TUYORY 162 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRE-RIEMPITA
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - TUYORY 162 MG
Artrite reumatoide (AR)
Tuyory, in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per
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il trattamento dell’AR severa, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX.
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il trattamento dell’AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano risultati intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
In questi pazienti, Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
Tocilizumab ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotrexato.
Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)
Tuyory è indicato per il trattamento dell’a AIGs attiva in pazienti di età uguale o superiore a 1 anno che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Tuyory può essere somministrato in monoterapia (in caso
di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.
Poliartrite idiopatica giovanile (AIGp)
Tuyory in associazione con MTX è indicato per il trattamento della AIGp (fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni, che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
Arterite a cellule giganti (ACG)
Tuyory è indicato per il trattamento dell’ACG in pazienti adulti.
Tocilizumab in formulazione sottocutanea viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD). Treatment should be initiated by healthcare professionals experienced in the diagnosis and treatment of RA, sJIA, pJIA and/ or GCA.
Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Questo medicinale può essere iniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.
I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al momento della successiva dose endovenosa programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
A tutti i pazienti trattati con Tuyory deve essere consegnata la Scheda per il Paziente.
Occorre valutare l’idoneità del paziente o del rispettivo genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il rispettivo genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Pazienti affetti da AR
La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana.
Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con tocilizumab formulazione endovenosa a tocilizumab formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l'intervallo di somministrazione di una volta a settimana.
I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
Pazienti affetti da ACG
La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi a dose progressivamente ridotta. Questo medicinale può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi. Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).
In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dal giudizio del medico e dalla scelta del paziente.
Pazienti affetti da AR e ACG
Aggiustamenti della dose dovute ad anomalie di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
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Anomalie degli enzimi epatici
Valori di laboratorio Azione Da > 1 a 3 × volte il limitesuperiore del valore normale (Upper Limit of Normal, ULN) Modificare la dose di DMARD (AR) o di agenti immunomodulatori (ACG) concomitanti, se appropriato.Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di tocilizumab a un'iniezione ogni due settimane o interrompere il trattamento fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate..Riprendere con un'iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato. Da > 3 a 5 × volte ULN Interrompere la somministrazione del trattamento fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN).Per incrementi persistenti > 3 volte ULN (confermati da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4), sospendere il trattamento. > 5 × ULN Sospendere il trattamento. -
Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 × 109/L
Valori di laboratorio (cellule x 109 /L) Azione ANC > 1 Mantenere la dose. ANC da 0,5 a 1 Interrompere la somministrazione di tocilizumab.Quando la ANC aumenta sopra 1 × 109/L riprendere il trattamento alladose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato. ANC < 0,5 Sospendere il trattamento. -
Bassa conta piastrinica
Valori di laboratorio (cellule × 103/μL) Azione Da 50 a 100 Interrompere la somministrazione di tocilizumaab.Quando la conta piastrinica è > 100 × 103/μL riprendere il trattamentoalla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato. < 50 Sospendere il trattamento. Pazienti affetti da AR e ACG Dose dimenticata
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva.
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni due settimane dimentica un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.
Compromissione renale:
Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.
Compromissione epatica
Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di tocilizumab nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in associazione con MTX.
Pazienti affetti da AIGs
La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab.
Pazienti affetti da AIGp:
La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
Pazienti affetti da AIGs e AIGp
Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio
Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
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Anomalie negli enzimi epatici
Valore di laboratorio Azione Da > 1 a 3 volte ULN Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.In caso di aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere il trattamento con tocilizumab fino alla normalizzazione dei livelli diALT/AST. Da > 3 a 5 volte ULN Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.Interrompere la somministrazione di tocilizumab fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni di cui sopra (da > 1 a 3 volte ULN). > 5 volte ULN Interrompere il trattamento con tocilizumab.La decisione di interrompere il trattamento nell’AIGs o nell’AIGp perun’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. -
Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
Valore di laboratorio (cellule× 109/L ) Azione ANC > 1 Mantenere la dose. ANC da 0,5 a 1 Sospendere la somministrazione di tocilizumab.Quando la ANC si innalza a > 1 × 109/L, riprendere il trattamento . ANC < 0,5 Interrompere il trattamento con tocilizumab.La decisione di interrompere il trattamento nell’AIGs o nell’AIGp perun’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. -
Bassa conta piastrinica
| Valore di laboratorio (cellule× 103/μL) | Azione |
| Da 50 a 100 | Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.Sospendere la somministrazione di tocilizumab.Quando la conta piastrinica è > 100 × 103/Μl, riprendere il trattamento. |
| < 50 | Interrompere il trattamento con tocilizumab.La decisione di interrompere il trattamento nell’AIGs o nell’AIGp perun’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. |
La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.
La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.
I dati disponibili con la formulazione endovenosa suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con tocilizumab. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.
Dose dimenticata
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo.
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni due settimane salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla somministrazione prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successivecome programmato.
Se un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose prevista oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare tocilizumab, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso sottocutaneo.
Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi questo medicinale. L’intero contenuto (0,9 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra.
La siringa preriempita non deve essere agitata.
Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory a in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4)
Tuyory in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.
Tuyory in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Tutte le indicazioni
Infezioni
In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di questo medicinale nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.
Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come tocilizumab, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più piccoli con AIGs o AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i propri sintomi) e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.
Tubercolosi
Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di iniziare il trattamento. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se si verificano segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, durante o dopo la terapia con questo medicinale.
Riattivazione virale
Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.
Complicanze della diverticolite
Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.
Reazioni di ipersensibilità
In associazione al trattamento con tocilizumab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con tocilizumab, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e il trattamento deve essere interrotto in modo permanente.
Epatopatia attiva e compromissione epatica
Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.
Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato danno epatico grave indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento . Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.
Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.
Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST >3 - 5 volte ULN il trattamento deve essere interrotto.
Anomalie ematologiche
In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.
Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 × 109/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con Tuyory in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica
<100 × 103/μL). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0.5 × 109/L o una conta piastrinica
< 50 × 103/μL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.
Una neutropenia severa può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.
Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.
Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente secondo i principi della buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).
Parametri lipidici
Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere
paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
In tutti i pazienti i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia . Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.
Disturbi neurologici
I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.
Neoplasie
Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.
Vaccinazioni
Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con questo medicinale poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio clinico randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, e in particolare in quelli pediatrici o anziani, prima di iniziare la terapia si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.
Rischio cardiovascolare
I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).
Associazione con antagonisti del TNF
Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR. L’uso di questo medicinale non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.
Pazienti affetti da ACG
Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita. I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica.
Pazienti affetti da AIGs
La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia severa potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.
Polisorbato
Questo medicinale contiene 0,27 mg di polisorbato 80 in ogni siringa preriempita da 162 mg/0,9 mL equivalenti a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Si deve tener conto dei pazienti con allergie note.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg tocilizumab con 10 - 25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, FANS o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab in pazienti affetti da AR. Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.
L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.
Gli studi clinici condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.
In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.
Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Tuyory non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento
Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di interrompere/astenersi dala terapia con Tuyory deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab.
Tuyory altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, es. capogiri (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza deriva dai 4 510 pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4 009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di tocilizumab in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.
Le reazioni avverse più gravi sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.
Tabella delle reazioni averse
Le reazioni averse osservate con tocilizumab nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. Ciascuna categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 to < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 to < 1/100) raro, (≥ 1/10 000 to
< 1/1 000), o molto raro (< 1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con tocilizumab
| SOC MedDRA | Categoria di frequenza con termine preferito | ||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie aeree superiori | Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpeszoster | Diverticolite | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia ipofibrinogenemia | ||||
| Disturbi delsistema immunitario | Anafilassi (fatale)1,2,3 | ||||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | ||||
| Disturbi del metabolismo edella nutrizione | Ipercolester olemia* | Ipertrigliceri demia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro | ||||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | ||||
| Patologievascolari | Ipertensione | ||||
| SOC MedDRA | Categoria di frequenza con termine preferito | ||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche | Tosse, dispnea | ||||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, ulcerazione della bocca,gastrite | Stomatite, ulcera gastrica | |||
| Patologie epatobiliari | Danno epatico da farmaci, epatite,ittero | Insufficie nza epatica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito,orticaria | Sindrome di Stevens-Johnson3 | |||
| Patologie renali e urinarie | Nefrolitiasi | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione in sede di iniezione | Edema periferico, reazioni di ipersensibilità | |||
| Esami diagnostici | Transaminasi epatiche aumentate, peso aumentato, bilirubinatotale aumentata * | ||||
* Include aumenti rilevati nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto)
1 Vedere paragrafo 4.3
2 Vedere paragrafo 4.4
3 Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso sottocutaneo)
Pazienti affetti da AR
La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di 162 mg somministrati ogni settimana rispetto a 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni
avverse al farmaco (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v.
Reazioni correlate al sito di iniezione
Nello Studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di tocilizumab in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.
Neutrofili
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L e la comparsa di infezioni gravi.
Piastrine
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 × 103/μL.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’ 1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Parametri lipidici
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Pazienti affetti da AIGs
Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedereparagrafo 4.8).
Infezioni
Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR)
Nello studio sulla formulazione sottocutanea (WA28118), complessivamente il 41,2 % (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a tocilizumab per via sottocutanea. Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.
Anomalie di laboratorio
Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea ha evidenziato una riduzione della
conta dei neutrofili al di sotto di 1 ×109 /L. Nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 × 103 /μL. Il 9,8
% e il 4,0 % dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea hanno manifestato un aumento
rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.
Parametri lipidici
Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
Pazienti affetti da AIGp
Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a tocilizumab in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab endovena e a 50,4 annipaziente con tocilizumab sottocute. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni sottocutanea con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.
Infezioni
Nello studio su tocilizumab in formulazione sottocutanea, il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con tociluzumab per via endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione
Nel complesso, il 28,8 % (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR alla somministrazione sottocutanea di tocilizumab.Queste ISR si sono verificate nel 44 % dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8 % dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.
Anomalie di laboratorio
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L nel 15.4 % dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea. Il 9,6 % e il 3,8 % dei pazienti trattati con tocilizumab sottocute. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con tocilizumab sottocute ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica
≤ 50 × 103/μL.
Parametri lipidici
Nello studio sulla formulazione sottocutanea, il 14,3 % e il 12,8 % dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale
≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio clinico.
Pazienti affetti da ACG
La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio clinico di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a tocilizumab è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (vedere Tabella 1).
Infezioni
La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo tocilizumab settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di
prednisone a scalare (156,0/4.2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).
Reazioni correlate al sito di iniezione
Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6 % (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea. Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severo o ha imposto l’interruzione del trattamento.
Neutrofili
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di
1 × 109/L nel 4 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Piastrine
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, un paziente (1 %, 1/100) del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 × 103/μL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 103/μL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 3 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2 % dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare. L’1 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Parametri lipidici
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 34 % dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale
> 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15 % che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL
≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale. Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso endovenoso)
Pazienti affetti da AR
La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione (vedere paragrafo 5.1).
L’intera popolazione di controllo comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni. Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni. Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 4 mg/kg in 57 associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.
L’intera popolazione esposta include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3 577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3 296 per almeno un anno, 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1 222 per 3 anni.
Infezioni
Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.
Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5.3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.
Nella popolazione con esposizione a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente. Le infezioni gravi riportate, alcune con esito fatale, sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattie intrapolmonari o extrapolmonari, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l’aspergillosi, la coccidioidomicosi e pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche.
Patologia polmonare interstiziale
La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.
Perforazione gastrointestinale
Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.
Reazioni correlate all’infusione
Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.
