KRUKLAR 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Deve essere tenuta in considerazione la guida ufficiale sull’uso appropriato degli

agenti antibatterici.

KRUKLAR è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni. Trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina.

Infezioni del tratto rino-faringeo (tonsilliti, faringiti) e dei seni paranasali. Infezioni del tratto respiratorio inferiore: bronchiti, polmoniti batteriche e polmoniti atipiche.

Infezioni della pelle: impetigine, erisipela, follicolite, foruncolosi e ferite infette. Infezioni micobatteriche, localizzate o diffuse, sostenute da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.

Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, fortuitum o kansasii.

La claritromicina, in presenza di riduzione dell’acidità gastrica, è indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, producendo un conseguente decremento della ricorrenza dell’ulcera peptica.

Posologia

Poiché la compressa non può essere divisa in due parti uguali laddove è previsto un dosaggio da 250 mg è necessario usare altri prodotti contenenti claritromicina che permettono tale dosaggio.

La dose raccomandata di claritromicina nell'adulto e negli adolescenti oltre i 12 anni d’età è di 1 compressa da 250 mg ogni 12 ore. Nei casi di infezioni gravi il dosaggio può essere aumentato fino a 500 mg ogni 12 ore.

La durata di trattamento è 5-14 giorni, ad esclusione del trattamento per la polmonite acquisita in comunità e la sinusite che richiedono 6-14 giorni.

Nei pazienti con infezioni da micobatteri, la dose di partenza è 500 mg due volte al giorno.

Si raccomanda, nel trattamento di infezioni diffuse da Mycobacterium Avium Complex (MAC) in pazienti affetti da AIDS, di proseguire il trattamento fino all'ottenimento di risultati clinici o microbiologici e dopo valutazione clinica. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri farmaci antimicobatterici.

Schema posologico nell'eradicazione dell'Helicobacter pylori: Tripla terapia:

Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno ed omeprazolo 20 mg una volta al giorno per 14 giorni.

Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con lansoprazolo 30 mg due volte al giorno ed amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Claritromicina è stata usata inoltre anche nei seguenti schemi terapeutici:

• claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

• claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

• claritromicina + tetraciclina, bismuto subsalicilato, e ranitidina

• claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo

• claritromicina + ranitidina bismuto citrato Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto della metà, ad esempio 250 mg una volta al giorno oppure 250 mg due volte al giorno in caso di infezioni gravi.

In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.

Popolazione pediatrica

Nei bambini con meno di 12 anni di età, l’uso di KRUKLAR non è raccomandato. In tal caso usare altre formulazioni.

Rischio cardiotossico

Per il rischio cardiotossico, vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

Modo di somministrazione Uso orale.

• Ipersensibilità al principio attivo, agli antibiotici della classe dei macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Contemporanea somministrazione con: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina, dal momento che possono indurre un prolungamento dell'intervallo QT ed aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere 4.5).

• Contemporanea somministrazione con ticagrelor, ivabradina o ranolazina (vedere paragrafo 4.5).

• Contemporanea somministrazione con alcaloidi dell’ergot (ergotamina o diidroergotamina) che può condurre a tossicità da segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).

• Contemporanea somministrazione con midazolam per uso orale e lomitapide (vedere paragrafo 4.5).

• Pregresso prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento dell’intervallo QT, congenito o acquisito, documentato) o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafo 4.4).

• Contemporanea somministrazione con inibitori della HMG-CoA riduttasi estensivamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) che determina un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

• Disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

• Grave insufficienza epatica associata a danno renale.

• Contemporanea somministrazione con colchicina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

L’utilizzo della claritromicina per trattare le infezioni da H. pylori può provocare

l’insorgenza di batteri resistenti.

La somministrazione di claritromicina durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, soprattutto durante il primo trimestre (vedere paragrafo 4.6).

Come con altri antibiotici l’uso prolungato di claritromicina può provocare l’insorgenza di sovrainfezioni da batteri resistenti e da miceti che richiedono l’interruzione del trattamento e l’adozione di idonee terapie.

