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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - PHEBURANE 350 MG
PHEBURANE è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento cronico dei disturbi del ciclo dell’urea, compresa la carenza di sintetasi carbamilfosfatica, transcarbamilasi dell’ornitina o sintetasi arginino-succinica.
È indicato per tutti i pazienti con patologia ad insorgenza neonatale (mancanza totale di enzimi, che si manifesta nei primi 28 giorni di vita). È indicato anche in pazienti con manifestazione tardiva della malattia (carenza enzimatica parziale, che si manifesta dopo il primo mese di vita) e che hanno una storia di encefalopatia iperammoniemica.
Il trattamento con PHEBURANE deve essere seguito da un medico esperto nella cura di disturbi del ciclo dell’urea.
Posologia
La dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base al grado di tolleranza del paziente alle proteine e all'assunzione proteica giornaliera nella dieta, necessaria per facilitare la crescita e lo sviluppo.
Nella pratica clinica la dose abituale totale giornaliera di fenilbutirrato sodico è di:
- 450-600 mg/kg/giorno in neonati e bambini di peso inferiore ai 20 kg
- 9,9-13 g/m2/giorno in bambini di peso superiore ai 20 kg, adolescenti e adulti.
La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 20 g/giorno di fenilbutirrato sodico non sono state stabilite.
Monitoraggio terapeutico
I livelli plasmatici di ammoniaca, arginina, amminoacidi essenziali (in special modo amminoacidi a catena ramificata), carnitina e proteine sieriche devono essere mantenuti entro i limiti normali. La glutamina plasmatica deve essere mantenuta a livelli inferiori a 1000 μmol/l.
Trattamento nutritivo
PHEBURANE deve essere associato a una dieta a restrizione proteica e, in alcuni casi, con l’integrazione di amminoacidi essenziali e carnitina.
Ai pazienti a cui è stata diagnosticata una forma ad insorgenza neonatale di carenza di sintetasi carbamilfosfatica o di transcarbamilasi dell’ornitina deve essere somministrata un'integrazione di citrullina o arginina a una dose di 0,17 g/kg/giorno o di 3,8 g/m2/giorno.
Ai pazienti a cui è stata diagnosticata una carenza di sintetasi arginino-succinica deve essere somministrata un'integrazione di arginina a una dose di 0,4-0,7 g/kg/giorno o di 8,8-15,4 g/m2/giorno.
Qualora sia indicata un'integrazione calorica, si raccomanda un prodotto non proteico.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica e renale
Poiché il metabolismo e l'escrezione del fenilbutirrato sodico interessano il fegato e i reni, PHEBURANE deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da compromissione epatica o renale.
Popolazione pediatrica
Nella pratica clinica la dose abituale totale giornaliera di fenilbutirrato sodico nei pazienti pediatrici è di:
- 450-600 mg/kg/giorno in neonati e bambini di peso inferiore ai 20 kg
- 9,9-13 g/m2/giorno in bambini di peso superiore ai 20 kg.
Modo di somministrazione
PHEBURANE soluzione orale è per uso orale.
La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in parti uguali e somministrata a ogni pasto o poppata (ad esempio, 4-6 volte al giorno per i bambini piccoli).
Per una misurazione accurata della dose prescritta di soluzione orale, viene fornita in dotazione una siringa dosatrice con adattatore a pressione per il flacone (PIBA). Il PIBA consente di collegare la siringa dosatrice al flacone e di dosare PHEBURANE soluzione orale.
Deve essere utilizzata esclusivamente la siringa dosatrice in dotazione con PHEBURANE soluzione orale per misurare una dose di PHEBURANE soluzione orale. Per la somministrazione di PHEBURANE soluzione orale non devono essere utilizzati altri dispositivi/cucchiai/siringhe.
La siringa è graduata in grammi di fenilbutirrato sodico (da 0,5 g a 3 g di fenilbutirrato sodico).
PHEBURANE soluzione orale può essere somministrato anche tramite sondini nasogastrici o gastrostomici.
Per le istruzioni sulla somministrazione orale e la somministrazione tramite sondino nasogastrico o gastrostomico vedere paragrafo 6.6.
