BYLVAY 400 MCG CAPSULE RIGIDA
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - BYLVAY 400 MCG
Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione della PFIC. Posologia
La dose raccomandata di odevixibat è di 40 µg/kg somministrata per via orale una volta al giorno al mattino. Odevixibat può essere assunto con o senza cibo.
La tabella 1 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 40 µg/kg/die.
Tabella 1: Numero di capsule di Bylvay necessarie per raggiungere la dose nominale di 40 µg/kg/die
| Peso corporeo (kg) | Numero di capsule da 200 µg | Numero di capsule da 400 µg | |
| da 4 a < 7,5 | 1 | o | n.d. |
| da 7,5 a < 12,5 | 2 | o | 1 |
| da 12,5 a < 17,5 | 3 | o | n.d. |
| da 17,5 a < 25,5 | 4 | o | 2 |
| da 25,5 a < 35,5 | 6 | o | 3 |
| da 35,5 a < 45,5 | 8 | o | 4 |
| da 45,5 a < 55,5 | 10 | o | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | o | 6 |
Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.
Aumento della dose
In alcuni pazienti, dopo l’inizio della terapia con odevixibat possono verificarsi gradualmente il miglioramento del prurito e la riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero. Se dopo 3 mesi di terapia continua non vi è ancora stata una risposta clinica adeguata, la dose può essere aumentata a 120 µg/kg/die (vedere paragrafo 4.4.).
La tabella 2 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 120 µg/kg/die, con una dose massima giornaliera di
7 200 µg al giorno.
Tabella 2: Numero di capsule di Bylvay necessarie per raggiungere la dose nominale di 120 µg/kg/die
| Peso corporeo (kg) | Numero di capsule da 600 µg | Numero di capsule da 1 200 µg | |
| da 4 a < 7,5 | 1 | o | n.d. |
| da 7,5 a < 12,5 | 2 | o | 1 |
| da 12,5 a < 17,5 | 3 | o | n.d. |
| da 17,5 a < 25,5 | 4 | o | 2 |
| da 25,5 a < 35,5 | 6 | o | 3 |
| da 35,5 a < 45,5 | 8 | o | 4 |
| da 45,5 a < 55,5 | 10 | o | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | o | 6 |
Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.
Nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 6 mesi di trattamento giornaliero continuo con odevixibat deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Dosi saltate
Se si dimentica di assumere una dose di odevixibat, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile, senza superare una dose al giorno.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Non sono disponibili dati clinici per l’uso di odevixibat in pazienti con compromissione renale moderata o severa o con nefropatia allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, a causa dell’escrezione renale trascurabile.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Odevixibat non è stato sufficientemente studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). A causa dell'assorbimento minimo, non è necessario un aggiustamento della dose; tuttavia, in questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato odevixibat (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di odevixibat nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Bylvay è destinato all’uso orale. Da assumere con o senza cibo al mattino (vedere paragrafo 5.2).
Le capsule più grandi da 200 µg e 600 µg sono destinate a essere aperte e cosparse sul cibo o disperse in un liquido, ma possono essere ingerite intere.
Le capsule più piccole da 400 µg e 1 200 µg sono destinate a essere ingerite intere, ma possono essere aperte e cosparse sul cibo o disperse in un liquido.
Se la capsula deve essere ingerita intera, il paziente deve ricevere l’istruzione di assumerla con un bicchiere d’acqua al mattino.
Somministrazione con cibo molle
Per le capsule da aprire e cospargere su cibo molle, il paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:
-
mettere una piccola quantità (30 mL/2 cucchiai) di cibo molle (yogurt, purea di mele, porridge di avena, purea di banana, purea di carote, budino al cioccolato o budino di riso) in una ciotola. Il cibo deve essere a temperatura ambiente o inferiore;
-
tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e tirarle per svuotare i granuli nella ciotola con il cibo molle. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano;
-
ripetere il passaggio precedente se la dose richiede più di una capsula;
-
mescolare delicatamente i granuli con un cucchiaio nel cibo molle;
-
assumere l’intera dose immediatamente dopo avere mescolato. Non conservare la miscela per utilizzarla successivamente;
-
bere un bicchiere d’acqua dopo l’assunzione della dose;
-
smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.
