serotoninergici
In un modello di topo predittivo dell’attività serotoninergica nel cervello non sono state rilevate
differenze negli effetti serotoninergici osservati con dosi di tedizolid fosfato fino a 30 volte superiori
alla dose equivalente nell’uomo rispetto al controllo con veicolo. I dati sull’interazione tra agenti serotoninergici e tedizolid fosfato nei pazienti sono limitati. Negli studi di fase 3 i soggetti trattati con agenti serotoninergici inclusi antidepressivi quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici e gli agonisti del recettore della
serotonina 5-idrossitriptamina (5-HT1) (triptani), meperidina o buspirone sono stati esclusi.
Informazioni farmaceutiche - SIVEXTRO 200 MG
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Mannitolo
Povidone Crospovidone Magnesio stearato
Rivestimento con film
Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6 × 1 compresse in blister con pellicola trasparente, divisibile per dose unitaria a prova di bambino, in foglio di alluminio/polietilene tereftalato (PET)/carta e polivinilcloruro (PVC)/polivinilidene cloruro (PVdC).