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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Gravidanza.
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Allattamento.
Contenuto di elettroliti clinicamente importanti
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Ogni grammo di fenilbutirrato sodico (2,86 ml di PHEBURANE soluzione orale) contiene 124 mg (5,4 mmol) di sodio. La dose massima giornaliera di fenilbutirrato sodico è di 20 g (57,14 ml di PHEBURANE soluzione orale), il che comporterebbe una quantità associata di: 2,5 g (108 mmol) di sodio per 20 g di fenilbutirrato sodico, che rappresenta la dose massima giornaliera. PHEBURANE deve quindi essere usato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia o compromissione renale severa, come pure in condizioni cliniche in cui si riscontri ritenzione di sodio con edema.
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I livelli sierici di potassio devono essere monitorati durante la terapia, dal momento che l’escrezione renale di fenilacetilglutamina può indurre la perdita di potassio per via urinaria.
Considerazioni generali
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Anche con la terapia, è possibile che in alcuni pazienti si manifesti encefalopatia iperammoniemica acuta.
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PHEBURANE soluzione orale non è raccomandato per la gestione dell’iperammoniemia acuta, la quale rappresenta un’emergenza medica.
Eccipienti dagli effetti noti
PHEBURANE 350 mg/ml soluzione orale
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Questo medicinale contiene 124 mg (5,4 mmol) di sodio per g di dose di fenilbutirrato sodico, pari al 6,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.
La dose massima giornaliera di questo medicinale contiene 2,5 g di sodio, pari al 125% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. PHEBURANE soluzione orale è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò va considerato in particolare per i soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di sale.
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Questo medicinale contiene 5,7 mg di aspartame per g di dose di fenilbutirrato sodico. L’aspartame è fonte di fenilalanina. Potrebbe essere pericolosa per i pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), una malattia genetica rara in cui vi è un accumulo di fenilanalina dovuto all'incapacità dell'organismo di eliminarla correttamente. Non sono disponibili dati non clinici né clinici per valutare l'uso dell'aspartame (E951) nei neonati di età inferiore alle 12 settimane.
Aroma di ribes nero
L'aroma di ribes nero contiene 26,55 mg di glicole propilenico per goccia.
Se il bambino ha meno di 4 settimane, è opportuno discutere con il medico o con il farmacista prima di somministrare il medicinale, in particolare se il bambino assume altri farmaci contenenti glicole propilenico o alcol.
La somministrazione concomitante di probenecid può influenzare l’escrezione renale del prodotto di coniugazione del fenilbutirrato sodico. Da alcune pubblicazioni è emerso che aloperidolo e valproato indurrebbero iperammoniemia. I corticosteroidi possono causare la dissociazione delle proteine dell'organismo e quindi aumentare i livelli di ammoniaca nel plasma. Si consiglia di controllare più frequentemente i livelli di ammoniaca nel plasma quando si devono usare questi medicinali.
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Gravidanza
I dati sull'uso del fenilbutirrato sodico in gravidanza sono assenti o limitati. Studi su animali hanno rivelato fenomeni di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). PHEBURANE è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Allattamento
I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di fenilbutirrato sodico/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è ancora stato stabilito se il fenilbutirrato sodico/metaboliti vengano escreti nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. PHEBURANE è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non vi sono evidenze disponibili in merito agli effetti di fenilbutirrato sodico sulla fertilità.
PHEBURANE altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Nelle sperimentazioni cliniche con fenilbutirrato sodico, il 56% dei pazienti ha avuto almeno un evento avverso e il 78% di questi eventi avversi è stato considerato non correlato a fenilbutirrato sodico.
Le reazioni avverse hanno interessato principalmente l’apparato riproduttivo e gastrointestinale.
