PLUVICTO 1 000 MBQ / ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE

Pluvicto, in associazione a terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) con o senza inibitore della via del recettore degli androgeni (androgen receptor, AR), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) progressivo, positivo all’antigene di membrana specifico della prostata (prostate-specific membrane antigen, PSMA), che sono stati trattati con inibitore della via dell’AR e chemioterapia a base di taxani (vedere paragrafo 5.1).

Istruzioni di sicurezza importanti

Pluvicto deve essere somministrato solo da persone autorizzate a manipolare radiofarmaci in strutture cliniche designate (vedere paragrafo 6.6) e dopo valutazione del paziente da parte di un medico qualificato.

I radiofarmaci, incluso Pluvicto, devono essere utilizzati da o sotto il controllo di operatori sanitari che siano qualificati mediante formazione specifica e con esperienza nell’uso e nella manipolazione sicuri dei radiofarmaci, e la cui esperienza e formazione siano state approvate dall’agenzia governativa competente autorizzata a concedere l’uso dei radiofarmaci.

Identificazione del paziente

I pazienti devono essere identificati per il trattamento mediante imaging PSMA. Posologia

Il regime di trattamento raccomandato di Pluvicto è di 7 400 MBq per via endovenosa ogni

6 settimane (±1 settimana) per un totale massimo di 6 dosi, a meno che non vi sia progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine

(gonadotropin-releasing hormone, GnRH) deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti non castrati chirurgicamente.

Monitoraggio del trattamento

Prima e durante il trattamento con Pluvicto devono essere eseguiti esami clinici di laboratorio. Può essere necessario modificare il dosaggio in base ai risultati delle indagini cliniche (vedere Tabella 1).

• Ematologia (emoglobina, conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili, conta piastrinica)

• Funzionalità renale (creatinina sierica, clearance calcolata della creatinina [CLcr])

• Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, albumina sierica nel sangue, bilirubina ematica totale)

  Modifiche della dose per reazioni avverse

  Le modifiche della dose di Pluvicto raccomandate per le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. La gestione delle reazioni avverse severe o intollerabili può richiedere la temporanea interruzione della dose, la riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento con Pluvicto. Se, a causa di una reazione avversa, il trattamento viene ritardato per >4 settimane, il trattamento con Pluvicto deve essere interrotto. La dose di Pluvicto può essere ridotta del 20% a 5 900 MBq una volta; la dose non deve essere più aumentata. Se un paziente manifesta ulteriori

  reazioni avverse che richiedono un’ulteriore riduzione della dose, il trattamento con Pluvicto deve

  essere interrotto.

  Tabella 1 Modifiche raccomandate della dose di Pluvicto per reazioni avverse

  Reazione avversa	Severitàa	Modifica della dose
  Bocca secca	Grado 3	Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq.
  Tossicità gastrointestinale	Grado ≥3 (non suscettibile di intervento medico)	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 2 o al basale.Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq.
  Mielosoppressione (anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia	Grado 2	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale.Gestire come ritenuto opportuno. L’uso di fattori di crescita è consentito ma deve essere interrotto una volta ottenuto un miglioramento a grado 1 o al basale. Si consiglia di controllare i livelli ematici (ferro, B12 e folato) e di fornire un’integrazione. È possibile somministrare delle trasfusioni a seconda di quanto indicatodal punto di vista clinico.
  	Grado ≥3	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale.Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq.
  Tossicità renale	Definita come:<50 mL/min; calcolare utilizzando la formula di Cockcroft-Gault conpeso corporeo effettivo	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento.
  	Definita come:≥40% rispetto alla creatinina sierica al basaleedi Cockcroft-Gault conpeso corporeo effettivo	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento o ripristino del valore basale. Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a5 900 MBq.
  	Tossicità renale ricorrente (grado ≥3)	Interrompere definitivamente il trattamento con Pluvicto.
  Compressione del midollo spinale	Qualsiasi	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino al trattamento adeguato della compressione e alla stabilizzazione degli eventuali postumi neurologici e dello stato di performanceECOG.

