DUOTENS 10 MG + 5 MG CAPSULE RIGIDE

Trattamento dell’ipertensione negli adulti.

Duotens è indicato come terapia sostitutiva in pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati simultaneamente al medesimo dosaggio della combinazione.

Posologia

Duotens non deve essere utilizzato come trattamento iniziale dell’ipertensione. I dosaggi di ogni componente devono essere adattati su base individuale secondo il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa.

Se è necessaria una correzione della dose, questa dovrà essere determinata utilizzando prima i singoli

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componenti ramipril e amlodipina e solo una volta stabilizzata, la terapia potrà essere sostituita con Duotens. La dose raccomandata è di una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è di una capsula 10 mg/10 mg.

Popolazioni speciali

Danno renale

Al fine di trovare la dose ottimale iniziale e la dose di mantenimento nei pazienti con danno renale, la dose per il paziente deve essere regolata su base individuale con titolazioni distinte delle dosi dei singoli componenti ramipril e amlodipina.

La dose giornaliera di ramipril in pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina.

In pazienti con clearance della creatinina tra 10-60 ml/min, la dose massima giornaliera di Duotens è 5 mg/10 mg. Non è necessaria una riduzione della dose massima giornaliera nei soggetti con clearance della creatinina

≥ 60 ml/min.

Ramipril è leggermente dializzabile; il prodotto deve essere somministrato qualche ora dopo l’effettuazione della emodialisi.

L’amlodipina non è dializzabile. Amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi.

Durante il trattamento con Duotens, è necessario monitorare la funzione renale e i livelli di potassio sierico. Nel caso di deterioramento della funzione renale, la somministrazione di Duotens deve essere interrotta e sostituita dalla somministrazione dei suoi singoli componenti, in dosi adeguatamente adattate.

Compromissione epatica

La dose massima giornaliera è di 2,5 mg di ramipril.

Anziani

Nei pazienti anziani si raccomanda cautela, includendo un monitoraggio più frequente della pressione sanguigna, in particolare alla dose massima di Duotens, 10 mg/10 mg, a causa di un più alto rischio di effetti indesiderati soprattutto nei pazienti molto anziani e fragili. Nei soggetti anziani sono raccomandate dosi iniziali più basse e l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Duotens nei bambini non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.3, ma non può essere riportata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Duotens può essere assunto indipendentemente dai pasti dal momento che il cibo non ha effetto sull'assorbimento di ramipril e amlodipina. Si raccomanda che Duotens venga assunto sempre alla stessa ora del giorno.

Ipersensibilità verso ramipril, amlodipina e altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), derivati diidropiridinici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Informazioni su ramipril

• L’uso concomitante di Duotens con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

• Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Duotens non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

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• Storia di angioedema (ereditario, idiopatico o angioedema precedente con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II).

• Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).

• Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un solo rene funzionante.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.

  Informazioni su amlodipina

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es., stenosi aortica di grado elevato).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto acuto del miocardio.

Si raccomanda cautela nell’uso di Duotens in pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti potrebbe verificarsi deplezione di fluidi e/o sali. Devono essere monitorati la funzionalità renale e il livello di potassio sierico.

Informazioni su ramipril

Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)

C’è evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, deve essere evitato il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetta ad uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazioni speciali

Gravidanza: gli ACE-inibitori non devono essere somministrati durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le donne che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione.

- Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo della pressione arteriosa e del deterioramento della funzionalità renale, dovuti all’ACE-inibizione, specialmente quando un ACE-inibitore o un diuretico in associazione vengano somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.

Deve essere prevista una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria la supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, ad esempio in caso di:

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• pazienti con grave ipertensione;

• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

• pazienti con impedimento emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

• pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con il secondo rene funzionante;

• pazienti nei quali vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);

• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

• pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

  In genere, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali azioni correttive devono essere attentamente valutate contro il rischio di un sovraccarico di volume).

• Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico.

• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.

La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

Pazienti anziani.

Vedere paragrafo 4.2.

Intervento chirurgico

Si raccomanda di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e il dosaggio deve essere regolato, in particolare, nelle prime settimane di trattamento. Un monitoraggio particolarmente accurato è richiesto nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Vi è il rischio di compromissione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene.

Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) in pazienti in trattamento con ACE-inibitori incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, la somministrazione di ramipril deve essere interrotta.

La terapia di emergenza deve essere avviata tempestivamente. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi.

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con Duotens non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

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La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni, risultano aumentate durante la terapia con ACE-inibitori. Prima di effettuare la desensibilizzazione deve essere presa in considerazione la temporanea sospensione di ramipril.

Monitoraggio elettrolitico: Iperkaliemia

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale normale. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio elettrolitico: Iponatriemia

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi

Raramente, sono state osservate neutropenia/agranulocitosi, come anche trombocitopenia e anemia ed è stata inoltre osservata depressione del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio della conta dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con danno renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia), e in tutti coloro che sono trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni nel profilo ematico (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di casi di angioedema nella popolazione nera rispetto alle altre popolazioni non nere.

Come altri ACE-inibitori, ramipril può risultare meno efficace nella capacità di abbassare la pressione nelle persone di pelle nera rispetto a quelle non nere, probabilmente per una maggiore prevalenza, nella popolazione nera ipertesa, di ipertensione con bassi livelli di renina.