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse, in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita in questo modo: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), molto rara (<1/10000), non nota (non può essere definita in base ai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, trombocitosi |
| Non comune | anemia aplastica, ecchimosi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | acidosi metabolica, alcalosi, diminuzione dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | Comune | depressione, irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | sincope, cefalea |
| Patologie cardiache | Comune | edema |
| Non comune | aritmia | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, disgeusia |
| Non comune | pancreatite, ulcera peptica, emorragia rettale, gastrite | |
| Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo | Comune | eruzione cutanea, odore cutaneo anormale |
| Patologie renali e urinarie | Comune | acidosi renale tubulare |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella | Molto comune | amenorrea, mestruazioni irregolari |
| Esami diagnostici | Comune | Diminuzione nel sangue del potassio, dell’albumina, delle proteine totali e del fosfato. Aumento nel sangue della fosfatasi alcalina, delle transaminasi, della bilirubina, dell’acido urico, del cloruro, del fosfato e delsodio. Peso aumentato. |
Descrizione di reazioni avverse particolari
Un probabile caso di reazione tossica al fenilbutirrato sodico (450 mg/kg/giorno) è stato segnalato in una paziente anoressica di 18 anni, che aveva sviluppato un’encefalopatia metabolica associata ad acidosi lattica, grave ipokaliemia, pancitopenia, neuropatia periferica e pancreatite. La paziente si è ripresa dopo la riduzione della dose, eccetto per episodi ricorrenti di pancreatite che hanno indotto infine alla sospensione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Un caso di sovradosaggio si è verificato in un bambino di 5 mesi con una singola dose accidentale di 10 g (1370 mg/kg). Il paziente ha sviluppato diarrea, irritabilità e acidosi metabolica con ipokaliemia. Il paziente si è ripreso 48 ore dopo il trattamento dei sintomi.
Questi sintomi sono in linea con l'accumulo di fenilacetato, con il quale si è osservata una neurotossicità limitante la dose in caso di somministrazione per via endovenosa a dosi fino a 400 mg/kg/giorno. Le manifestazioni di neurotossicità sono state soprattutto sonnolenza, stanchezza e leggera confusione mentale. Manifestazioni meno frequenti sono state confusione, cefalea, disgeusia, ipoacusia, disorientamento, alterazioni della memoria ed esacerbazione di una neuropatia preesistente.
In caso di sovradosaggio, si deve interrompere il trattamento e si devono attuare misure di supporto. Possono essere utili l'emodialisi o la dialisi peritoneale.
Proprietà farmacologiche - PHEBURANE 350 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, vari prodotti dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AX03.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il fenilbutirrato sodico è un profarmaco che viene rapidamente metabolizzato in fenilacetato. Il fenilacetato è un composto metabolicamente attivo che si coniuga con la glutamina per acetilazione per formare fenilacetilglutamina che viene poi escreta dai reni. Su una base molare, la fenilacetilglutamina si può paragonare all’urea (ognuna di esse contiene 2 moli di azoto) pertanto fornisce una via alternativa per l'escrezione dell’azoto di scarto.
Efficacia e sicurezza clinica
Sulla base di studi sull'escrezione di fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea è possibile stimare che, per ogni grammo di fenilbutirrato sodico somministrato, vengono prodotti tra 0,12 e 0,15 g di azoto. Di conseguenza, il fenilbutirrato sodico riduce i livelli elevati di ammoniaca e glutamina nel plasma nei pazienti con disturbi del ciclo dell’urea. È importante che la diagnosi sia precoce e che il trattamento venga iniziato immediatamente per migliorare la sopravvivenza e l'esito clinico.
Nei pazienti con carenza a insorgenza tardiva, compresi i soggetti di sesso femminile eterozigoti per carenza di transcarbamilasi dell'ornitina che avevano superato un episodio di encefalopatia iperammoniemica ed erano stati poi trattati cronicamente con un limitato apporto proteico nella dieta e con fenilbutirrato sodico, il tasso di sopravvivenza è stato del 98%. Nella maggioranza di questi pazienti sottoposti a test, il QI era di livello da medio a medio-basso/borderline di ritardo mentale. Le loro capacità cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia con fenilbutirrato. Non è probabile alcuna inversione di eventuali deficit neurologici preesistenti con il trattamento e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico può anche continuare.
Il trattamento con PHEBURANE soluzione orale può essere necessario per tutta la vita, a meno che non si opti per una procedura di trapianto epatico ortotopico.