Somministrazione con liquidi (richiede l’uso di una siringa per somministrazione orale)
Per le capsule da aprire e disperdere in un liquido, la persona che fornisce assistenza al paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:
-
tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e tirarle per svuotare i granuli in un piccolo bicchiere dosatore per la miscelazione. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano.
-
ripetere il passaggio precedente se la dose richiede più di una capsula.
-
aggiungere 1 cucchiaino da tè (5 mL) di un liquido adeguato all'età (ad esempio, latte materno, latte artificiale o acqua). Lasciare i granuli nel liquido per circa 5 minuti per fare in modo che si inumidiscano completamente (i granuli non si dissolvono).
-
dopo 5 minuti, posizionare la punta della siringa per somministrazione orale completamente all’interno del bicchiere dosatore. Tirare lentamente indietro lo stantuffo della siringa per prelevare la miscela di liquido/granuli nella siringa. Spingere di nuovo delicatamente lo stantuffo ed espellere la miscela di liquido/granuli nel bicchiere dosatore. Ripetere questo passaggio per 2 o 3 volte per assicurare la completa miscelazione dei granuli con il liquido (i granuli non si dissolvono).
-
prelevare tutto il contenuto nella siringa tirando indietro lo stantuffo all'estremità della siringa
-
posizionare la punta della siringa nella parte anteriore della bocca del bambino tra la lingua e la parte interna della guancia, quindi spingere delicatamente lo stantuffo per far defluire la miscela di liquido/granuli tra la lingua e la parte interna della guancia del bambino. Non somministrare la miscela di liquido/granuli nella parte posteriore della gola del bambino, in quanto potrebbe causare conati o soffocamento.
-
se rimane ancora della miscela di granuli e liquido nel bicchiere dosatore, ripetere il passaggio precedente fino a quando non sarà stata somministrata l’intera dose. La miscela non deve essere conservata per uso futuro.
-
dopo la somministrazione della dose, somministrare del latte materno, del latte artificiale o un altro liquido adeguato all’età.
-
smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.
-
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Circolazione enteroepatica
Il meccanismo d’azione di odevixibat richiede che la circolazione enteroepatica degli acidi biliari e il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari siano conservati. Affezioni, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, potrebbero ridurre l’efficacia di odevixibat. Per questo motivo, ad esempio i pazienti affetti da PFIC2 che manifestano la completa assenza o mancanza di funzionalità della proteina della pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) non risponderanno a odevixibat.
I dati clinici relativi all’assunzione di odevixibat nei sottotipi di PFIC diversi da 1 e 2 sono disponibili in numero limitato.
Diarrea
È stata segnalata la diarrea come reazione avversa comune quando si assume odevixibat. La diarrea può portare a disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un'adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea (vedere paragrafo 4.8). In caso di diarrea persistente, possono essere richieste l'interruzione o la sospensione del trattamento.
Monitoraggio del fegato
Nei pazienti trattati con odevixibat sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e dei livelli di bilirubina. La valutazione dei test di funzionalità epatica è raccomandata per tutti i pazienti
prima di iniziare il trattamento con odevixibat, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard.Per i pazienti con innalzamento dei test di funzionalità epatica e compromissione epatica severa (Child-Pugh C), è necessario considerare un monitoraggio più frequente.
Assorbimento delle vitamine liposolubili
Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (fat-soluble vitamin, FSV) (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) prima di iniziare l’assunzione di odevixibat , con monitoraggio secondo la pratica clinica standard. Se è diagnosticata la carenza di FSV, è necessario prescrivere una terapia integrativa.