  • Aumento confermato della creatinina sierica (grado ≥2)

  • CLcr confermata

  • Aumento confermato

  • Riduzione confermata >40% rispetto alla CLcr al basale; calcolare utilizzando la formula

  Frattura delle ossa portanti	Qualsiasi	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino al trattamento/stabilizzazione adeguata della frattura e alla stabilizzazione dello stato diperformance ECOG.
  Stanchezza	Grado ≥3	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 2 o al basale.
  Anomalieelettrolitiche o metaboliche	Grado ≥2	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale.
  Tossicità non ematologica (clinicamente significativa, non altrimentispecificata)	Grado ≥2	Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale.
  Aumento di AST o ALT	AST o ALT >5 volte l’ULNin assenza di metastasi epatiche	Interrompere definitivamente il trattamento con Pluvicto.
  Abbreviazioni: CLcr, clearance della creatinina; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AST, aspartato aminotransferasi; ALT, alanina aminotransferasi; ULN, limite superiore della norma.Classificazione secondo i più attuali Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).a Le stesse soglie sono applicabili anche ai valori basali al momento dell’inizio del trattamento con Pluvicto.

  Popolazioni speciali Anziani

  Non si raccomanda alcun adattamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

  Compromissione renale

  Non si raccomanda alcun adattamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata con CLcr al basale ≥50 mL/min secondo Cockcroft-Gault. Il trattamento con Pluvicto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa con CLcr al basale

  <50 mL/min o malattia renale allo stadio terminale in quanto il profilo farmacocinetico e la sicurezza di Pluvicto non sono stati studiati in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

  Compromissione epatica

  Non è raccomandato alcun adattamento della dose per i pazienti con compromissione epatica. Pluvicto non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

  Popolazione pediatrica

  Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pluvicto nella popolazione pediatrica per

  l’indicazione del trattamento del carcinoma prostatico con espressione del PSMA. Modo di somministrazione

  Pluvicto è una soluzione iniettabile/per infusione pronta all’uso, esclusivamente monouso.

  Istruzioni per la somministrazione

  La dose raccomandata di Pluvicto può essere somministrata per via endovenosa mediante iniezione utilizzando il metodo con siringa, mediante infusione utilizzando il metodo per gravità o mediante infusione utilizzando il metodo con pompa peristaltica.

  Quando si utilizza il metodo per gravità o con pompa peristaltica, Pluvicto deve essere infuso direttamente dal suo contenitore originale.

  Il metodo con siringa o il metodo con pompa peristaltica devono essere utilizzati quando si somministra una dose ridotta di Pluvicto a seguito di una modifica della dose per una reazione

  avversa. Quando si utilizza il metodo per gravità per una dose ridotta, la dose di Pluvicto deve essere adattata prima della somministrazione per evitare la somministrazione di un volume non corretto di Pluvicto.

  Prima della somministrazione, il catetere endovenoso utilizzato esclusivamente per la somministrazione di Pluvicto deve essere lavato con ≥10 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per garantire la pervietà e ridurre al minimo il rischio di stravaso. I casi di stravaso devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali. Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere ben idratati e di urinare frequentemente prima e dopo la somministrazione di Pluvicto (vedere paragrafo 4.4).

  Per le istruzioni sul metodo di preparazione e sui metodi di somministrazione per via endovenosa, vedere paragrafo 12.

  Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale

Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere l’effetto terapeutico richiesto.

Rischio da esposizione alle radiazioni

Pluvicto contribuisce all’esposizione alle radiazioni cumulativa complessiva a lungo termine del paziente. L’esposizione alle radiazioni cumulativa a lungo termine è associata ad un aumento del rischio di cancro.

L’esposizione alle radiazioni di pazienti, personale medico e altre persone deve essere ridotta al minimo durante e dopo il trattamento con Pluvicto in linea con le buone pratiche istituzionali di sicurezza in materia di radiazioni, le procedure di gestione del paziente e le istruzioni per il paziente per la prosecuzione della protezione dalle radiazioni a domicilio.

Preparazione del paziente

Ai pazienti deve essere indicato di aumentare l’apporto orale di liquidi e devono essere esortati a urinare il più spesso possibile per ridurre le radiazioni alla vescica, specialmente dopo attività elevate, ad es. Per la terapia con radionuclidi.

Dopo la procedura

Prima che il paziente venga dimesso, il medico di medicina nucleare o l’operatore sanitario deve spiegare le necessarie precauzioni di radioprotezione che il paziente deve seguire per ridurre al minimo l’esposizione di altre persone alle radiazioni.

