TRIASPORIN 100 MG CAPSULE RIGIDE
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Classe
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Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - TRIASPORIN 100 MG
TRIASPORIN è indicato per le seguenti infezioni micotiche:
Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi (compresa la sporotricosi linfocutanea e cutanea), paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.
In pazienti immunocompromessi con criptococcosi e in tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale, TRIASPORIN è indicato solo quando il trattamento di prima linea è considerato inappropriato o si è dimostrato inefficace.
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici.
Posologia
Terapia delle infezioni micotiche superficiali
| INDICAZIONE | DOSE RACCOMANDATA | DURATA |
| Pityriasis versicolor | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Dermatomicosi | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. | ||
| Onicomicosi | 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana | 2 cicli per le infezioni unguealidelle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo deve |
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| essere seguito da 3 settimane di non trattamento | ||
| Candidosi vulvovaginale | 200 mg 1 volta al giorno oppure200 mg 2 volte al giorno | 3 giorni1 giorno |
| Candidosi orale | 100 mg 1 volta al giorno | 15 giorni |
| Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata. | ||
| Cheratite fungina | 200 mg 1 volta al giorno | 21 giorni |
Poiché l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e antimicotici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.
Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.
Terapia delle infezioni micotiche sistemiche
Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata.
| INDICAZIONE | DOSE RACCOMANDATA | DURATAMEDIA1 | OSSERVAZIONI |
| AspergillosiCandidosi | 200 mg 1 volta al giorno100-200 mg 1 volta al giorno | 2-5 mesi3 settimane-7 mesi | 200 mg 2 volte al giorno nel caso di infezioni invasive o disseminate |
| Criptococcosi non meningea | 200 mg 1 volta al giorno | 2 mesi - 1 anno | |
| Meningite criptococcica | 200 mg 2 volte al giorno | 2 mesi - 1 anno | Terapia dimantenimento: vedere paragrafo 4.4 |
| Istoplasmosi | da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno | 8 mesi | |
| Sporotricosi linfocutanea e cutanea | 100 mg o 200 mg 1 volta al giorno (per le lesioni localizzate) o200 mg 2 volte al giorno (per le lesioni estese) | da 3 a 6 mesida 3 a 6 mesi | |
| Paracoccidioidomicosi | 100 mg 1 volta al giorno | 6 mesi | |
| Cromoblastomicosi (precedentemente Cromomicosi)Blastomicosi | 200 – 400 mg 1 volta al giornoda 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno | 6 mesi6 mesi |
1La durata del trattamento deve essere regolata in base alla risposta clinica.
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Modo di somministrazione
Uso orale.
La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.
L’assunzione del medicinale a stomaco pieno garantisce un assorbimento ottimale del medicinale.
-
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Cosomministrazione di substrati di CYP3A4, come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):
Analgesici; Anestetici Alcaloidi dell’ergot(es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fasedi titolazione della dose di venetoclax) Agenti Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensionepolmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali;Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) 3
Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata agrave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti coninsufficienza renale o epatica moderata o grave). Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni). Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 , metabolizzatori intermedi del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi che assumono un inibitore del CYP2D6 forte omoderato). L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi come prolungamento del QT, tachiaritmie ventricolari e torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
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Disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4).
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Gravidanza, ad eccezione di condizioni che rappresentano pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6).
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Ipersensibilità crociata
Sono disponibili informazioni limitate sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. È necessaria cautela nella prescrizione di TRIASPORIN capsule ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti cardiaci
In uno studio sul volontario sano con itraconazolo somministrato per via endovenosa è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l'evento si è risolto prima dell'infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per la formulazione orale non è noto.
Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3).
Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo. Fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso. I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è
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necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).
Effetti epatici
Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure; in tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica.
I dati disponibili sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione. In uno studio clinico in cui è stata somministrata una singola dose orale di itraconazolo capsule in pazienti cirrotici è stato osservato un prolungamento dell’emivita, si raccomanda di tenerne conto nel caso in cui si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).
Ridotta acidità gastrica
L’assorbimento di TRIASPORIN è ridotto in caso di acloridria o di somministrazione concomitante di medicinali che riducono l’acidità gastrica (vedere paragrafi 4.5 e 5.2. In tal caso è preferibile somministrare TRIASPORIN con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario.
Popolazione pediatrica
I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici sono limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L’uso di TRIASPORIN non è raccomandato nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale.
Anziani
I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati. TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche.
Insufficienza renale
I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza renale sono limitati. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e di monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, di correggere il dosaggio.
Perdita dell’udito
È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in alcuni pazienti trattati con itraconazolo; nella maggior parte dei casi è stata segnalata la somministrazione contemporanea di chinidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Generalmente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni casi può essere permanente.