Interazioni mediate da trasportatori
Odevixibat è un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). In soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante del forte inibitore della P-gp, itraconazolo, ha aumentato l’esposizione plasmatica di una singola dose di odevixibat da 7 200 µg di circa il 50-60 %. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante. In vitro, non sono state individuate altre interazioni potenzialmente rilevanti mediate da trasportatori (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni mediate dal citocromo P450
In vitro, odevixibat non ha indotto gli enzimi CYP (vedere paragrafo 5.2).
In studi in vitro, odevixibat ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 5.2).
In soggetti adulti sani, l’uso concomitante di odevixibat ha diminuito l’area sotto la curva (AUC) di midazolam orale (un substrato del CYP3A4) del 30 % e l’esposizione a 1-OH-midazolam di meno del 20 %, valori che non sono considerati clinicamente rilevanti.
Non sono stati condotti studi di interazione con UDCA e rifampicina.
In uno studio di interazione con un contraccettivo orale combinato lipofilo contenente etinilestradiolo (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) condotto in donne adulte sane, l’uso concomitante di odevixibat non ha influito sull’AUC di LVN e ha diminuito l’AUC di EE del 17%, valore che non è considerato clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali lipofili, pertanto non può essere escluso un effetto sull’assorbimento di altri medicinali liposolubili.
Nelle sperimentazioni cliniche, in alcuni pazienti che assumevano odevixibat è stata osservata una diminuzione dei valori delle vitamine liposolubili. I valori delle vitamine liposolubili devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi d’interazione in pazienti in età pediatrica. Non dovrebbero esserci differenze tra la popolazione adulta e quella pediatrica.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con odevixibat.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di odevixibat in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Odevixibat non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se odevixibat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di odevixibat nel latte animale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con odevixibat, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto diretto o indiretto sulla fertilità o sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Odevixibat non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comunemente segnalata è stata la diarrea (30.6%).
Altre reazioni avverse segnalate sono state aumenti da lievi a moderati della bilirubina ematica (24,8%), delle ALT (14%) e delle AST (9,1%), vomito (16,5%), mal di stomaco (11,6%) e diminuzione dei livelli di vitamina D (11%) ed E (5%).
Tabella delle reazioni avverse
La tabella elenca le reazioni avverse identificate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti affetti da PFIC di età compresa tra 4 mesi e 25 anni (mediana: 3 anni e 7 mesi).
Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi, secondo la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000,
< 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti affetti da PFIC
| Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA | Frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | diarreaa,, vomito,dolore addominaleb |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | bilirubina nel sangue aumentata, ALT aumentata |
| Comune | epatomegalia, AST aumentata | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | carenza di vitamina D |
| Comune | carenza di vitamina E |
a In base alla frequenza combinata di diarrea, diarrea emorragica e feci molli.
b Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore ALT = alanina aminotransferasi
AST = aspartato aminotransferasi
Descrizione di reazioni avverse particolari
Reazioni avverse gastrointestinali
Negli studi clinici, la diarrea è stata la reazione avversa più comune. Le reazioni avverse di diarrea, diarrea emorragica e feci molli sono state di breve durata con la maggior parte degli eventi di durata
≤ 5 giorni. La maggior parte dei casi di diarrea sono stati di intensità da lieve a moderata e non gravi. Sono state segnalate riduzioni della dose, interruzioni e sospensioni del trattamento a causa della diarrea, con pochi pazienti che hanno richiesto idratazione per via endovenosa o orale a causa della diarrea (vedere paragrafo 4.4).
Altri disturbi gastrointestinali comunemente segnalati sono stati vomito e dolore addominale (compreso dolore addominale superiore e inferiore), tutti non gravi, da lievi a moderati e che in generale non hanno richiesto un aggiustamento della dose.