Dopo ogni somministrazione di Pluvicto, possono essere prese in considerazione le seguenti raccomandazioni generali per i pazienti insieme alle procedure e ai regolamenti nazionali, locali e istituzionali.

• Limitare il contatto ravvicinato (meno di 1 metro) con altre persone per 2 giorni o con bambini e donne in gravidanza per 7 giorni;

• Astenersi dall’attività sessuale per 7 giorni;

• Dormire in una camera separata da altre persone per 3 giorni, da bambini per 7 giorni o da donne in gravidanza per 15 giorni.

Mielosoppressione

Nello studio VISION, la mielosoppressione, compresi casi fatali, si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più il miglior standard di cura (best standard of care, BSoC) rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Pluvicto devono essere eseguite analisi ematologiche di laboratorio, tra cui emoglobina, conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili e conta piastrinica. In base alla severità della mielosoppressione il trattamento con Pluvicto deve essere sospeso, ridotta la dose o interrotto definitivamente e i pazienti devono essere gestiti clinicamente come ritenuto appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità renale

Nello studio VISION, la tossicità renale si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (vedere paragrafo 4.8).

Prima e dopo la somministrazione di Pluvicto, ai pazienti deve essere indicato di aumentare l’apporto orale di liquidi e devono essere esortati a urinare il più spesso possibile, specialmente dopo attività elevate, ad es. per la terapia con radionuclidi. Prima e durante il trattamento con Pluvicto, devono essere eseguite analisi di laboratorio per la funzionalità renale, comprendenti la creatinina sierica e la CLcr calcolata. In base alla severità della tossicità renale il trattamento con Pluvicto deve essere sospeso, ridotta la dose o interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale/epatica

È necessaria un’attenta considerazione del rapporto beneficio/rischio in questi pazienti in quanto è

possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni.

Si prevede che l’esposizione (AUC) di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan aumenti con il grado di compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione renale lieve o moderata possono essere a maggior rischio di tossicità. La funzionalità renale e le reazioni avverse devono essere monitorate frequentemente nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Pluvicto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa con CLcr al basale <50 mL/min o malattia renale allo stadio terminale.

Fertilità

Le radiazioni di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan possono potenzialmente avere effetti tossici sulle gonadi maschili e sulla spermatogenesi. La dose cumulativa raccomandata di 44 400 MBq di Pluvicto determina una dose di radiazioni assorbita nei testicoli che rientra nell’intervallo in cui Pluvicto può causare sterilità. Si raccomanda la consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo il trattamento. Per i pazienti di sesso maschile può essere discussa come opzione la crioconservazione dello sperma prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Contraccezione maschile

Ai pazienti di sesso maschile si consiglia di non procreare e di utilizzare un preservativo per i rapporti sessuali durante il trattamento con Pluvicto e per 14 settimane dopo l’ultima dose (vedere

paragrafo 4.6). Avvertenze specifiche

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene fino a 3,9 mmol (88,75 mg) di sodio per flaconcino, equivalente al 4,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Per le precauzioni relative ai pericoli ambientali vedere paragrafo 6.6.

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmacologica.

Contraccezione maschile

A causa dei potenziali effetti sulla spermatogenesi associati alle radiazioni di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan, ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di non procreare e di utilizzare un preservativo per i rapporti sessuali durante il trattamento con Pluvicto e per 14 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Pluvicto non è indicato per l’uso nelle donne. Non sono stati condotti studi sugli animali con lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan per valutarne l’effetto sulla riproduzione femminile e sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, tutte le emissioni radioattive, comprese quelle di Pluvicto, possono causare danni fetali se somministrate a una donna in gravidanza.

Allattamento

Pluvicto non è indicato per l’uso nelle donne. Non vi sono dati sulla presenza di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan nel latte materno o sui suoi effetti sul neonato/lattante o sulla produzione di latte.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan sulla fertilità. Le radiazioni di lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan possono potenzialmente avere effetti tossici sulle gonadi maschili e sulla spermatogenesi. La dose cumulativa raccomandata di 44 400 MBq di Pluvicto determina una dose di radiazioni assorbita nei testicoli che rientra nell’intervallo in cui Pluvicto può causare sterilità. Si raccomanda la consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo il trattamento. Per i pazienti di sesso maschile può essere discussa come opzione la crioconservazione dello sperma prima del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pluvicto può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Se non diversamente indicato, la frequenza delle reazioni avverse elencate si basa sui dati dello studio VISION in cui 529 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di 7 400 MBq (numero mediano di dosi pari a cinque).