Popolazione pediatrica
Nel passato, la forma a insorgenza neonatale dei disturbi del ciclo dell'urea era quasi sempre letale entro il primo anno di vita, anche se trattata con dialisi peritoneale e con somministrazione di amminoacidi essenziali o di loro analoghi privi di azoto. Con l’emodialisi, con l'uso di percorsi alternativi per l'escrezione dell'azoto di scarto (fenilbutirrato sodico, benzoato sodico e fenilacetato sodico), con un limitato apporto proteico nella dieta e, in alcuni casi, con l'aggiunta di integratori di amminoacidi essenziali, il tasso di sopravvivenza dei neonati con diagnosi dopo la nascita (ma entro il primo mese di vita) è aumentato a quasi l'80%, con la maggioranza dei decessi dovuta ad un episodio di encefalopatia iperammoniemica acuta. I pazienti affetti da malattia ad insorgenza neonatale presentavano un’elevata incidenza di ritardo mentale.
Nei pazienti con diagnosi di disturbi del ciclo dell’urea durante la gravidanza e trattati prima dell'insorgenza di un episodio di encefalopatia iperammoniemica, la sopravvivenza era del 100%, ma anche tra questi pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o altri deficit neurologici.
È noto che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni. Il fenilacetato viene anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed ematiche.
Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel plasma e nell’urina sono state misurate in adulti sani tenuti a digiuno dopo aver ricevuto una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico e in pazienti affetti da disturbi del ciclo dell’urea, emoglobinopatie e cirrosi, ai quali sono state somministrate una dose singola o dosi ripetute orali fino a 20 g/giorno (studi non controllati).
L'eliminazione di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti è stata anche studiata in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di fenilbutirrato sodico (fino a 2 g/m2) o di fenilacetato.
Assorbimento
Fenilbutirrato assunto a digiuno viene assorbito rapidamente. A stomaco pieno, nello studio farmacocinetico in aperto a dose singola (CPA 537-21), dopo una sola dose orale di 5 g di fenilbutirrato sodico, sotto forma di soluzione orale, i livelli misurabili di fenilbutirrato nel plasma erano rilevabili già 10 minuti dopo la somministrazione. Il tempo medio alla massima concentrazione era di 0,5 ore e la massima concentrazione media era di 150,44 μg/ml. Si calcola che l'emivita di eliminazione sia di 0,63 ore.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di fenilbutirrato è 0,2 l/kg. Biotrasformazione
Dopo una dose singola di 5 g di fenilbutirrato sodico in forma di granulato, già a 30 e 60 minuti dalla somministrazione si riscontravano livelli plasmatici misurabili rispettivamente di fenilacetato e fenilacetilglutamina. Il tempo medio alla massima concentrazione era rispettivamente di 3,55 ore e di 3,23 ore e la concentrazione massima media era rispettivamente di 45,3 e 62,8 µg/ml. Si calcola che l'emivita di eliminazione sia rispettivamente di 1,3 ore e di 2,4 ore.
Studi con elevate dosi per via endovenosa di fenilacetato hanno mostrato una farmacocinetica non lineare, caratterizzata da metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina. La somministrazione ripetuta con fenilacetato ha mostrato evidenza di un'induzione della clearance.
Nella maggioranza dei pazienti con disturbi del ciclo dell’urea o emoglobinopatie che hanno ricevuto varie dosi di fenilbutirrato (da 300-650 mg/kg/giorno fino a 20 g/giorno) non è stato possibile misurare alcun livello plasmatico di fenilacetato dopo il digiuno notturno. Nei pazienti con compromissione epatica, la conversione di fenilacetato in fenilacetilglutamina può risultare relativamente più lenta. Tre pazienti (su 6) affetti da cirrosi, trattati con una somministrazione ripetuta per via orale di fenilbutirrato sodico (20 g/giorno in tre dosi), hanno evidenziato livelli plasmatici prolungati di fenilacetato al terzo giorno, che erano cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose.
In volontari sani si sono riscontrate differenze tra i sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e fenilacetato (AUC e Cmax superiori di circa il 30-50 % nelle donne) ma non di fenilacetilglutamina. Questo fenomeno può essere dovuto alla lipofilia del fenilbutirrato sodico e alle conseguenti differenze del volume di distribuzione.