La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su4 009, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 su 4 009 pazienti (1,4 %) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Neutrofili
Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L si è verificata nel 3,4 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 0,1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 × 109/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 ×109 /L sono state riportate nello 0,3 % dei pazienti trattati
con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Piastrine
Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 103/μL si è verificata nell’1,7 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9 % dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5 % dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5 % dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.
L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7 % dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4 % dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2 % nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4 % ha avuto un rialzo di > 2 x ULN.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Parametri lipidici
Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24 % dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/L, con un 15 % che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Reazioni cutanee
Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.
Immunogenicità
Durante il trattamento con tocilizumab possono svilupparsi anticorpi anti-tocilizumab. Si può osservare una correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
I dati disponibili sul sovradosaggio di tocilizumab sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg per via endovenosa. Non sono state osservate reazioni avverse.
Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.
Proprietà farmacologiche - TUYORY 162 MG
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07.
Tuyory è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL-6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici su pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina Creattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA)
e del fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute durante il trattamento.
Nello studio clinico WA28119sulla ACG, sono state osservate analoghe riduzioni rapide dei livelli di PCR e VES, unitamente a lievi incrementi della concentrazione emoglobinica corpuscolare media. Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg per via endovenosa e da 81 a 162 mg per via sottocutanea, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 2 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Successivamente i neutrofili sono tornati verso i livelli del basale in modo dose dipendente.
I pazienti affetti da AR e ACG hanno manifestato una diminuzione simile (rispetto ai soggetti sani) della conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Uso sottocutaneo Pazienti affetti da AR Efficacia clinica
L’efficacia di tocilizumab somministrato per via sottocutanea nel ridurre segni e sintomi dell’AR e la risposta radiografica sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio cieco. Per lo Studio I (SC-I), i pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e presentare almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte al basale. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. Per lo Studio II (SC-II), i pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale.
Il passaggio dalla formulazione endovenosa con dose di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane alla formulazione sottocutanea con dose di 162 mg una volta ogni due settimane comporta un’alterazione dell’esposizione nel paziente. Benché il grado vari in funzione del peso corporeo del paziente (aumento nei pazienti con peso corporeo ridotto e diminuzione nei pazienti con peso corporeo elevato), l’esito clinico è in linea con quello osservato nei pazienti trattati per via endovenosa.
Risposta clinica
Lo Studio SC-I ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20 % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. Nello Studio SC-I, 1 262 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea una volta a settimana o con 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione a DMARD non biologici. L’endpoint primario dello studio clinico era la differenza nella percentuale di pazienti che hanno conseguito una risposta ACR20 alla settimana 24. I risultati dello Studio SC-I sono illustrati nella Tabella 2.
Tabella 2. Risposte ACR nello Studio SC-I (% di pazienti) alla settimana 24
| SC-Ia | ||
| TCZ s.c. 162 mg una volta a settimana + DMARDn = 558 | TCZ e.v. 8 mg/kg+ DMARDn = 537 | |
| ACR 20 alla settimana 24 | 69,4 % | 73,4 % |
| Differenza ponderata (IC al 95%) | -4,0 (-9,2, 1,2) | |
| ACR 50 alla settimana 24 | 47,0 % | 48,6 % |
| Differenza ponderata (IC al 95%) | -1,8 (-7,5, 4,0) | |
| ACR 70 alla settimana 24 | 24,0 % | 27,9 % |
| Differenza ponderata (IC al 95%) | -3,8 (-9,0, 1,3) | |
DMARD = farmaci antireumatici modificanti la malattia TCZ = tocilizumab
IV = intravenosa SC = sottocutanea
a = popolazione per protocollo
I pazienti dello Studio SC-I hanno presentato un punteggio medio di attività di malattia (DAS28) al basale di 6,6 e 6,7 rispettivamente nel braccio s.c. e nel braccio e.v. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del DAS28 rispetto ai valori basali (miglioramento medio) di 3,5 in entrambi i bracci di trattamento e una percentuale sovrapponibile di pazienti ha raggiunto la remissione clinica secondo i criteri DAS28 (DAS28 < 2,6) nel braccio con somministrazione sottocutanea (38,4 %) e nel braccio con somministrazione endovenosa (36,9 %).
Risposta radiografica
La risposta radiografica associata a tocilizumab somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico condotto su pazienti affetti da AR attiva (SC-II). Lo Studio SC-II ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20- % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. I pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale. Nello Studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea ogni due settimane o con placebo in associazione a DMARD non biologici.
Nello Studio SC-II, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio totale medio di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) rispetto al basale. Alla settimana 24, nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata riscontrata inibizione del danno strutturale, con una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (mTSS medio di 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 [test di van Elteren]). Questi risultati sono in linea con quelli osservati nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione endovenosa.
Nello Studio SC-II, alla settimana 24, i pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane hanno conseguito una risposta ACR20 del 60,9 %, una risposta ACR50 del 39,8 % e una risposta ACR70 del 19,7 %, mentre i pazienti trattati con placebo hanno conseguito una risposta ACR20 del 31,5 %, una risposta ACR50 del 12,3 % e una risposta ACR70 del 5,0 %. I pazienti presentavano un punteggio DAS28 medio al basale di 6,7 nel braccio s.c. e di 6,6 nel braccio placebo. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del punteggio DAS28 rispetto al basale di 3,1 nel braccio s.c. e di 1,7 nel braccio placebo; nel 32,0% dei pazienti del braccio s.c. e nel 4,0 % dei pazienti del braccio placebo è stato inoltre riscontrato un punteggio DAS28 < 2,6.
Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita
Nello Studio SC-I, la riduzione media dei punteggi relativi al questionario HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è stata pari a 0,6 sia nel braccio s.c. sia nel braccio e.v. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata inoltre sovrapponibile nel braccio s.c. (65,2 %) rispetto al braccio e.v. (67,4 %), con una differenza ponderata nelle percentuali di -2,3 % (IC al 95 % - 8,1; 3,4). Per quanto riguarda il questionario SF-36, la variazione media del punteggio della componente mentale dal basale alla settimana 24 è stata di 6,22 nel braccio s.c. e di 6,54 nel braccio e.v.; inoltre, tale variazione è risultata simile per il punteggio della componente fisica con 9,49 nel braccio s.c. e 9,65 nel braccio e.v
Nello Studio SC-II, la riduzione media dei punteggi HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane (0,4) rispetto al placebo (0,3). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata superiore con il trattamento in formulazione sottocutanea ogni due settimane (58 %) rispetto al placebo (46,8 %). Il punteggio relativo al questionario SF-36 (variazione media nei punteggi della componente mentale e fisica) è risultato significativamente maggiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea (6,5 e 5,3) rispetto al placebo (3,8 e 2,9).
Uso sottocutaneo Pazienti affetti da AIGs
Efficacia clinica
Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio clinico in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane sulla farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) e sulla sicurezza (WA28118) al fine di stabilire la dose di tocilizumab in formulazione sottocutanea adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.
I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo (BW): ai pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab una volta a settimana (QW), mentre a quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 10 giorni (Q10D; n = 8) od ogni 2 settimane (Q2W; n = 17) per 52 settimane.
Ventisei (51 %) di questi 51 pazienti erano naïve al trattamento , mentre 25 (49 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con tocilizumab in formulazione endovenosa e sono passati alla terapia con tocilizumab in formulazione sottocutanea al basale.
Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento di tutti i parametri esplorativi di efficacia, tra cui il punteggio JADAS71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71), nei pazienti naïve al trattamento con tocilizumab e ha consentito di mantenere tutti i parametri esplorativi di efficacia nei pazienti che sono passati dal trattamento endovenoso al trattamento sottocutaneo.Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).
Uso sottocutaneo
Pazienti affetti da AIGp Efficacia clinica
Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane di PK-PD e di sicurezza al fine di stabilire la dose sottocutanea di tocilizumab adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.
I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo; nei pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 2 settimane (Q2W), mentre in quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 27) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 3 settimane (Q3W) per 52 settimane. Trentasette (71 %) di questi 52 pazienti erano naïve al trattamento , mentre 15 (29 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento in formulazione endovenosa e sono passati al trattamento in formulazione sottocutanea al basale.
I dosaggi di tocilizumab in formulazione sottocutanea 162 mg Q3W nei pazienti di peso inferiore a 30 kg e 162 mg Q2W nei pazienti di peso ≥ 30 kg garantiscono rispettivamente un’esposizione PK e risposte PD che avvalorano esiti di efficacia e sicurezza simili a quelli ottenuti con i dosaggi di tocilizumab in formulazione endovenosa approvati per l’AIGp.
Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento del punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71) mediano nei pazienti naïve al trattamento e ha consentito di mantenere il punteggio JADAS-71 mediano nei pazienti che sono passati dal trattamento con formulazione endovenosa al trattamento con formulazione sottocutanea . Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).
Uso sottocutaneo
Pazienti affetti da ACG Efficacia clinica
Lo Studio WA28119 è stato uno studio clinico di superiorità di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab in pazienti affetti da ACG.
Duecentocinquantuno (251) pazienti affetti da ACG di nuova insorgenza o recidivante sono stati arruolati e assegnati a uno dei quattro bracci di trattamento. Lo studio clinico si è articolato in un periodo di trattamento in cieco della durata di 52 settimane (Parte 1) seguito da un’estensione in aperto della durata di 104 settimane (Parte 2). Scopo della Parte 2 era delineare la sicurezza e il
mantenimento dell’efficacia a lungo termine dopo 52 settimane di terapia con tocilizumab, analizzare il tasso di recidive e la necessità di trattamento oltre le 52 settimane, nonché acquisire informazioni sul potenziale effetto di risparmio degli steroidi a lungo termine del medicinale.
Due dosi sottocutanee di tocilizumab (162 mg una volta a settimana e 162 mg ogni due settimane) sono state confrontate con due diversi gruppi di controllo trattati con placebo, randomizzati in rapporto 2:1:1:1.
Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo con glucocorticoidi (prednisone). Ciascuno dei gruppi trattati con tocilizumab e uno dei gruppi trattati con placebo hanno seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 26 settimane, mentre il secondo gruppo trattato con placebo ha seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 52 settimane, concepito per rispecchiare meglio la prassi standard.
La durata della terapia con glucocorticoidi durante lo screening e prima dell’inizio della somministrazione di tocilizumab (o di placebo) è stata simile in tutti e 4 i gruppi di trattamento (vedere Tabella 3).
Tabella 3. Durata della terapia con corticosteroidi durante lo screening nello Studio WA28119
| Placebo + 26 settimane di prednisone a scalaren = 50 | Placebo + 52 settimane di prednisone a scalaren = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c. una volta a settimana + 26 settimane di prednisone a scalaren = 100 | Tocilizumab 162 mg s.c. ogni due settimane + 26 settimane di prednisone a scalaren = 49 | ||
| Durata (giorni) | |||||
| Media (DS) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) | |
| Mediana | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 | |
| Min - Max | 6-63 | 12-82 | 1-87 | 9-87 | |
SC = sottocutanea
L’endpoint primario di efficacia, valutato in base alla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).
Anche il principale endpoint secondario di efficacia, basato anch’esso sulla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52, e che ha confrontato tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).
È stato osservato un effetto del trattamento superiore (differenza statisticamente significativa) a favore di tocilizumab rispetto a placebo nel conseguire una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane con prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare e a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare.
La Tabella 4 riporta la percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52.
Endpoint secondari
La valutazione del tempo alla prima riacutizzazione della ACG ha evidenziato un rischio di riacutizzazione significativamente inferiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea una volta a settimana rispetto ai gruppi placebo più 26 settimane di prednisone e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane
rispetto al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone (confronto condotto a un livello di significatività di 0,01). La somministrazione settimanale di tocilizumab in formulazione sottocutanea ha inoltre dimostrato di ridurre in modo clinicamente rilevante il rischio di riacutizzazione rispetto al trattamento con placebo più 26 settimane di prednisone sia nei pazienti che sono entrati nella sperimentazione con una ACG recidivante sia in quelli entrati con una malattia di nuova insorgenza (Tabella 4).
