Pixuvri è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfomi non Hodgkin (LNH) a cellule B aggressivi, recidivati più volte o refrattari. Il beneficio del trattamento con pixantrone non è stato dimostrato quando è usato come chemioterapia in quinta linea o successiva, in pazienti refrattari all’ultima terapia.

Pixuvri deve essere somministrato da medici che abbiano dimestichezza nell’uso di agenti antineoplastici e che dispongano delle apparecchiature e strutture necessarie per il regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici durante il trattamento e successivamente allo stesso (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

La dose raccomandata è di 50 mg/m² di pixantrone nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di trattamento di 28 giorni fino a un massimo di 6 cicli.

Attenzione:

Nell’UE, la dose raccomandata si riferisce alla base del principio attivo (pixantrone). Il calcolo della dose individuale da somministrare a un paziente deve basarsi sulla concentrazione della soluzione ricostituita, che contiene 5,8 mg/ml di pixantrone, e sulla dose raccomandata, pari a 50 mg/m². In alcuni studi e pubblicazioni, la dose raccomandata si basa sulla forma salificata (pixantrone dimaleato).

Tuttavia, la dose deve essere aggiustata prima dell’inizio di ciascun ciclo, in base ai valori minimi della conta ematologica (nadir) o alla tossicità massima registrata durante il precedente ciclo terapeutico. Il quantitativo in milligrammi di Pixuvri

da somministrare deve essere determinato in funzione della superficie corporea del paziente (SC). La superficie corporea si calcola mediante la formula standard istituzionale, prendendo come riferimento il peso misurato il giorno 1 di ciascun ciclo.

Si raccomanda un’attenzione specifica nei soggetti obesi, perché i dati relativi alla modifica della dose in funzione della SC sono estremamente limitati per questo gruppo.

Linee guida per la modifica della dose

La modifica della dose e le tempistiche per la somministrazione delle dosi successive devono essere stabiliti secondo il giudizio clinico in base al grado e alla durata della mielosoppressione. Per i cicli terapeutici successivi, solitamente è possibile ripetere la dose precedente se le conte di leucociti e piastrine sono tornate a livelli accettabili.

Se il giorno 1 di qualsiasi ciclo la conta assoluta dei neutrofili (CAN) è < 1,0 x 10⁹/l o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/l, si raccomanda di posticipare il trattamento fino a quando la CAN sia tornata a un valore ≥ 1,0 x 10⁹/l e la conta piastrinica a un valore ≥ 75 x 10⁹/l.

La tabella 1 e la tabella 2 sono raccomandate come guide per aggiustare la dose per i giorni 8 e 15 dei cicli di 28 giorni.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Pixuvri nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Nei pazienti anziani (a partire dai 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di Pixuvri non sono state stabilite in pazienti con insufficienza renale. I soggetti con creatinina sierica > 2 volte il limite superiore del range di normalità (LSN) sono stati esclusi dagli studi randomizzati. Pertanto, Pixuvri deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di Pixuvri non sono state stabilite in pazienti con insufficienza epatica. Pixuvri deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

L’impiego di Pixuvri non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica escretoria (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con performance status scarso

Non sono attualmente disponibili informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia nei pazienti con performance status scarso (ECOG > 2). Si raccomanda prudenza nel trattamento di tali soggetti.

Modo di somministrazione

Pixuvri è destinato al solo uso endovenoso. La sicurezza dell’uso per somministrazione intratecale non è stata stabilita.

Pixuvri deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta utilizzando un filtro su linea (per almeno 60 minuti) soltanto dopo essere stato ricostituito con 5 ml di una soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e dopo aver ulteriormente diluito con la soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) fino a ottenere un volume finale di 250 ml.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità a pixantrone dimaleato o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Immunizzazione con vaccini virali vivi.

• Profonda mielosoppressione.

• Grave alterazione della funzione epatica.

Il trattamento iniziale con Pixuvri deve sempre essere preceduto da un’attenta valutazione al basale delle conte ematiche, dei livelli sierici della bilirubina totale, dei livelli sierici della creatinina totale e della funzione cardiaca misurata in base alla frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS).

Mielosoppressione

Si può osservare grave mielosoppressione. È probabile che i pazienti trattati con Pixuvri sviluppino mielosoppressione (neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia e linfopenia); la manifestazione prevalente è la neutropenia. Solitamente, con la dose e il regime raccomandati, la neutropenia è temporanea e raggiunge il nadir nei giorni 15-22 dopo la somministrazione effettuata nei giorni 1, 8 e 15, mentre il recupero si osserva in genere entro il giorno 28.