È necessario porre attenzione nei pazienti che manifestano grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica inclusi enzimi epatici aumentati, danno epatocellulare e/o epatite colestatica, con o senza ittero (vedere paragrafo 4.8). La disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati riportati casi fatali di insufficienza epatica e solitamente sono stati associati a gravi malattie di base o trattamenti concomitanti.

Si deve raccomandare al paziente di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre ad una proliferazione eccessiva del Clostridiodes difficile e insorgenza di colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). Con l’uso della maggior parte degli antibatterici, compresa la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) che può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale.

In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD. Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici. Quindi la sospensione del trattamento con claritromicina deve avvenire senza tener conto dell’indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. Va evitata la somministrazione di agenti antiperistaltici.

Essendo la claritromicina metabolizzata ed escreta principalmente a livello epatico, particolare cautela deve essere posta nella somministrazione del medicinale a pazienti con funzionalità epatica ridotta, nei soggetti con danno renale di grado moderato o severo e negli anziani (oltre 65 anni).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici. Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari

In pazienti trattati con macrolidi, inclusa la claritromicina, è stato osservato il prolungamento dell’intervallo QT e della ripolarizzazione cardiaca, che possono causare un maggior rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti casi:

• pazienti con malattia coronarica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante;

• pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali associati a

prolungamento dell’intervallo QT diversi da quelli controindicati.

Studi epidemiologici che valutavano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento.

Polmonite

In previsione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità prima di prescrivere la claritromicina per il trattamento delle polmoniti comunitarie. Nelle polmoniti nosocomiali la claritromicina deve essere somministrata in combinazione con antibiotici addizionali appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli di intensità da lieve a moderata

Queste infezioni sono molto spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, i quali possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Quindi è necessario effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati antibiotici betalattamici (ad es. allergie), è preferibile utilizzare altri antibiotici, come clindamicina. Attualmente i macrolidi hanno un ruolo fondamentale solo nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela e in quelle situazioni in cui non può essere instaurata una terapia a base di penicillina.

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, quali anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la terapia con claritromicina deve essere immediatamente sospesa e deve essere iniziato con urgenza un trattamento adeguato.

È necessario porre attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi, lincomicina e clindamicina.

Ipoglicemizzanti orali/insulina

L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (quali le sulfaniluree) e/o insulina può condurre ad una severa ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti orali

È noto il rischio di gravi emorragie ed un aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina (PT) quando la claritromicina è co-somministrata con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il PT devono essere frequentemente monitorati nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con claritromicina ed agenti anticoagulanti orali.

Si deve usare cautela quando la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti con effetti noti

KRUKLAR contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè

essenzialmente “senza sodio”.

KRUKLAR contiene 4 mg di propilene glicole per compressa.

L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica.

Interazioni basate sul CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina che, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che possono potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza.

L’uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che ricevono i substrati del CYP3A, quali astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafi 4.3).

L’uso di claritromicina è anche controindicato con alcaloidi dell’ergot, midazolam orale, inibitori dell’HMG CoA reduttasi, metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad es., lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedere paragrafo 4.3).

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.

Si devono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

Esempi di farmaci o classi di farmaci noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso citocromo sono alprazolam, anticoagulanti orali (es. warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina) astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, alcaloidi della segale, lovastatina, metilprednisolone, midazolam (endovenoso), omeprazolo, pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina.

Altri farmaci che interagiscono con un meccanismo simile nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

Teofillina, carbamazepina

Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli plasmatici di carbamazepina e teofillina possono subire un modesto aumento se somministrati contemporaneamente alla claritromicina, pertanto può essere necessaria una riduzione della dose. L’ effetto era statisticamente significativo (p≤0.05).

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In caso di somministrazione congiunta con inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

In uno studio in cui il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Nel caso in cui la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina sia necessaria, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento del dosaggio.

Le stesse precauzioni devono essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che possono insorgere a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC).

Inibitori della HMG-CoA Riduttasi (statine)

Lovastatina e simvastatina sono estensivamente metabolizzate dal CYP3A4 pertanto il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, aumentando di conseguenza il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa oppure queste ultime vanno prescritte con la dose minima efficace. È necessario prestare attenzione quando si prescrive claritromicina con statine visto il rischio di insorgenza di segni e sintomi di miopatia. Può essere valutata la possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina).