Patologie epatobiliari
Le reazioni avverse epatiche più comuni sono state aumenti nel sangue di bilirubina, AST e ALT. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di severità da lieve a moderata. In alcuni pazienti con PFIC trattati con odevixibat, si è verificata la sospensione del trattamento a causa di aumenti nei parametri di funzionalità epatica . La maggior parte delle alterazioni dei valori di ALT, AST e bilirubina erano dovute anche alla malattia di base e a malattie virali o infettive intermittenti e concomitanti, che sono comuni per la fascia di età dei pazienti, per cui si raccomanda il monitoraggio dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
A causa del ridotto rilascio di acidi biliari nell'intestino e del malassorbimento, i pazienti con PFIC sono a rischio di carenza di vitamine liposolubili (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento a lungo termine con odevixibat sono state osservate riduzioni dei livelli di vitamine; la maggior parte di questi pazienti ha risposto a un'adeguata integrazione vitaminica. Questi eventi sono stati di intensità lieve e non hanno portato all’interruzione di odevixibat.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Il sovradosaggio può provocare sintomi derivanti da un’esagerazione degli effetti farmacodinamici noti del medicinale, principalmente diarrea ed effetti gastrointestinali.
La dose massima somministrata a soggetti sani nelle sperimentazioni cliniche è stata di 10 000 µg di odevixibat in dose singola, senza alcuna conseguenza avversa.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.
Proprietà farmacologiche - BYLVAY 400 MCG
Categoria farmacoterapeutica: terapia della bile e del fegato, altri medicinali per la terapia della bile, codice ATC: A05AX05
Meccanismo d’azione
Odevixibat è un inibitore reversibile, potente e selettivo del trasportatore degli acidi biliari ileali (ileal bile acid transporter, IBAT).
Effetti farmacodinamici
Odevixibat agisce localmente nell’ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari e aumentandone lo smaltimento attraverso il colon, riducendo la concentrazione degli acidi biliari nel siero. L’entità della riduzione degli acidi biliari nel siero non è correlata alla PK sistemica.
Efficacia clinica
L’efficacia di Bylvay nei pazienti affetti da PFIC è stata valutata in due studi di fase 3 ed in uno studio di Fase 2 dose-finding (A4250-003) in pazienti pediatrici con malattia epatica colestatica, compresa la PFIC. Lo Studio A4250-005 era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 62 pazienti con una diagnosi confermata di PFIC di tipo 1 o di tipo 2. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a placebo, 40 o 120 µg/kg/die di odevixibat e stratificati per tipo di PFIC (1 o 2) ed età (da 6 mesi a 5 anni, da 6 a 12 anni, e da 13 a ≤ 18 anni).
Sono stati esclusi i pazienti con variazioni patologiche del gene ABCB11 che prevedono l’assenza completa della proteina BSEP e quelli con ALT > 10 × ULN o bilirubina > 10 × ULN. Il 13 % dei pazienti era stato sottoposto a un precedente intervento di diversione biliare. I pazienti che completavano lo Studio A4250-005 erano idonei ad essere arruolati nello studio di estensione in aperto di 72 settimane A4250-008. In totale, nello Studio A4250-008 sono stati arruolati 116 pazienti, tra cui 37 pazienti che avevano ricevuto odevixibat nello Studio A4250-005 e 79 pazienti naïve al trattamento. Sono stati analizzati i risultati delloStudio A4250-005 e quelli aggregati degli Studi A4250-005 e A4250-008, che rappresentano 96 settimane di trattamento per i pazienti che hanno completato il trattamento con odevixibat in entrambi gli studi. L’endpoint primario negli Studi A4250-005 e A4250-008 era la percentuale di pazienti con almeno il 70 % di riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero a digiuno o che raggiungevano un valore ≤ 70 µmol/L alla settimana 24.