È necessario un attento monitoraggio delle conte ematiche, compresi leucociti, globuli rossi, piastrine e le conte assolute dei neutrofili. I fattori di crescita emopoietici ricombinanti possono essere usati secondo linee guida istituzionali o della European Society for Medical Oncology (ESMO). È opportuno valutare la necessità di modificare la dose (vedere paragrafo 4.2).

Cardiotossicità

Durante o dopo il trattamento con Pixuvri si possono osservare alterazioni della funzione cardiaca compresa la diminuzione della FEVS o l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) fatale.

Una patologia cardiovascolare attiva o latente, una pregressa terapia con antracicline o antracenedioni, una precedente o concomitante radioterapia nel distretto mediastinico o un uso concomitante di altri medicinali cardiotossici può accrescere il rischio di tossicità cardiaca. L’insorgenza di tossicità cardiaca con Pixuvri è possibile in presenza o meno di fattori di rischio cardiaco.

I pazienti con patologia cardiaca o fattori di rischio, come un valore basale della FEVS < 45% rilevato alla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA), anomalie cardiovascolari clinicamente significative (di classe NYHA [New York Heart Association] III o IV), gravi aritmie, ipertensione non controllata, angina non controllata o che riferiscono un infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi oppure che hanno assunto in precedenza dosi cumulative di doxorubicina o sostanza equivalente superiori a 450 mg/m² possono essere sottoposti a un trattamento con Pixuvri soltanto dopo attenta considerazione del rapporto rischi/benefici.

La funzione cardiaca deve essere monitorata prima e durante la terapia con Pixuvri. Se durante il trattamento si riscontra tossicità cardiaca è necessario valutare il rapporto rischi/benefici del proseguimento della terapia con Pixuvri.

Neoplasia secondaria

Lo sviluppo di neoplasie ematologiche quali la leucemia mieloide acuta (LMA) o la sindrome mielodisplastica (SMD) è un rischio riconosciuto associato ai trattamenti con antracicline e altri inibitori della topoisomerasi II. È possibile l’insorgenza di tumori metastatici, compresi LMA e SDM, durante o dopo il trattamento con Pixuvri.

Infezioni

Nel corso degli studi clinici sono state riferite infezioni, compresa polmonite, cellulite, bronchite e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Le infezioni sono state associate a ricovero ospedaliero, shock settico e decesso. I pazienti con neutropenia sono più vulnerabili alle infezioni, sebbene negli studi clinici non sia stata registrata un’accresciuta incidenza di infezioni atipiche, difficili da trattare, come le infezioni micotiche sistemiche o le infezioni con organismi opportunisti, come Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri non deve essere somministrato a pazienti con grave infezione attiva o a soggetti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre a contrarre una grave infezione.

Sindrome da lisi tumorale

Pixantrone può determinare iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale) indotta dal medicinale e può causare squilibrio elettrolitico, con conseguente danno renale. Dopo il trattamento devono essere valutati i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina nei pazienti a elevato rischio di lisi tumorale (LDH elevata, ampia massa tumorale, elevati livelli basali di acido urico o di fosfato sierico). L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo o altri agenti per la prevenzione dell’iperuricemia possono ridurre le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Immunizzazione

Se effettuata durante la terapia con Pixuvri, l’immunizzazione può essere inefficace ed è controindicata con vaccini a base di virus vivi, in considerazione dell’effetto immunosoppressore associato alla terapia con Pixuvri (vedere paragrafo 4.3).

Stravaso

In caso di stravaso, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e iniziata in un’altra vena. Le proprietà non vescicanti di Pixuvri riducono al minimo il rischio di reazione locale dopo uno stravaso.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità

La fotosensibilità è un rischio potenziale basato su dati preclinici in vitro e in vivo. Un caso di reazione di fotosensibilità è stato segnalato nel trial clinico ed è stato considerato non serio e con esito positivo.In via precauzionale, si deve consigliare ai pazienti di attivare strategie di protezione solare, tra cui l’uso di indumenti protettivi e di schermi solari. Poiché la maggior parte delle reazioni di fotosensibilità indotte da farmaci è dovuta alla gamma delle lunghezze d’onda UV-A, si raccomanda una protezione solare con forte assorbimento UV-A.