Omeprazolo

In uno studio in cui soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 milligrammi ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 milligrammi al giorno) le concentrazioni plasmatiche basali di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0-24, ed il T1/2 sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2, quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7, quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC)

Il dabigatran ed edoxaban costituiscono substrati del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso P-gp. È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. L’uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Questi inibitori della fosfodiesterasi vengono metabolizzati parzialmente dal CYP3A che può essere inibito dalla contemporanea somministrazione di claritromicina. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.

Cisapride e pimozide

Elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. L’assunzione concomitante ha dato luogo a prolungato intervallo QT, aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). L’uso contemporaneo di tali farmaci è controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica.

Terfenadina, astemizolo e domperidone

In letteratura è riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).

In uno studio su 14 volontari sani, la concomitante somministrazione di claritromicina e terfenadina ha portato ad un incremento di due-tre volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e ad un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato a nessun effetto clinico rilevabile (vedere paragrafo 4.3).

Effetti simili sono stati associati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.

Idrossiclorochina e clorochina

La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono tali medicinali noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT per la potenziale possibilità di indurre aritmia cardiaca ed eventi cardiovascolari avversi gravi.

Alcaloidi dell’ergot

Alcune segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot (ergotismo) caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso SNC (vedere paragrafo 4.3).

Antiaritmici

Sono stati riportati casi di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide, pertanto è necessario effettuare un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di questi ultimi e del tracciato elettrocardiografico, per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT.

Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito della concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Pertanto devono essere controllati anche i livelli di glucosio nel sangue durante la concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide.

Agenti ipoglicemizzanti orali

Nateglinide e repaglinide sono metabolizzati dal CYP3A, l’inibizione dell’enzima da parte della claritromicina può causare ipoglicemia, pertanto in caso di co-somministrazione è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di glucosio.

Farmaci che possono influenzare le concentrazioni di claritromicina

I farmaci che inducono il CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. L’induzione enzimatica può determinare una perdita di efficacia

della claritromicina per cui deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose o il ricorso ad una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina, ne consegue una riduzione dei livelli plasmatici della claritromicina, ed aumento del 14(R)-idrossi-claritromicina (14-OH-claritromicina), un metabolita attivo. Poiché lo spettro d’azione della claritromicina e del 14-OH-claritromicina è diverso, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e degli induttori enzimatici. Tali effetti in alcuni casi sono attesi in quanto ancora non noti. La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione della claritromicina associati ad un maggiore rischio di uveite.

Etravirina

L’esposizione alla claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; mentre la concentrazione del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, è aumentata. Dal momento che la 14-OH-claritromicina ha una ridotta attività verso il MAC, in queste circostanze è necessario valutare delle alternative alla claritromicina.

Fluconazolo

In uno studio che ha reclutato 21 volontari sani la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato aumenti della Cmin e dell’AUC della claritromicina pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Nel caso di trattamento congiunto non è necessario un aggiustamento del dosaggio di claritromicina.

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso Pgp. È noto che la claritromicina è in grado di inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione di Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nei pazienti trattati con claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra

cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente in caso di terapia concomitante con claritromicina.

Zidovudina

La concomitante somministrazione di claritromicina e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state.

Poichè la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, è opportuno distanziare le due somministrazioni di almeno 4 ore. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV che assumono claritromicina nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per via endovenosa.

Fenitoina e valproato

Vi sono state segnalazioni spontanee e casi riportati in letteratura di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci non considerati essere metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Siccome sono stati riportati casi di un aumento dei livelli sierici di questi antiepilettici, se ne raccomanda il monitoraggio in caso di somministrazione concomitantemente con claritromicina.

Interazioni Farmacologiche Bidirezionali:

Atazanavir

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A. Esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeutica della claritromicina, può non essere necessario procedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzione renale normale. Nel caso di insufficienza renale di grado moderato (ClCr 30 - 60 mL/min), il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 50%. Nel caso di ClCr < 30 mL/min, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 75%. Si raccomanda di non somministrare dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza con inibitori della proteasi.