Dose cumulativa di glucocorticoidi
La dose cumulativa di prednisone alla settimana 52 è stata significativamente inferiore nei due gruppi tocilizumab rispetto ai due gruppi placebo (Tabella 4). In un’analisi separata dei pazienti che hanno ricevuto prednisone di salvataggio per trattare una riacutizzazione della ACG durante le prime 52 settimane, la dose cumulativa di prednisone ha mostrato delle variazioni rilevanti. Le dosi mediane di terapia di salvataggio nei pazienti dei gruppi tocilizumab una volta a settimana e ogni due settimane sono state rispettivamente di 3 129,75 mg e 3 847 mg. Entrambe sono risultate considerevolmente inferiori rispetto ai valori osservati nei gruppi placebo più 26 settimane e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, pari rispettivamente a 4 023,5 mg e 5 389,5 mg.
Tabella 4. Risultati di efficacia dello Studio WA28119
| Placebo + 26settimane di prednisone a scalaren = 50 | Placebo + 52settimane di prednisone a scalaren = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c. una volta a settimana + 26 settimane di prednisone a scalaren = 100 | Tocilizumab 162 mg s.c. ogni due settimane + 26 settimane di prednisone a scalaren = 49 | |
| Endpoint primario | ||||
| **** Remissione sostenuta (gruppi tocilizumab vs. placebo+26) | ||||
| Soggetti responsivi alla settimana 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Differenza nelle percentuali non aggiustata (IC al 99,5%) | N/A | N/A | 42 %*(18,00; 66,00) | 39.06 %*(12,46; 65,66) |
| Principale endpoint secondario | ||||
| Remissione sostenuta (gruppi tocilizumab vs placebo+52) | ||||
| Soggetti responsivi alla settimana 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Differenza nelle percentuali non aggiustata (IC al 99,5 %) | N/A | N/A | 38,35 %*(17,89; 58,81) | 35,41 %**(10,41; 60,41) |
| Altri endpoint secondari | ||||
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (gruppi tocilizumab vs. placebo+26) HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,23*(0,11; 0,46) | 0,28**(0,12; 0,66) |
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (gruppi tocilizumab vs.placebo+52) HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,39** (0,18; 0,82) | 0,48(0,20; 1,16) |
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti recidivanti; gruppi tocilizumab vs. placebo+26)HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,23*** (0,09; 0,61) | 0,42(0,14; 1,28) |
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti recidivanti;gruppi tocilizumab vs. placebo+52) HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,36(0,13; 1,00) | 0,67(0,21; 2,10) |
| Placebo + 26settimane di prednisone a scalaren = 50 | Placebo + 52settimane di prednisone a scalaren = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c. una volta a settimana + 26 settimane di prednisone a scalaren = 100 | Tocilizumab 162 mg s.c. ogni due settimane + 26 settimane di prednisone a scalaren = 49 | |
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti con nuova insorgenza; gruppi tocilizumab vs.placebo+26) HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,25*** (0,09; 0,70) | 0,20*** (0,05; 0,76) |
| Tempo alla prima riacutizzazione della ACG¹ (pazienti con nuova insorgenza; gruppi tocilizumab vs.placebo+52) HR (IC al 99 %) | N/A | N/A | 0,44(0,14; 1,32) | 0,35(0,09; 1,42) |
| Dose cumulativa di glucocorticoidi (mg) mediana alla settimana 52 (gruppi tocilizumab vs. placebo +262) mediana alla settimana 52 (gruppi tocilizumab vs. placebo+522) | 3 296,00N/A | N/A3 817,50 | 1 862,00*1862,00* | 1 862,00*1 862,00* |
| Endpoint esplorativi | ||||
| Tasso di recidiva annualizzato, settimana 52§ | ||||
| Media (DS) | 1,74 | 1,30 | 0,41 | 0,67 |
| (2,18) | (1,84) | (0,78) | (1,10) | |
* p < 0,0001
** p < 0,005 (soglia di significatività per i test di superiorità primari e secondari principali)
*** Valore p descrittivo < 0,005
**** Riacutizzazione: ripresentazione di segni o sintomi di ACG e/o VES ≥ 30 mm/h – Richiesto aumento della dose di prednisone
Remissione: assenza di riacutizzazione e normalizzazione della PCR
Remissione sostenuta: remissione dalla settimana 12 alla settimana 52 – I pazienti devono aderire alla riduzione graduale di prednisone definita dal protocollo.
1 Analisi del tempo (espresso in giorni) che intercorre tra la remissione clinica e la prima riacutizzazione della malattia
2 I valori p sono determinati utilizzando un’analisi di Van Elteren per i dati non parametrici
§ L’analisi statistica non è stata eseguita N/A= non applicabile
HR = hazard ratio
IC = intervallo di confidenza SC= sottocutanea
Esiti correlati alla qualità di vita
Nello Studio WA28119, i risultati del questionario SF-36 sono stati separati nei punteggi riepilogativi relativi alle componenti fisica e mentale (rispettivamente PCS e MCS). La variazione media della PCS dal basale alla settimana 52 è stata più marcata (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente 4,10 e 2,76] rispetto ai due gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -0,28; placebo più 52 settimane, -1,49], sebbene soltanto il confronto tra il gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane di prednisone a scalare e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (5,59; IC al 99 %: 8,6; 10,32) abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa (p = 0,0024).
Per quanto concerne la componente MCS, la variazione media dal basale alla settimana 52 sia nel gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana sia nel gruppo tocilizumab somministrato ogni due settimane [rispettivamente 7,28 e 6,12] è stata superiore rispetto al gruppo placebo più 52
settimane di prednisone a scalare [2,84] (sebbene le differenze non siano risultate statisticamente significative [p = 0,0252 per la somministrazione settimanale e p = 0,1468 per la somministrazione ogni due settimane]) e simile al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare [6,67].