Un endpoint secondario era la percentuale di valutazioni positive del prurito a livello del paziente durante il periodo di trattamento di 24 settimane basate su uno strumento di esiti riferiti dall’osservatore (observer-reported outcome, ObsRO). Una valutazione positiva del prurito era rappresentata da un punteggio ≤ 1 o un miglioramento di almeno 1 punto dal basale. Le valutazioni del prurito sono state condotte al mattino e alla sera utilizzando una scala a 5 punti (0-4). Ulteriori
endpoint secondari includevano variazioni dal basale alla fine del trattamento nella crescita, nei parametri del sonno (secondo ObsRO) e nelle ALT.
I pazienti nello Studio A4250-005 avevano un’età mediana di 3,2 anni (intervallo da 0,5 a 15,9anni); per il 50 % erano maschi e per l’84 % erano bianchi. Il 27 % dei pazienti era affetto da PFIC di tipo 1 e il 73 % da PFIC di tipo 2. Al basale, l’81 % dei pazienti era trattato con UDCA, il 66 % con rifampicina e l’89 % con UDCA e/o rifampicina. La compromissione epatica al basale secondo la classificazione di Child-Pugh era lieve nel 66 % dei pazienti e moderata nel 34 %. L’eGFR medio al basale era di 164 mL/min/1,73 m² (SD 30,6). I valori medi al basale di ALT, AST e bilirubina erano rispettivamente di 99 U/L (SD 116,8), 101 U/L (SD 69,8) e 3,2 mg/dL (SD 3,57). Il punteggio medio del prurito al basale (intervallo: 0-4) e i valori degli acidi biliari nel siero erano simili nei pazienti trattati con odevixibat (2,9 [SD 0,089] e 252,1 [SD 103,0] µmol/L, rispettivamente) e nei pazienti trattati con placebo (3,0 [SD 0,143] e 247,5 [SD 101,1] µmol/L, rispettivamente). Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione aggregata negli studi di fase 3 erano generalmente coerenti con la popolazione dello Studio A4250-005. 36 (30%) dei pazienti avevano PFIC di tipo 1, 70 (58%) avevano PFIC di tipo 2, 7 (6%) avevano PFIC di tipo 3, 4 (3%) avevano la forma episodica di PFIC, e 2 (2%) per ciascun sottogruppo aveva PFIC di tipo 4 e PFIC di tipo 6.
La tabella 4 presenta i risultati del confronto tra odevixibat e placebo dei principali risultati di efficacia nello Studio A4250-005. Questi dati sono visualizzati graficamente durante il periodo di trattamento di 24 settimane nella figura 1 (acidi biliari nel siero) e nella figura 2 (punteggi di prurito).
Tabella 4: Confronto dei principali risultati di efficacia di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane in pazienti con PFIC nello Studio A4250-005
| Endpoint di efficacia | Placebo (N = 20) | Odevixibat | ||
| 40 µg/kg/die(N = 23) | 120 µg/kg/die(N = 19) | Totale (N = 42) | ||
| Percentuale di pazienti con riduzione degli acidi biliari nel siero alla fine del trattamento (pazienti respondera) | ||||
| n (%)(IC al 95 %) | 0(0,00; 16,84) | 10 (43,5)(23,19; 65,51) | 4 (21,1)(6,05; 45,57) | 14 (33,3)(19,57; 49,55) |
| Differenza in percentuale rispetto al placebo(IC al 95 %) | 0,44(0,22; 0,66) | 0,21(0,02; 0,46) | 0,33(0,09; 0,50) | |
| Valore p unilateraleb | 0,0015 | 0,0174 | 0,0015 | |
| Percentuale di valutazioni positive del prurito durante il periodo di trattamento | ||||
| Percentuale | 28,74 | 58,31 | 47,69 | 53,51 |
| Differenza in percentuale (SE)rispetto al placebo (IC al 95 %)c | 28,23 (9,18)(9,83; 46,64) | 21,71 (9,89)(1,87; 41,54) | 24,97 (8,24)(8,45; 41,49) | |
a I pazienti responder sono stati definiti come coloro i quali presentavano una riduzione di almeno il 70% della concentrazione sierica di acidi biliari rispetto al basale o il raggiungimento di un livello ≤ 70 µmol/L.