Bloccanti del canale del calcio

Si raccomanda cautela nel caso di somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti del canale del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) per il rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina e dei bloccanti del canale del calcio possono aumentare. Sono stati osservati ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica nei pazienti che assumono claritromicina e verapamil contemporaneamente.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo e l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale. In uno studio condotto su 12 volontari sani la somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di AUC e Cmax del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia. L’AUC e la Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto alla monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione di saquinavir in capsule molli di gelatina possono non essere trasferibili alle capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica derivanti dalla somministrazione di saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti che potrebbero essere rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Nel caso in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione dei potenziali effetti del ritonavir sulla claritromicina.

Ritonavir

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore determina una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina.

Con la concomitante somministrazione di ritonavir, è stato osservato un aumento della Cmax della claritromicina del 31%; un aumento della Cmin del 182% ed un aumento dell’AUC del 77%.

È stata notata una completa inibizione della formazione del 14-OH claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio.

Nei pazienti con insufficienza renale e concomitante trattamento con ritonavir deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: il dosaggio deve essere ridotto del 50% in caso di ClCr 30 - 60 mL/min e del 75 in caso di ClCr < 30 mL/min.

Si raccomanda di non somministrare contemporaneamente più di 1000 mg al giorno di claritromicina con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e ritonavir combinato ad altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir in soggetti con funzione renale ridotta.

Corticosteroidi

Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, per la possibilità di una aumentata esposizione sistemica ai corticosterodi. In caso di uso concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici.

Lomitapide

La co-somministrazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

La sicurezza d’uso della claritromicina durante la gravidanza non è stata valutata. Sulla base di risultati variabili ottenuti da studi su animali e dall'esperienza nell'uomo, la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embriofetale non può essere esclusa. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul

rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti, pertanto l'uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Allattamento

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina per l’utilizzo durante l’allattamento con latte materno. La claritromicina è escreta attraverso il latte in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente con latte materno può ricevere circa l'1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso.

Fertilità

Studi condotti sul ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili dati dell’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Durante il trattamento possono insorgere capogiri, vertigini, confusione e disorientamento; ciò può influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

1. Riassunto del profilo di sicurezza

   Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia a base di claritromicina sia per i pazienti adulti che per i pazienti pediatrici sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto.

   Questi eventi avversi sono di media intensità (vedere paragrafo b del paragrafo 4.8).

   Non c’è una differenza significativa nell’incidenza di tali reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici, tra pazienti con o senza infezioni da micobatteri pre-esistenti.

2. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

   La seguente tabella riassume le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e

   l’esperienza post-marketing.

   Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per tipologia di organo e frequenza, in accordo alla seguente convenzione:

   • comune (≥1/100, <1/10);

   • non comune (≥1/1000, < 1/100);

   • non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

     In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in base ad un

     ordine di gravità decrescente, nei casi in cui quest’ultima può essere definita.

     Classificazione Sistemica Organica	Comune(≥ 1/100, < 1/10)	Non comune(≥1/1.000, <1/100)	Non nota*(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
     Infezioni ed infestazioni		Candidosi, infezione vaginale	CDAD, erisipela
     Patologie del sistema emolinfopoietico		Leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia	Agranulocitosi, trombocitopenia
     Disturbi del sistemaimmunitario		Ipersensibilità	Reazione anafilattica, angioedema
     Disturbi del metabolismo e nutrizione		Anoressia
     Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia,	Disturbo psicotico, stato confusionale2, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sognianormali, mania
     Patologie del sistemanervoso	Disgeusia1, cefalea,	Capogiro, sonnolenza2,tremore	Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia,parestesia
     Patologiedell’orecchio e dellabirinto		Vertigine, alterazionedell’udito, tinnito	Sordità
     Patologie cardiache		Palpitazioni	Torsione di punta, tachicardia ventricolareFibrillazione ventricolare
     Patologie vascolari			Emorragia
     Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
     Patologie gastrointestinali	Diarrea1, vomito1, dispepsia, nausea1, doloreaddominale1	Gastrite, stomatite, glossite, dilatazione addominale,costipazione, bocca	Pancreatite acuta, decolorazione della lingua, decolorazione deidenti

