MYCOPHENOLATE MOFETIL TEVA 250 MG CAPSULE RIGIDE

Micofenolato mofetile Teva è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto di trapianto acuto in pazienti adulti e pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni), che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia

Adulti

Trapianto renale

La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Trapianto cardiaco

La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g, somministrati due volte al giorno (dose giornaliera, 3 g).

Trapianto di fegato

Il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa (e.v.), deve essere somministrato per i primi 4 giorni dopo il trapianto di fegato; la somministrazione di micofenolato mofetile orale inizierà subito dopo, quando potrà essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto di fegato è di 1,5 g, somministrati due volte al giorno (dose giornaliera, 3 g).

Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 18 anni)

La posologia pediatrica indicata nel presente paragrafo trova applicazione per tutte le formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile, come appropriato. Le diverse formulazioni orali non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico.

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco e di fegato, la dose iniziale raccomandata è di 600 mg/m² (di superficie corporea) di micofenolato mofetile, somministrata per via orale due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g, da non superare, o 10 mL di sospensione orale (1 g/5 mL)).

La dose e la formulazione del medicinale devono essere personalizzate sulla base della valutazione clinica. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco e di fegato, qualora la dose iniziale raccomandata fosse ben tollerata ma non si raggiungesse una immunosoppressione clinicamente adeguata, la dose potrà essere aumentata a 900 mg/m² di superficie corporea, due volte al giorno (dose massima totale giornaliera di 3 g, o 15 mL di sospensione orale (1 g/5 mL)). Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, la dose di mantenimento raccomandata rimane di 600 mg/m², due volte al giorno (dose giornaliera totale massima di 2 g o 10 mL di sospensione orale (1 g/5 mL)).

Micofenolato mofetile polvere per sospensione orale (1 g/5 mL), deve essere utilizzato da pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse e/o con una superficie corporea inferiore a 1,25 m², a causa di un aumentato rischio di soffocamento. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m² micofenolato mofetile capsule o compresse può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.

Uso in popolazioni speciali

Anziani

Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Compromissione renale

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa(filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m²), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa.

Compromissione epatica severa

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattiadel parenchima epatico. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante gli episodi di rigetto

Adulti

L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo di micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le capsule non devono essere aperte né rotte per evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

Micofenolato mofetile Teva non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità a micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento non deve essere somministrato a donne in età fertile che non facciano uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso Micofenolato mofetile Teva sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata dell’immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico medicinale.

Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

Infezioni

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus(nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva PML associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

Sistema ematico e immunitario

I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al trattamento stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10³/µL) può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile.

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere

paragrafo 4.8).

Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni possono essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali.

Apparato gastrointestinale

Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

Il micofenolato è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni

Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poichè il cambiamento di terapia può determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA (ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché possono comportare una riduzione dei livelli plasmatici di micofenolato e della sua efficacia (vedere anche paragrafo 4.5).

Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non è stata esaminata.

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

Monitoraggio terapeutico di farmaco

Nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es., rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente), nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es., da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione, è appropriato effettuare un monitoraggio dei livelli terapeutici di MPA.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Successivamente all’immissione in commercio, nei pazienti di età inferiore ai 6 anni, informazioni molto limitate indicano una frequenza più elevata, rispetto ai pazienti di età superiore, dei seguenti eventi avversi:

• nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, linfomi e altri tumori maligni, in particolare del disturbo linfoproliferativo post-trapianto.

• nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia e neutropenia. Questo vale per i bambini di età inferiore a 6 anni, rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato/renale.

  I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono eseguire la conta ematica completa settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento e poi mensilmente per tutto il primo anno. Se si sviluppa neutropenia, può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile.

• patologie gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito.

Nei pazienti con gravi patologie attive dell’apparato digerente, il trattamento deve essere somministrato con cautela.

Popolazione anziana

I pazienti anziani possono essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.

Effetti teratogenici

Micofenolato è un potente teratogenico nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il trattamento è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato mofetile comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una

contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.

Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto a micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità di micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione di micofenolato mofetile. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione di micofenolato mofetile.

Eccipiente

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Aciclovir

Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica delglucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che micofenolato mofetile e aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI)

Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori

della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando il micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

Medicinali in grado di interferire con il circolo enteroepatico (ad es., colestiramina, ciclosporina A, antibiotici)

Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il circolo enteroepatico, in quanto l'efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire ridotta.

Colestiramina

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’ MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile può venire diminuita.

Ciclosporina A

La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzatada micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.CsA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA.

Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il circolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici:

Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico

Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Norfloxacina e metronidazolo

In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.