b Sulla base del test di Cochran Mantel Haenszel stratificato per tipo di PFIC. I valori p per i gruppi di dosaggio sono aggiustati per la molteplicità.
c Sulla base delle medie dei minimi quadrati da un modello di analisi della covarianza con punteggi di prurito diurno e notturno al basale come covariate e gruppo di trattamento e fattori di stratificazione (tipo di PFIC e fascia di età) come effetti fissi.
Figura 1: Variazione media (±SE) dal basale della concentrazione degli acidi biliari nel siero (µmol/L) nel tempo
Mean (SE) of Change 100 Media (SE) della variazione dal basale 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20 Weeks -250Placebo N = 20
Odevixibat 40 µg/kg/die
N = 23
Odevixibat 120 µg/kg/die
N = 19
Odevixibat tutte le dosi N = 42
0 4 8 12 Settimane18
22 24
Numero di pazienti Placebo 20 20 18 17 16 12 11 40 µg /kg/day 23 21 21 20 15 14 17 120 µg/kg/day 19 19 16 16 11 11 15 Tutte le dosi 42 40 37 36 26 25 32Figura 2: Variazione media (±SE) dal basale nel punteggio di severità del prurito nel tempo
Mean (SE) of Change Media (SE) dellavarfiraozmionBeasdeallibnaesale
0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 25 Weeks -2.0Placebo
Odevixibat 40 µg/kg/die
Odevixibat 120 µg/kg/die
Odevixibat tutte le dosi N = 42
N = 19
N = 23
N = 20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Settimane Numero di pazienti| Placebo | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 18 | 18 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | 12 |
| 40 µg/kg/die | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 22 | 22 | 23 | 23 | 23 | 23 | 19 | 19 | 19 | 19 | 20 | 19 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 17 |
| 120 µg/kg/die | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18 | 18 | 18 | 18 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 15 | 14 |
| Tutte le dosi | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 35 | 35 | 35 | 35 | 36 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 34 | 31 |
In linea con i risultati relativi alla riduzione del prurito, odevixibat ha ridotto la percentuale di giorni in cui il paziente necessitava di calmanti; inoltre, i pazienti hanno avuto bisogno di aiuto per
addormentarsi meno frequentemente e hanno necessitato della presenza di persone che fornissero loro assistenza durante il sonno per un numero inferiore di giorni. Il trattamento con odevixibat ha anche comportato miglioramenti rispetto al basale nei risultati delle analisi della funzionalità epatica (tabella 5). Viene anche presentato l’effetto di odevixibat sui parametri di crescita per 24 settimane.
Tabella 5: Confronto dei risultati di efficacia in termini di crescita e parametri biochimici epatici di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane in pazienti con PFIC nello Studio A4250-005
| Odevixibat | ||||
| PlaceboEndpoint di efficacia (N = 20) | 40 µg/kg/die(N = 23) | 120 µg/kg/die(N = 19) | Totale (N = 42) | |
| Alanina aminotransferasi (U/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Variazione alla settimana 24 | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a | -14,8 (16,63)(-48,3; 18,7) | -14,9 (17,25)(-49,6; 19,9) | -14,8 (15,05)(-45,1; 15,4) | |
| Aspartato aminotransferasi (U/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Variazione alla settimana 24 | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Bilirubina totale (µmol/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Variazione alla settimana 24 | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | -21,7 (7,92) |
| Punteggi z dell’altezza (media [SE]) | ||||
| Basale | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Variazione alla settimana 24 | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
| Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a | 0,32 (0,16)(0,00; 0,65) | 0,15 (0,17)(-0,18; 0,48) | 0,24 (0,14)(-0,05; 0,53) | |
| Punteggi z del peso (media [SE]) | ||||
| Basale | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Variazione alla settimana 24 | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a | 0,28 (0,14)(-0,01; 0,57) | 0,08 (0,15)(-0,22; 0,37) | 0,18 (0,13)(-0,08; 0,44) | |
a Sulla base delle medie dei minimi quadrati di un modello misto per misure ripetute con il valore del basale come covariata e il gruppo di trattamento, la visita, l’interazione trattamento-per-visita, l’interazione trattamento-per-basale e i fattori di stratificazione (tipo di PFIC e fascia di età) come effetti fissi.