     		secca, eruttazione,flatulenza
     Patologieepatobiliari		Colestasi, epatite	Insufficienza epatica,ittero epatocellulare
     Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, iperidrosi	Prurito, orticaria,	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne,pustolosi esantematica acuta generalizzata(AGEP)
     Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi2,**, miopatia
     Patologierenali e urinarie			Insufficienza renale, nefrite interstiziale, cromaturia
     Patologie siste-miche e condi-zioni relative alla sede disomministrazione		Malessere, astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento
     Esami diagnostici	Prove di funzionalità epatica anormali	Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, prolungamentodell’intervallo QT del tracciato elettrocardiografico, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumentodell’aspartatoaminotransferasi,aumento della	Aumento dell’INR, prolungamento del PT

     gamma-glutamiltransferasi

     * Dal momento che queste reazioni sono state riportate in maniera volontaria da una popolazione di una grandezza indefinita, non è sempre possibile fare una stima reale della frequenza o stabilire un rapporto di causa-effetto con l’esposizione del medicinale. Si stima che l’esposizione del paziente sia superiore ad un miliardo di giorni di trattamento del paziente con claritromicina.

     **In alcuni dei casi segnalati di rabdomiolisi, la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo.

     1 Vedere paragrafo a

     2 Vedere paragrafo c

3. Descrizione di reazioni avverse selezionate

   In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).

   Le segnalazioni post-marketing a seguito dell’uso concomitante di colchicina e claritromicina, sono stati prevalentemente osservati negli anziani e in alcuni casi nei soggetti affetti da insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

   Sono stati riportati casi post-marketing di interazione farmacologica ed effetti sul SNC (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam.

4. Popolazioni pediatriche

   Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica.

   Ci si aspetta che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse siano equiparabili a quelle che si verificano negli adulti.

5. Pazienti immunocompromessi

   In pazienti affetti da AIDS o immunocompromessi trattati per infezioni da Micobatteri con alte dosi di claritromicina per lunghi periodi è stato spesso difficile distinguere le reazioni avverse probabilmente associate alla somministrazione di claritromicina con le manifestazioni associate all’ HIV o alla malattia intercorrente. Nei pazienti adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da pazienti trattati con dosi giornaliere totali pari a 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi dell’udito, aumento dei valori di Glutammico-Ossalacetico Transaminasi Sierica (SGOT) e Glutammico-Piruvico Transaminasi Sierica (SGPT). Reazioni addizionali a minor frequenza includono dispnea, insonnia e bocca secca.

   L’incidenza era comparabile a seguito della somministrazione di dosi massime giornaliere pari a 1000 mg e 2000 mg; la frequenza di insorgenza era di 3-4 volte maggiore a seguito di dosi giornaliere pari a 4000 mg.

   Circa il 2% o il 3% dei pazienti che avevano assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno mostravano valori anormali estremamente elevati di SGOT e SGPT, e livelli estremamente bassi di globuli bianchi e conta piastrinica. Una più bassa percentuale di pazienti trattati con i due dosaggi ha mostrato anche elevati valori di azotemia. Un’incidenza lievemente più elevata dei valori anormali dei parametri su indicati, tranne formula leucocitaria, è stata osservata nei pazienti trattati con 4000 mg di claritromicina al giorno.

6. Altri effetti indesiderati

   Sono stati segnalati episodi ipoglicemici in soggetti in terapia concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina (vedere paragrafo 4.5).

   Sono stati riportati anche casi di sbalzi di umore, mialgia e aumento della creatinina.

   Segnalazione delle reazioni avverse sospette

   La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di assunzione di alte dosi di claritromicina si possono verificare disturbi gastro-intestinali.

Un paziente con disturbo bipolare che ha ingerito otto grammi di claritromicina ha manifestato alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia.

In caso di sovradosaggio è necessario intervenire prontamente per l’eliminazione del farmaco e per instaurare opportune terapie di sostegno. La claritromicina non può essere eliminata tramite emodialisi o dialisi peritoneale.