La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente è stata effettuata su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 100 mm. La variazione media della VAS globale del paziente dal basale alla settimana 52 è stata inferiore (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente -19,0 e -25,3] rispetto a entrambi i gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -3,4; placebo più 52 settimane, -7,2], sebbene solo il gruppo tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane di prednisone a scalare abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo [placebo più 26 settimane a scalare, p = 0,0059; e placebo più 52 settimane a scalare p = 0,0081].
In tutti i gruppi è stata calcolata la variazione dei punteggi della scala FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 52. Le variazioni medie [DS] dei punteggi sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 5,61 [10,115], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 1,81 [8,836], placebo più 26 settimane, 0,26 [10,702] e placebo più 52 settimane, -163
[6,753].
Le variazioni dei punteggi del questionario EQ5D dal basale alla settimana 52 sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 010 [0,198], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 0,05 [0,215], placebo più 26 settimane, 0,07 [0,293] e placebo più 52
settimane, -0,02 [0,159].
I punteggi più alti rappresentano un segnale di miglioramento sia nel questionario FACIT-Fatigue sia nel questionario EQ5D.
Uso endovenoso
Pazienti affetti da AR
Efficacia clinica
L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli Studi I-V hanno arruolato pazienti di età ≥18 anni affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.
Nello Studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli Studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello Studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.
Lo Studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67 %) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).
Lo Studio II, uno studio clinico della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1 196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studioe che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l'86 % ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel
corso del secondo anno. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.
Lo Studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Lo Studio IV ha valutato 1,220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.
Lo Studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Risposta clinica
In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 a 6 mesi significativamente più elevati rispetto al gruppo di controllo (tabella 5). Nello Studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX. L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli Studi di estensione in aperto da I a V.
Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.
I pazienti degli Studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5-6,8. Una riduzione significativa nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1 – 3,4 è stata osservata nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3 – 2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 <2.6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (2834
%) rispetto all’1- 12 % dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello Studio II, il 65 % dei pazienti ha raggiunto un DAS28.
In un’analisi di dati aggregati degli Studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59 % vs. 50 %; 37
% vs. 27 %; 18 % vs. 11 %) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2.6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31 % vs. 16 %) nei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).
Tabella 5. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)
| Studio I AMBITION | Studio II LITHE | Studio III OPTION | Studio IV TOWARD | Studio V RADIATE | ||||||
| setti mana | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg + MTX | PB O + MT X |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52 % | 56%*** | 27 % | 59%*** | 26 % | 61%*** | 24 % | 50 %*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32%*** | 10 % | 44%*** | 11 % | 38%*** | 9 % | 29 %*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13%*** | 2 % | 22%*** | 2 % | 21%*** | 3 % | 12 %** | 1% |
| 52 | 20 %** | 4 %* | ||||||||
TCZ - tocilizumab
MTX - metotrexato
PBO - Placebo
DMARD - Farmaco antireumatico modificante la malattia
** - p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
*** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
Risposta clinica maggiore
Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14 % dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).
Risposta radiografica
Nello Studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 6).
Nella fase di estensione in aperto dello Studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale Sharp-Genant è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p < 0,0001)
Tabella 6. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello Studio II
| PBO + MTX (+ TCZ dallasettimana 24)n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Punteggio totale Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Punteggio erosione | 0,71 | 0,17* |
| Punteggio JSN | 0,42 | 0,12** |
PBO - Placebo MTX - metotrexato TCZ - tocilizumab
JSN - Restringimento dello spazio articolare
* - p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX
** - p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX
Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, 85 % dei pazienti (n=348) non ha avuto progressione del danno articolare strutturale, come definito dal cambiamento nel punteggio totale di Sharp di zero o meno, rispetto al 67 % dei pazienti trattati con placebo più MTX (n= 290) (p ≤ 0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83 %; n = 353). Il 93 % dei pazienti (n = 271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.
Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita
I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello Studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0,61).
Livelli dell’emoglobina
Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p < 0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.
Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia
Lo Studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute di placebo ogni 2 settimane (q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione sottocutanea di adalimumab (40 mg) q2w ed un’infusione endovenosa di placebo q4w.
Un effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’endpoint primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli endpoint secondari (Tabella 7).
Tabella 7: Risultati di efficacia per lo Studio VI (WA19924)
| ADA + Placebo (IV) n = 162 | TCZ + Placebo (SC) n = 163 | p- valore (a) | |
| Endpoint primario – Variazione media dal basale alla settimana 24 | |||
| DAS28 (media aggiustata) | -1,8 | -3,3 | |
| Differenza nella media aggiustata(95 % CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| Endpoint secondari - Percentuale di riposte alla settimana 24 (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| Risposta ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| Risposta ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| Risposta ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a Il valore (p) di significatività è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli endpoint continui.
b per i dati mancanti è stata imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm
IV = endovena SC = sottocute
ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab
Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile tra tocilizumab ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). I tipi di reazioni avverse nel braccio trattato con tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab e le reazioni avverse al farmaco sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla Tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio trattato con tocilizumab (48 % vs 42 %), senza differenze nell'incidenza di infezioni gravi (3,1 %). Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5 %) nel gruppo tocilizumab e due pazienti (1,2 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8 %) nel gruppo tocilizumab e cinque pazienti (3,1 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/l (25 mg/dL) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0,19 mmol/l (7 mg/dL) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse (vedere Tabella 1).
La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata da un’eliminazione non lineare, che è una combinazione di clearance lineare ed eliminazione di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell’eliminazione determina un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose. I parametri di farmacocinetica di tocilizumab non si modificano nel tempo. In virtù della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni sieriche di tocilizumab, anche l’emivita di tocilizumab è concentrazione-dipendente e varia in base al livello di concentrazione sierica. Le analisi di farmacocinetica di popolazione in ogni popolazione di pazienti testata finora non indicano una relazione tra clearance apparente e presenza di anticorpi anti-farmaco.