Pazienti in regime dietetico iposodico

Dopo la diluizione il medicinale contiene circa 1.000 mg (43 mmol) di sodio per dose. Questo fatto va tenuto presente nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

Non sono state riferite interazioni in soggetti umani e non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci nell’uomo.

Studi di inibizione in vitro

Alcuni studi in vitro con le più comuni isoforme del citocromo P450 umano (compresi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) hanno dimostrato una possibile inibizione di tipo misto di CYP1A2 e CYP2C8 che può essere rilevante dal punto di vista clinico. Non sono state osservate altre interazioni rilevanti clinicamente significative con i CYPP450.

Teofillina: in caso di assunzione concomitante di teofillina, medicinale con indice terapeutico ristretto che viene metabolizzato soprattutto dal CYP1A2, sussiste il timore teorico di un possibile aumento della concentrazione di questo substrato che porterebbe alla tossicità da teofillina. I livelli di teofillina devono essere attentamente monitorati nelle settimane immediatamente successive all’inizio della terapia concomitante con Pixuvri.

Warfarin è parzialmente metabolizzato dal CYP1A2; pertanto, sussistono timori a livello teorico legati alla somministrazione concomitante di questo medicinale e all’effetto che l’inibizione del suo metabolismo può produrre sulla sua azione prevista. I parametri di coagulazione, in particolare il rapporto internazionale normalizzato (INR, international normalised ratio), devono essere monitorati nei giorni immediatamente successivi all’inizio della terapia concomitante con Pixuvri.

Amitriptilina, aloperidolo, clozapina, ondansetron e propranololo sono metabolizzati dal CYP1A2 e pertanto si teme a livello teorico che la somministrazione concomitante di Pixuvri possa accrescere la concentrazione ematica di questo medicinale.

Sebbene non sia stato possibile rilevare un rischio di inibizione del CYP2C8 da parte di pixantrone, in caso di somministrazione concomitante di sostanze che sono metabolizzate per lo più tramite il CYP2C8, tra cui repaglinide, rosiglitazone o paclitaxel, occorre prestare una certa attenzione, per esempio monitorando attentamente gli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno dimostrato che pixantrone è un substrato per le proteine di membrana deputate al trasporto P-gp/BRCP e OCT1, e gli agenti che inibiscono tali trasportatori possono ridurre l’efficienza di assorbimento e di escrezione di pixantrone da parte del fegato. Le conte ematiche vanno attentamente monitorate qualora il medicinale sia assunto in associazione con agenti che inibiscono i suddetti trasportatori, come la ciclosporina A o il tacrolimus, solitamente usati nel controllo della

malattia cronica del trapianto contro l’ospite, o con gli agenti anti-HIV ritonavir, saquinavir o nelfinavir.

Infine, deve essere esercitata cautela se pixantrone è somministrato continuativamente in associazione a induttori del trasporto di efflusso come rifampicina, carbamazepina e glucocorticoidi, dal momento che si può determinare un aumento dell’escrezione di pixantrone, con un conseguente calo dell’esposizione sistemica.

Donne potenzialmente fertili

Alle donne potenzialmente fertili e ai loro partner va raccomandato di evitare una gravidanza.

Donne e uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

dati relativi all’uso di pixantrone in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pixuvri non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se Pixuvri e/o i metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Pixuvri.

Fertilità

Dopo ripetute somministrazioni di Pixuvri a dosi anche basse (fino a 0,1 mg/kg/die) è stata riscontrata nel cane un’atrofia testicolare dose-dipendente. Questo effetto non è stato valutato nell’uomo. Come per altri agenti nella classe generica degli agenti in grado di danneggiare l’acido deossiribonucleico (DNA), Pixuvri può essere associato a compromissione della fertilità. Sebbene l’effetto sulla fertilità non sia stato accertato, ai pazienti di sesso maschile dovrà essere raccomandato in via precauzionale l’uso di metodi contraccettivi (preferibilmente di barriera) durante la terapia e per un periodo successivo di 6 mesi, per consentire la maturazione di nuovo sperma. Per evitare il rischio di infertilità di lungo termine, si dovrebbe considerare il ricorso a una banca del seme.