Trimetoprim/sulfametossazolo

Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan)

La somministrazione concomitante di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l'esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali.

Isavuconazolo

In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC^0-∞) di MPA.

Telmisartan

La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.

Ganciclovir

Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e di ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali

La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2).

Rifampicina

In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sevelamer

Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della C^max e dell’AUC^0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es., rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Tacrolimus

Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile

(1,5 g due volte al giorno, mattina e sera) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Vaccini vivi

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni

La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Donne in età fertile

Durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.

Gravidanza

Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione a micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

• In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

  Successivamente all’immissione in commercio, sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:

• anomalie dell’orecchio (ad es., orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio);

• malformazioni del viso come labioschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

• alterazioni oculari (ad es., coloboma);

• cardiopatia congenita, quali difetti del setto interatriale e ventricolare;

• malformazioni delle dita (ad es., polidattilia, sindattilia);

• malformazioni tracheo-esofagee (ad es., atresia esofagea);

• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;

• anomalie renali.

  Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

• microftalmia;

• cisti congenita del plesso coroideo;

• agenesia del setto pellucido;

• agenesia del nervo olfattivo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento

Dati limitati mostrano che l’acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico può dare gravi reazioni avverse nei lattanti, il suo uso è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Uomini

Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna a micofenolato mofetile.

L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.

L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.

Fertilità

Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di

4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

Il micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché il trattamento può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiri, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza, successivamente all’immissione in commercio, sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune

(≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro

(< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.

Tabella 1 Reazioni avverse, negli adulti e negli adolescenti, negli studi che hanno valutato il trattamento con micofenolato mofetile o attraverso la sorveglianza successivamente all’immissione in commercio

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni

Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica.Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere

paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Patologie gastrointestinali

Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere della bocca, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Patologie congenite

Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie.

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, anche a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena.

La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati valutati in uno studio clinico a lungo termine, che ha arruolato 33 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 3 e 18 anni, ai quali è stato somministrato micofenolato mofetile, per via orale, alla dose di 23 mg/kg, due volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi 33 bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti riceventi allotrapianto di organi solidi.

Osservazioni simili sono state evidenziate in un altro studio clinico, che ha arruolato 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 1 e 18 anni. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m², fino a 1 g/m², due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati paragonabili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile alla dose di 1 g, due volte al giorno. Nella tabella 2 è riportato un riepilogo delle reazioni avverse più frequenti:

Tabella 2 Riepilogo delle reazioni avverse più frequentemente osservate in uno studio che ha valutato il micofenolato mofetile in 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (dosaggio basato sull'età/superficie [600 mg/m², fino a 1 g/m² BID.])

Sulla base dei dati di un limitato sottoinsieme (cioè 33 dei 100 pazienti), nei bambini di età inferiore ai 6 anni, è stata osservata una maggiore frequenza di diarrea grave (comune, 9,1%) e di candida mucocutanea (molto comune, 21,2%), rispetto alla coorte pediatrica di età superiore in cui non sono stati segnalati casi di diarrea grave (0,0%) e la candida mucocutanea era comune (7,5%).

La revisione sulla base della letteratura medica disponibile su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato e cardiaco, mostra che, dopo trapianto renale, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse segnalate risultano in linea con quelli osservati nei pazienti pediatrici e adulti.

Dati successivi all’immissione in commercio, molto limitati, indicano, nei pazienti di età inferiore a 6 anni, una frequenza più elevata delle seguenti reazioni avverse, rispetto ai pazienti di età superiore (vedere paragrafo 4.4):

• nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare il disturbo linfoproliferativo post-trapianto.

• nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia e neutropenia. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni, rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato/renale.

• patologie gastrointestinali, incluse diarrea e vomito.

I pazienti sottoposti a trapianto renale di età inferiore a 2 anni, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore di infezioni ed eventi respiratori, rispetto ai pazienti di età superiore. Tuttavia, questi dati devono essere interpretati con cautela a causa del numero molto limitato di segnalazioni successivamente all’immissione in commercio riguardanti gli stessi pazienti affetti da infezioni multiple.

In presenza di effetti indesiderati, qualora sia ritenuta necessaria dal punto di vista clinico, può essere presa in considerazione la riduzione o l’interruzione temporanea della dose.

Anziani

Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Nella stragrande maggioranza di questi casi non sono stati segnalati eventi avversi, oppure erano in linea con il profilo di sicurezza noto del medicinale e hanno avuto un esito favorevole. Tuttavia, durante l'esperienza successiva all’immissione in commercio, sono stati osservati isolati eventi avversi gravi, incluso un caso fatale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile può portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

Èmolto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la circolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).