Uso endovenoso
Pazienti affetti da AR
La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3 552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.
I seguenti parametri (valori medi previsti ± DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: area sotto la curva (AUC) allo stato stazionario = 38 000
±13 000 h×μg/mL, concentrazione di valle (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/mL e concentrazione massima (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/mL; i tassi di accumulo relativi ad AUC e Cmax sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la Cmin (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la Cmax e dopo 8 e 20 settimane per AUC e Cmin rispettivamente. L’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi previsti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC,
Cmin e Cmax di tocilizumab sono stati rispettivamente 50 000 ± 16 800 μg×h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL e 226 ±50,3 μg/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando incrementi di efficacia minoririspetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab; di conseguenza, non è stato dimostrato un aumento dell’efficacia clinicamente rilevante in pazienti trattati con dosi di tocilizumab > 800 mg. Pertanto, una dose > 800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 L, il volume periferico di distribuzione era 3,35 L con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 L.
Eliminazione
In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare
Il t1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.
Linearità
I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della Cmin per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La Cmax è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e Cmin previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg rispettivamente.
Uso sottocutaneo Pazienti affetti da AR
La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3 552 pazienti affetti da AR, trattati con 162 mg s.c. una volta a settimana, 162 mg s.c. ogni due settimane e o 4 o 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane per 24 settimane.
I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata una volta a settimana, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC1 sett, Cmin e Cmax sono stati rispettivamente 7 970 ± 3 432 μg•h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL e 49,8 ± 21,0 μg/mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, Cmin, e Cmax sono stati rispettivamente di 6,32, 6,30 e 5,27. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC, Cmin e Cmax.
Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata ogni due settimane, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC2 sett, Cmin e Cmax sono stati rispettivamente 3 430 ± 2 660 μg•h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL e 13,2 ± 8,8 μg/mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, Cmin, e Cmax sono stati rispettivamente di 2,67, 6,02 e 2,12. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC e Cmin, e dopo 10 settimane per la Cmax.
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AR, il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione serica del tocilizumab è stato pari a 2,8 giorni. La biodisponibilità della formulazione s.c. è stata del 79 %.
Eliminazione
Per quanto riguarda la somministrazione sottocutanea, il t1/2 apparente concentrazione-dipendente è fino a 13 giorni per la dose da 162 mg somministrata una volta a settimana e 5 giorni per la dose da 162 mg somministrata ogni due settimane nei pazienti affetti da AR allo stato stazionario.
Uso sottocutaneo Pazienti affetti da AIGs
La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs è stata caratterizzata attraverso
un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 140 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana (pazienti di peso
≥ 30 kg) o 162 mg per via sottocutanea ogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a
30 kg).
I dati disponibili relativi all’esposizione dopo la somministrazione sottocutanea di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 2 anni e di peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati. I pazienti affetti da AIGs devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 8. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in soggetti affetti da AIGs
| Parametro di PK di tocilizumab | 162 mg QW ≥ 30 kg | 162 mg Q2W < 30 kg |
| Cmax (µg/mL) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/mL) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Cmean (µg/mL) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Cmax d’accumulo | 3,66 | 1,88 |
| Cmin d’accumulo | 4,39 | 3,21 |
| Cmean d’accumulo o AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1 o 2 settimane per i due regimi sottocutanei
Dopo somministrazione sottocutanea, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W.
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AIGs, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanea nei pazienti affetti da AIGs è stata del 95 %.
Distribuzione
Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,87 L, mentre quello periferico a 2,14 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,01 L.
Eliminazione
La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 5,7 mL/h nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile sistemica. Dopo somministrazione sottocutanea, il t1/2 effettiva di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs si è attestato a un massimo di 14 giorni sia per il regime QW da 162 mg che per quello Q2W durante un intervallo posologico allo stato stazionario.
Uso sottocutaneo
Pazienti affetti da AIGp
La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg per via sottocutanea ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).
Tabella 9. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazionesottocutanea in soggetti affetti da AIGp
| Parametro di PK di Tocilizumab | 162 mg Q2W ≥ 30 kg | 162 mg Q3W < 30 kg |
| Cmax (µg/mL) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/mL) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Cavg (µg/mL) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Cmax d’accumulo | 1,72 | 1,32 |
| Cmin d’accumulo | 3,58 | 2,08 |
| Cmean d’accumulo o AUCτ* | 2,04 | 1,46 |
*τ = 2 o 3 settimane per i due regimi sottocutane
Dopo somministrazione endovenosa, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg). Dopo somministrazione sottocutanea, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg della formulazione sottocutanea Q2W e Q3W.
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AIGp, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanea nei pazienti affetti da AIGp è stata del 96 %.
Distribuzione
Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,97 L, mentre quello periferico a 2,03 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,0 L.
Eliminazione
L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti affetti da AIGp ha evidenziato un impatto sulla clearance lineare correlato al peso corporeo, in ragione del quale occorre prendere in considerazione una posologia basata sul peso (vedere Tabella 9).
Dopo somministrazione sottocutanea, la t½ effettiva di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp si è attestato a un massimo di 10 giorni nei pazienti di peso < 30 kg (162 mg sottocutane Q3W) e di 7 giorni nei pazienti di peso ≥ 30 kg (162 mg sottocute Q2W) durante un intervallo posologico allo stato stazionario. A seguito di somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione con un andamento bifasico. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,25 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.
Uso sottocutaneo
Pazienti affetti da ACG
La PK di tocilizumab in pazienti con ACG è stata determinata utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione che includeva i dati di 149 pazienti con ACG trattati con 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana o 162 mg per via sottocutanea ogni due settimane. Il modello sviluppato aveva la stessa struttura del modello PK di popolazione sviluppato in precedenza sulla base dei dati raccolti su pazienti con AR (vedere Tabella 10).