Non è noto se Pixuvri abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

La forma di tossicità più comune è la mielosoppressione, in particolare per la linea dei neutrofili. Benché l’incidenza della mielosoppressione grave con conseguenze cliniche sia relativamente bassa, i pazienti trattati con Pixuvri sono stati sottoposti a stretto monitoraggio con frequenti conte ematiche, in particolare per la ricerca di neutropenia. L’incidenza di infezioni gravi è stata bassa; non sono state osservate infezioni opportunistiche associate a immunocompromissione. Anche se l’occorrenza di tossicità cardiaca sotto forma di insufficienza cardiaca congestizia (ICC) appare inferiore a quanto ci si attenderebbe con medicinali simili come le antracicline, si raccomanda di monitorare la FEVS tramite scansioni MUGA o ecocardiogramma per individuare un’eventuale cardiotossicità subclinica. L’esperienza con pixantrone è limitata a pazienti con una FEVS ≥ 45%, la maggior parte dei quali presentava un valore ≥ 50%. L’esperienza con l’uso di Pixuvri in pazienti affetti da compromissione cardiaca più significativa è limitata; in questi soggetti la somministrazione del medicinale deve essere effettuata solo nell’ambito di uno studio clinico. Altre forme di tossicità quali nausea, vomito e diarrea

sono state generalmente poco frequenti, di lieve entità, reversibili e gestibili, e sono previste nei soggetti trattati con agenti citotossici. Gli effetti sulla funzione epatica o renale sono stati minimi.

Elenco delle reazioni avverse in forma tabulare

Le reazioni avverse da farmaci (ADR, adverse drug reactions) riferite con Pixuvri provengono da dati definitivi tratti da tutti gli studi con singolo agente conclusi (n=197). Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 3 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10,000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

* Le reazioni avverse da farmaci sono discusse in seguito

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tossicità ematologiche e complicanze della neutropenia

La tossicità di tipo ematologico è stata quella riscontrata più di frequente, in generale facilmente gestita con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e, se necessario, con l’ausilio di trasfusioni. In studi randomizzati, una neutropenia di grado 3-4 si è riscontrata con maggior frequenza tra i pazienti trattati con Pixuvri, ma nella maggior parte dei casi si è trattato di eventi non complicati, non cumulativi e associati a una bassa incidenza di neutropenia febbrile o infezioni, nessuno con esito fatale. Soprattutto, non è stato necessario ricorrere di routine al fattore di crescita e le trasfusioni di globuli rossi e piastrine sono state poco frequenti (vedere paragrafo 4.4).

Tossicità cardiaca

Nello studio PIX 301 si è osservata una diminuzione della frazione di eiezione in 13 pazienti (19,1%) del gruppo trattato con Pixuvri. In 11 pazienti trattati con Pixuvri si è trattato di eventi di grado 1 o 2,

nei rimanenti 2 pazienti di eventi di grado 3, comunque transitori e non correlati alla dose di Pixuvri. Episodi di insufficienza cardiaca (secondo la definizione MedDRA: insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta e insufficienza cardiaca congestizia) sono stati osservati in 6 pazienti (8,8%) trattati con Pixuvri (in 2 pazienti di grado 1 o 2, in 1 paziente di grado 3 e in 3 pazienti di grado 5 di cui 2 considerati non correlati). Tre soggetti in trattamento con Pixuvri (4,4%) hanno riferito tachicardia, aritmia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare o bradicardia. La maggior parte dei pazienti è stata precedentemente trattata con doxorubicina o equivalente ad un dosaggio massimo di 450 mg/m².

Si raccomanda una valutazione cardiaca iniziale con scansione MUGA o ecocardiogramma, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per accresciuta tossicità cardiaca. Nei soggetti con fattori di rischio quali elevata esposizione cumulativa a una precedente terapia con antracicline o con importante cardiopatia pregressa va considerata l’opportunità di eseguire più scansioni MUGA o misurazioni con ecocardiogramma della FEVS (vedere paragrafo 4.4).

Altre forme comuni di tossicità

Discromia cutanea e cromaturia sono effetti noti della somministrazione di Pixuvri, riconducibili al colore del composto (blu). La discromia cutanea generalmente si risolve nell’arco di qualche giorno o settimana, con l’eliminazione del medicinale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Nel programma di sviluppo clinico è stato registrato un caso di sovradosaggio con Pixuvri che non ha riportato eventi avversi concomitanti.

Negli studi clinici a dosi incrementali sono state somministrate dosi singole di pixantrone fino a 158 mg/m² senza segni di tossicità correlata alla dose.

In caso di sovradosaggio si raccomanda una terapia di supporto.