Eliminazione
Circa l’80-100% del medicinale viene escreto dai reni entro 24 ore come prodotto coniugato, ovvero fenilacetilglutamina.
Informazioni farmaceutiche - PHEBURANE 350 MG
Soluzione orale
Acqua depurata Aspartame (E951) Sucralosio Glicerolo Idrossietilcellulosa
Aromi
Aroma di ribes nero
Aromatizzante di ribes nero e menta, contiene glicole propilenico (E1520).
Aroma di limone-menta
Aromatizzante di limone e menta.
Questo medicinale non necessita di precauzioni particolari per la conservazione.
Flacone in vetro ambrato da 100 ml chiuso con un tappo in plastica a prova di bambino. Sono disponibili due tipi di confezioni, ossia una confezione con aromi e una senza.
Ogni confezione contiene:
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Un flacone in vetro ambrato da 100 ml di PHEBURANE soluzione orale.
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Una siringa dosatrice da 0,5 g a 3 g con incrementi di 0,25 con adattatore per flacone (PIBA).
La graduazione della siringa dosatrice riflette i grammi di fenilbutirrato sodico.
La confezione con aromi contiene inoltre
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Un flacone in vetro ambrato da 3 ml di aroma di limone-menta.
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Un flacone in vetro ambrato da 3 ml di aroma di ribes nero.
La soluzione orale di PHEBURANE è pronta all’uso. Somministrazione per uso orale
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Aprire il flacone di PHEBURANE soluzione orale premendo il tappo e ruotandolo verso sinistra.
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La siringa dosatrice con marchio CE è collegata all'adattatore per flacone.
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Inserire/spingere l’adattatore per flacone nel collo del flacone aperto mentre la siringa è al suo interno.
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Capovolgere il flacone.
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Prelevare dal flacone la dose necessaria di PHEBURANE (vedere paragrafo 4.2) (equivalente al numero di grammi di fenilbutirrato sodico prescritto e in base alla quantità da somministrare con il rispettivo pasto) con l'ausilio della siringa dosatrice.
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Separare la siringa dosatrice con PHEBURANE dall'adattatore per flacone e versare la quantità di soluzione orale di PHEBURANE dalla siringa dosatrice in un bicchiere con almeno 20 ml di acqua.
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PHEBURANE soluzione orale ha un sapore neutro. Per migliorarne il sapore, è possibile aggiungere una goccia dell'aroma preferito al contenuto del bicchiere d'acqua. Mescolare delicatamente e consumare (se una goccia di aroma non è sufficiente a conferire intensità al gusto, è possibile usarne 2 gocce).
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Il flacone con PHEBURANE soluzione orale deve essere chiuso, senza rimuovere l'adattatore inserito nel collo del flacone.
Preparazione per somministrazione tramite sondino nasogastrico o gastrostomico
PHEBURANE soluzione orale può essere somministrato con sondini di diametro pari e superiore a 2 mm (7-8 French).
Nei pazienti che devono assumere fenilbutirrato sodico, in modo continuativo o in determinati momenti del giorno (per esempio di notte) attraverso un sondino nasogastrico o un sondino/un bottone gastrostomico, tali vie possono essere utilizzate per somministrare PHEBURANE soluzione orale seguendo le istruzioni riportate di seguito:
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Seguire i passaggi da 1 a 5 menzionati sopra per la somministrazione per uso orale.
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La soluzione orale di PHEBURANE è pronta all’uso e non occorre diluirla.
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Non aggiungere l'aroma se si utilizza un sondino nasogastrico/gastrostomico.
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Inserire la punta della siringa riempita con il medicinale nella punta del sondino nasogastrico/gastrostomico.
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Utilizzare lo stantuffo della siringa dosatrice per somministrare la dose di PHEBURANE soluzione orale nel sondino nasogastrico/gastrostomico.
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Dopo la somministrazione, il sondino deve essere sciacquato per una volta con il volume adeguato di acqua tiepida e lasciato sgocciolare. Per gli adulti, utilizzare 20 ml di acqua tiepida. Per i bambini di peso inferiore a 20 kg e i neonati, utilizzare 3 ml di acqua.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.