Tabella 10. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG
| Somministrazione sottocutanea | ||
| Parametro di PK di tocilizumab | 162 mg ogni due settimane | 162 mg una volta a settimana |
| Cmax (µg/mL) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Cmin (µg/mL) | 11,1 ± 10,3 | 68,1 ± 29,5 |
| Cmean (µg/mL) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Cmax d’accumulo | 2,18 | 8,88 |
| Cmin d’accumulo | 5,61 | 9,59 |
| Cmean d’accumulo o AUCτ* | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 o 1 settimana per i due regimi sottocutanei
Il profilo allo stato stazionario della somministrazione settimanale di tocilizumab è risultato sostanzialmente piatto, con fluttuazioni minime tra i valori minimi e massimi, mentre per tocilizumab somministrato ogni due settimane le fluttuazioni rilevate sono state considerevoli. Il 90 % circa dello stato stazionario (AUCτ) è stato raggiunto entro la settimana 14 nel gruppo trattato ogni due settimane ed entro la settimana 17 nel gruppo trattato una volta a settimana.
Sulla base dell’attuale caratterizzazione della PK, in questa popolazione si osservano concentrazioni minime allo stato stazionario di tocilizumab più elevate del 50 % rispetto alle concentrazioni medie rilevate nel più ampio set di dati della popolazione con AR. Tali differenze sono ascrivibili a ragioni non note. Le differenze di PK non si associano a differenze marcate dei parametri di PD e pertanto la loro rilevanza clinica non è nota.
Nei pazienti affetti da ACG è stata osservata un’esposizione più elevata in pazienti con peso corporeo inferiore. Per lo schema posologico da 162 mg una volta alla settimana, lo stato stazionario Cavg è stato più elevato (del 51 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Per lo schema posologico da 162 mg ogni due settimane, lo stato stazionario Cav è stato più elevato (del 129 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Sono disponibili dati limitati su pazienti con peso superiore a 100 kg (n = 7).
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG, il t½ was around 4 days. di assorbimento è stato raggiunto intorno ai 4 giorni. La biodisponibilità della formulazione sottocutanea è stata di 0.8. I valori mediani di Tmax sono stati raggiunti 3 giorni dopo la somministrazione della dose settimanale di tocilizumab e 4.5 giorni dopo la somministrazione della dose di tocilizumab ogni due settimane.
Distribuzione
In pazienti con ACG, il volume di distribuzione centrale è stato di 4,09 L, il volume di distribuzione periferico è stato di 3,37 L, e di conseguenza il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 7,46 L.
Eliminazione
La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,7 mL/h nei pazienti con ACG.
Nei pazienti con ACG, allo stato stazionario, il t½ effettivo di tocilizumab ha oscillato tra 18.3 e 18.9 giorni per il regime settimanale da 162 mg, e tra 4,2 e 7,9 giorni per il regime ogni due settimane da 162 mg. A concentrazioni sieriche elevate, quando la clearance totale di tocilizumab è dominata dalla clearance lineare, dalle stime dei parametri di popolazione è stato ricavato un t½ effettivo di circa 32 giorni.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab. La maggior parte dei pazienti con AR e ACG oggetto dell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una compromissione renale lieve. Una compromissione renale lieve (clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.
Un terzo circa dei pazienti nello studio clinico sulla ACG presentava una compromissione renale moderata al basale (clearance della creatinina stimata di 30-59 mL/min). In questi pazienti non è stato osservato alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.
Età, genere ed etnia
Le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti adulti affetti da AR e ACG hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.
I risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da AIGs e AIGp hanno confermato che le dimensioni corporee rappresentano l’unica covariata che influisce in misura significativa sulla farmacocinetica di tocilizumab inclusi l’eliminazione e l’assorbimento pertanto deve essere presa in considerazione la dose basata sul peso corporeo (vedere Tabelle 8 e 9).
Informazioni farmaceutiche - TUYORY 162 MG
L-istidina,
L-istidina monocloridrato monoidrato, L-valina,
L- metionina, Polisorbato 80 (E 433),
Acido fosforico concentrato (per aggiustamenti del pH) Sodio idrossido (per aggiustamenti del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Una volta tolta dal frigorifero, la siringa preriempita può essere conservata per un massimo di 2 settimane a temperatura pari o inferiore a 30°C.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce e dall’umidità.
La data e l'ora di rimozione della confezione dal frigorifero devono essere registrate sulla confezione. Eliminare la siringa se lasciata fuori dal frigorifero per più di 2 settimane. Non utilizzare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare la siringa preriempita.
Soluzione in 0.9 mL in una siringa preriempita (vetro di tipo 1) con un ago fisso. La siringa è chiusa da un copriago rigido (guarnizione elastomerica di tenuta con involucro in polipropilene) e da un tappo a stantuffo (gomma butilica rivestita in fluororesina).
Confezioni da 4 siringhe preriempite e confezioni multiple che contengono 12 (3 confezioni da 4) siringhe preriempite. È probabile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Tuyory è fornito in una siringa preriempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l’ago. Prima di effettuare l’iniezione di Tuyory, una volta tolta la siringa preriempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (tra 18°C e 28°C) attendendo per 25-30 minuti. La siringa non deve essere agitata. Una volta rimosso il cappuccio la somministrazione deve essere iniziata entro 5 minuti, per evitare che il medicinale si secchi e blocchi l'ago. Se la siringa preriempita non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del cappuccio, è necessario smaltirla in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita. Se dopo l'inserimento dell'ago non è possibile spingere lo stantuffo, è necessario gettare la siringa preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita.
Il medicinale non deve essere usato se la soluzione è torbida o contiene particelle, se non è trasparente o presenta un colore diverso dal leggermente giallastro, o se qualsiasi parte della siringa preriempita appare danneggiata.
Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.