Nell'analisi aggregata di fase 3, la durata mediana dell'esposizione dei 121 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di odevixibat è stata di 102,0 settimane. 87 (72%) dei 121 pazienti hanno ricevuto
≥72 settimane di trattamento con odevixibat.
Alla settimana 24, il 36% dei pazienti ha mostrato una risposta in termini di acidi biliari sierici (N=112); questo effetto si è mantenuto alla settimana 72 quando il 44% dei pazienti è stato classificato in risposta in termini di acidi biliari sierici (N=85). I punteggi del prurito sono migliorati in modo costante del 63,5% alla settimana 24 (N=102) e del 72,3% alla settimana 72 (N=76).
Il tasso di risposta sugli acidi biliari sierici alla settimana 72 per i pazienti con PFIC1 è stato del 25% (7 su 28 pazienti), del 49% (22 su 45) per PFIC2 e del 67% (8 su 12) per i pazienti con altri tipi di PFIC. Le valutazioni positive del prurito a livello di paziente per 72 settimane sono state simili nei pazienti con PFIC1 (n=24) e PFIC2 (n=43), con tassi di risposta rispettivamente del 69% e del 70%. Nel sottogruppo di pazienti con altri tipi di PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 e PFIC episodica, n=9) il 91% ha risposto.
Le variazioni medie (SD) dal basale alla settimana 72 di ALT, AST e bilirubina totale nella popolazione aggregata di fase 3 sono state rispettivamente -25,88 (119,18) U/L (n=78), -9,38 (69,279) U/L (N=79) e -25,65 (120,708) µmol/L (1,50 mg/dL) (n=79). I risultati per la GGT sono stati variabili. Un miglioramento coerente e sostanziale della crescita è stato osservato durante il trattamento a più
lungo termine con odevixibat. I punteggi z-score medi di altezza e peso sono migliorati rispettivamente a -1,26 e -0,75 alla settimana 72, con variazioni medie (SD) rispettivamente di 0,44 (0,705) (n=76) e 0,42 (0,762) (n=77).
Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Assorbimento
Odevixibat è minimamente assorbito dopo la somministrazione orale; non sono disponibili dati di biodisponibilità assoluta negli esseri umani e la biodisponibilità relativa stimata è < 1 %. Il picco della concentrazione plasmatica di odevixibat (Cmax) viene raggiunto entro 1-5 ore. I valori di Cmax simulati in una popolazione di pazienti pediatrici affetti da PFIC per le dosi da 40 e 120 µg/kg/die sono di 0,211 ng/mL e 0,623 ng/mL, rispettivamente, mentre i valori di AUC erano di 2,26 ng × h/mL e
5,99 ng × h/mL, rispettivamente. A seguito di una dose giornaliera si registra un accumulo minimo di odevixibat.
Effetti dell’assunzione di cibo
L’esposizione sistemica di odevixibat non ne predice l’efficacia. Pertanto, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per gli effetti derivanti dall’assunzione di cibo. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi (800 – 1 000 calorie con circa il 50 % del contenuto calorico totale del pasto derivante da grassi) ha comportato diminuzioni di circa il 72 % e il 62 % di Cmax e AUC0-24, rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando odevixibat è stato cosparso su purea di mele, sono state osservate diminuzioni di circa il 39 % e il 36 % di Cmax e AUC0-24, rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Tenendo conto della mancanza di relazione PK/PD e della necessità di cospargere il contenuto della capsula di odevixibat sul cibo per i bambini più piccoli, odevixibat può essere somministrato con il cibo.