Le reazioni avverse più comuni includono: stanchezza (48,0%), bocca secca (39,3%), nausea (35,7%), anemia (31,9%), appetito ridotto (21,4%) e stipsi (20,2%). Le reazioni avverse di grado 3-4 più comuni includono: anemia (12,9%), trombocitopenia (7,9%), linfopenia (7,8%) e stanchezza (6,6%).

Al momento dell’analisi finale dello studio VISION, dopo una durata mediana del follow-up di 14,2 mesi (intervallo: da 0,6 a 60,9 mesi), il profilo di sicurezza complessivo è rimasto coerente con quello precedentemente riportato.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rara (<1/10 000).

Tabella 2 Reazioni avverse che si verificano con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati

con Pluvicto più BSoC rispetto al solo BSoC nello studio VISION^a

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

Nello studio VISION, la mielosoppressione si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (tutti i gradi/grado ≥3): anemia (31,9%/12,9%) rispetto a (13,2%/4,9%); trombocitopenia (17,2%/7,9%) rispetto a (4,4%/1,0%); leucopenia (12,5%/2,5%) rispetto a (2,0%/0,5%); linfopenia (14,2%/7,8%) rispetto a (3,9%/0,5%); neutropenia (8,5%/3,4%) rispetto a (1,5%/0,5%); pancitopenia (1,5%/1,1%) rispetto a (0%/0%) compresi due eventi fatali di pancitopenia in pazienti trattati con Pluvicto più BSoC; bicitopenia (0,2%/0,2%) rispetto a (0%/0%); e insufficienza midollare (0,2%/0,2%) rispetto a (0%/0%) compreso un evento fatale di insufficienza midollare in un paziente trattato con Pluvicto più BSoC.

Le reazioni avverse da mielosoppressione che hanno portato all’interruzione permanente in ≥0,5% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: anemia (2,8%), trombocitopenia (2,8%), leucopenia (1,3%), neutropenia (0,8%) e pancitopenia (0,6%). Le reazioni avverse da mielosoppressione che hanno portato a interruzioni/riduzioni della dose in ≥0,5% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: anemia (5,1%/1,3%), trombocitopenia (3,6%/1,9%), leucopenia (1,5%/0,6%) e neutropenia (0,8%/0,6%).

Tossicità renale

Nello studio VISION, la tossicità renale si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (tutti i gradi/gradi 3-4): creatinina ematica aumentata (5,7%/0,2%) rispetto a (2,4%/0,5%); danno renale acuto (3,8%/3,2%) rispetto a (3,9%/2,4%); insufficienza renale (0,2%/0%) rispetto a (0%/0%); e urea ematica aumentata (0,2%/0%) rispetto a (0%/0%).

Le reazioni avverse renali che hanno portato all’interruzione permanente in ≥0,2% dei pazienti trattati

con Pluvicto più BSoC includevano: creatinina ematica aumentata (0,2%). Le reazioni avverse renali

che hanno portato a interruzioni/riduzioni della dose in ≥0,2% dei pazienti trattati con Pluvicto più

BSoC includevano: creatinina ematica aumentata (0,2%/0,4%) e danno renale acuto (0,2%/0%).

Seconde malignità primitive

L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione cancerogena e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari. La dose di radiazioni derivante dall’esposizione terapeutica può determinare una maggiore incidenza di cancro e mutazioni. In tutti i casi è necessario garantire che i rischi delle radiazioni siano inferiori a quelli della malattia stessa. Poiché Pluvicto contribuisce all’esposizione complessiva alle radiazioni a lungo termine del paziente, che è associata a un aumento del rischio di cancro (vedere paragrafo 4.4), per radiofarmaci come Pluvicto non è possibile escludere un potenziale rischio di seconde malignità primitive. Al momento dell’analisi primaria dello studio VISION (data limite 27 gennaio 2021), nei pazienti che hanno ricevuto Pluvicto più BSoC sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose (4 pazienti; 0,8%) e carcinoma a cellule basali, melanoma maligno e carcinoma a cellule squamose della pelle (1 paziente ciascuno; 0,2% ciascuno).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con Pluvicto, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta, ove possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo mediante minzione frequente o diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica. Può essere utile stimare la dose effettiva che è stata applicata.