Tosse

É stata osservata tosse a seguito di uso di ACE-inibitori. Tipicamente, si tratta di tosse non-produttiva, persistente e che si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Informazioni su amlodipina

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV di NYHA), amlodipina è stata associata ad una maggiore incidenza di casi di edema polmonare, rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, poiché tali sostanze possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Pazienti con danno epatico

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Nei pazienti con danno epatico, l’emivita plasmatica di amlodipina risulta prolungata e i valori di AUC sono più elevati; per questi pazienti non sono state stabilite raccomandazioni specifiche relative al dosaggio. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso dell’intervallo di dosi, ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con danno epatico grave, può essere richiesta una lenta regolazione del dosaggio e un attento monitoraggio.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Informazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Informazioni su ramipril

I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Associazioni controindicate

I trattamenti extracorporei quali la dialisi o l’emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche), che portano il sangue a contatto con superfici con carica negativa e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato, sono controindicati a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di agenti antipertensivi.

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di ramipril.

Precauzioni d’uso

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare ad un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come gli Antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Ciclosporina e tacrolimus

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori come ciclosporina e tacrolimus si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

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Eparina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Agenti antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es., nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcoolici, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina).

È necessario prevenire il potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 relativo ai diuretici).

Vasopressori simpatomimetici (ad es., isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) e altre sostanze che possono ridurre l’effetto antiipertensivo di ramipril.

Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare la conta delle cellule ematiche.

Aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio.

L'escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi aumentarne la tossicità. I livelli sierici di litio devono essere controllati.

Agenti antidiabetici, inclusa l’insulina.

Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico.

Si deve prevenire la riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.

Informazioni su amlodipina

Effetti di altri prodotti medicinali su amlodipina

Inibitori di CYP3A4: l’uso concomitante di amlodipina con potenti o moderati inibitori di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Possono essere necessari il monitoraggio clinico e la regolazione del dosaggio.

Induttori del CYP3A4: al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

Non è raccomandata la somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità di amlodipina e potenziare conseguentemente l’effetto antiipertensivo di amlodipina.

Dantrolene (per infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti particolarmente soggetti a ipertermia maligna

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e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti della riduzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione esercitata da altri farmaci con proprietà antiipertensive.

Tacrolimus: esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Inibitori del target meccanicistico della Rapamicina (mTOR): gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati di CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. In caso di uso concomitante, amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina: non sono stati effettuati studi d'interazione con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% nella esposizione a simvastatina, se confrontato con simvastatina somministrata da sola. Bisogna limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

In studi clinici di interazione, amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione su gravidanza e allattamento:

Duotens non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Duotens non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione se continuare/interrompere l'allattamento o continuare/interrompere la terapia con Duotens deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Gravidanza

Informazioni su ramipril

Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento nel rischio. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori non sia considerato indispensabile, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

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È noto che la terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (insufficienza renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Informazioni su amlodipina

La sicurezza di amlodipina nella gravidanza umana non è stata stabilita.

Negli studi su animali, è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un maggior rischio per la madre e per il feto.

Allattamento

Informazioni su ramipril

Non sono disponibili informazioni sufficienti relative all’uso di ramipril (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato durante l’allattamento e devono essere messi in atto trattamenti alternativi con migliori e consolidati profili di sicurezza, specialmente se si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Informazioni su amlodipina

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se proseguire/interrompere l’allattamento o se proseguire/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici riguardanti il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità, sono insufficienti. Parecchi studi sugli animali hanno mostrato un impatto negativo dell’amlodipina sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Duotens altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (per es., sintomi di un calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e pertanto possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, quindi, possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (per es. guida di veicoli o uso di macchinari).

Ciò può accadere soprattutto all’inizio del trattamento, o quando si sta passando a Duotens da altri medicinali. Dopo la prima dose o un incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione. Reazioni avverse gravi includono ictus, infarto del miocardio, angioedema, iperpotassiemia, danno renale o epatico, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

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Le più comuni reazioni avverse segnalate durante il trattamento con amlodipina sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, arrossamenti del viso, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita usando la convenzione seguente:

Molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); rari (da

≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate quando ramipril e amlodipina sono stati somministrati in maniera indipendente:

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* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

Popolazione pediatrica

La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età compresa tra 2-16 anni, in 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti eventi è maggiore nei bambini:

Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune” (cioè ≥ 1/100, < 1/10) nella popolazione pediatrica, e “non comune” (cioè ≥ 1/1000, < 1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite “comune” (cioè ≥ 1/100, < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (cioè ≥ 1/10000, < 1/1000) nella popolazione adulta.

Tremore e orticaria “non comune” (cioè ≥ 1/1000, < 1/100) nella popolazione pediatrica, e “raro” (cioè ≥ 1/10000, < 1/1000) nella popolazione adulta.

Il profilo di sicurezza globale per ramipril nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Informazioni su ramipril

Sintomi

I sintomi associati al sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione dell’equilibrio elettrolitico, e insufficienza renale. Trattamento

I pazienti devono essere strettamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o la somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi.

Informazioni su amlodipina

L’esperienza di casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi

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I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio può provocare eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata osservata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata, fino allo shock ed esiti fatali.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

L’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzionalità cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e una attenzione al volume dei fluidi circolanti e alla produzione di urine.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via venosa di calcio gluconato può rivelarsi utile per annullare gli effetti del blocco dei canali del calcio. In alcuni casi può essere utile eseguire la lavanda gastrica. In volontari sani è stato evidenziato che la somministrazione di carbone vegetale fino a 2 ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che l’amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è verosimile che la dialisi non apporti beneficio.