Distribuzione
Odevixibat si lega per oltre il 99 % alle proteine plasmatiche umane. I volumi di distribuzione apparenti (V/F) medi corretti per il peso corporeo nei pazienti pediatrici per i regimi di dosaggio di 40 e 120 µg/kg/die sono rispettivamente di 40,3 e 43,7 L/kg.
Biotrasformazione
Odevixibat è minimamente metabolizzato nell’uomo. Eliminazione
Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 3 000 µg di odevixibat radiomarcato in adulti sani, il recupero percentuale medio della dose somministrata era dell’82,9 % nelle feci, mentre meno dello 0,002 % è stato recuperato nelle urine. È stato determinato che più del 97 % della radioattività fecale era rappresentata da odevixibat invariato.
La clearance totale apparente media normalizzata al peso corporeo CL/F nei pazienti pediatrici per i regimi di dosaggio di 40 e 120 µg/kg/die è rispettivamente di 26,4 e 23,0 L/kg/h, e l’emivita media è di circa 2,5 ore.
Linearità/non linearità
La Cmax e l’AUC0-t aumentano all’aumentare delle dosi in modo proporzionale alla dose; tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interindividuale di circa il 40 %, non è possibile stimare con precisione la proporzionalità della dose.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Coerentemente con il meccanismo e il sito d’azione di odevixibat nel tratto gastrointestinale, non è stata osservata alcuna relazione tra esposizione sistemica ed effetti clinici. Inoltre, non è stato possibile stabilire una relazione dose-risposta per l’intervallo di dose studiato di 10-200 µg/kg/die e i parametri farmacodinamici C4 e FGF19.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di odevixibat in base all’età, al sesso o all’etnia.
Compromissione epatica
La maggior parte dei pazienti affetti da PFIC presentava un certo grado di compromissione epatica dovuta alla malattia. Il metabolismo epatico di odevixibat non è una componente importante dell’eliminazione di odevixibat. L’analisi dei dati di uno studio controllato con placebo in pazienti affetti da PFIC di tipo 1 e 2 non ha dimostrato un impatto clinicamente importante della funzione epatica lievemente compromessa (Child-Pugh A) sulla farmacocinetica di odevixibat. Anche se i valori CL/F corporei corretti per il peso erano più bassi e i valori V/F corporei corretti per il peso erano più elevati nei pazienti pediatrici affetti da PFIC con Child-Pugh B rispetto ai soggetti sani, il profilo di sicurezza era paragonabile tra i gruppi di pazienti. I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati.
Compromissione renale
Non ci sono dati clinici in pazienti con compromissione renale, ma l’impatto della compromissione renale dovrebbe essere ridotto a causa della bassa esposizione sistemica; inoltre, odevixibat non viene escreto nelle urine.
Studi in vitro
In studi in vitro, odevixibat non ha inibito i CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5.
Odevixibat non inibisce i trasportatori P--gp, la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP), il trasportatore di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), il trasportatore di cationi organici (OCT2), il trasportatore di estrusione multifarmaco e tossine (MATE1 o MATE2-K).
Odevixibat non è un substrato della BCRP.
Informazioni farmaceutiche - BYLVAY 400 MCG
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina Ipromellosa
Involucro della capsula
Bylvay 200 µg e 600 µg capsule rigide
Ipromellosa
Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
Bylvay 400 µg e 1 200 µg capsule rigide
Ipromellosa
Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Inchiostro da stampa
Gommalacca
Glicole propilenico (E1520) Ossido di ferro nero (E172)
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene antimanomissione e a prova di bambino.
Confezione: 30 capsule rigide