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Pazienti immunocompromessi
In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di TRIASPORIN può risultare diminuita.
Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita
TRIASPORIN non è raccomandato come terapia antimicotica iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita a causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con AIDS
Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, deve essere valutata l’opportunità di una terapia di mantenimento.
Fibrosi cistica
Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/ml sono state raggiunte all’incirca nel 50% dei soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a TRIASPORIN, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa.
Neuropatia
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di TRIASPORIN, deve indurre alla sospensione del trattamento.
Resistenza crociata
Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Sostituibilità
La sostituibilità di TRIASPORIN capsule con TRIASPORIN soluzione orale non è raccomandata poiché la biodisponibilità di quest’ultima è maggiore.
Potenziali interazioni
La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’itraconazolo non deve essere utilizzato nelle due settimane successive all’interruzione del trattamento con induttori dell’enzima CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può ridurre le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e determinare un fallimento terapeutico.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
TRIASPORIN contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).
L’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica o queste vie di trasporto delle proteine.
Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo sono elencati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate dall’itraconazolo, sono elencati nella Tabella 2 riportata di seguito.
I dati riportati in tabella derivano da studi di cinetica su volontari e da studi in vitro. Le interazioni descritte nelle tabelle sono classificate come segue.:
-
“Controindicato”: il medicinale non deve essere co-somministrato durante il trattamento con itraconazolo e per due settimane successive al completamento del trattamento.
-
“Non raccomandato”: l’associazione può essere presa in considerazione soltanto se il beneficio atteso supera il rischio di insorgenza di possibili effetti indesiderati. In tal caso, si raccomanda un attento monitoraggio. Laddove applicabile, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato.
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“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. I dati riportati nelle tabelle derivano da studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose e dalla durata di trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo, elencati per classe farmacologica
| Esempi di medicinali (dose singola per via orale salvo se diversamente indicato) nella classe | Effetto atteso/potenziale sui livelli dell’itraconazolo(↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) | Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni evedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) |
| Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici | ||
| Isoniazide | Anche se non studiato direttamente, è probabile che isoniazide diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
| Rifampicina 600 mg | Itraconazolo, AUC ↓ | Non raccomandato |
| Rifabutina 300 mg | Itraconazolo, Cmax) ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Not raccomandato |
| Ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno | Itraconazolo, Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Usare con cautela |
| Eritromicina 1 g | Itraconazolo, Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Usare con cautela |
| Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno | Itraconazolo, Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina, fenobarbital | Anche se non studiati direttamente,questi medicinali possono diminuire le concentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
| Fenitoina 300 mg | Itraconazolo, Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Non raccomandato |
| Agenti antineoplastici | ||
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| Idelalisib | Anche se non studiato direttamente,idelalisib può aumentare le concentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) | Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinaliaumentino le concentrazioni di itraconazolo. | Controindicato |
| Efavirenz 600 mg | Itraconazolo, Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 35%, AUC↓ 37% | Non raccomandato |
| Nevirapina 200 mg | Itraconazolo, Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Non raccomandato |
| Cobicistat,Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato con ritonavir),Fosamprenavir (potenziato con ritonavir),Ritonavir,Saquinavir (potenziato con ritonavir)Telaprevir | Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Indinavir PO 800 mg 3 volte al giorno | Concentrazione di itraconazolo ↑ | Usare con cautela |
| Calcio-antagonisti | ||
| Diltiazem | Anche se non studiato direttamente, diltiazem può aumentare laconcentrazione di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Medicinali per disturbi correlati all’acidità | ||
| Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio),Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo,omeprazolo, rabeprazolo) | Itraconazolo, Cmax ↓, AUC ↓ | Usare con cautela |
| Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio | ||
| Lumacaftor/IvacaftorPO 200/250 mg 2 volte al giorno | Concentrazione di itraconazolo ↓ | Non raccomandato |
| Varie | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Anche se non studiata direttamente,l’erba di San Giovanni può diminuire le concentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l’impatto dell’itraconazolo, presentati per classi di farmaci
| Esempi di medicinali (dose | Effetto atteso/potenziale sui livelli dei | Commento clinico |
| singola per via orale salvo se | medicinali | (vedere sopra per |
| diversamente indicato) nella | (↑ = aumento; ↔ = nessun | ulteriori |
| classe | cambiamento; ↓ = diminuzione) | informazioni e |
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| vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4) | ||
| Analgesici, anestetici | ||
| Alcaloidi dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina,ergotamina, metilergometrina) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicati |
| Eletriptan, fentanil | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Alfentanil,buprenorfina (per via endovenosa e sublinguale),cannabinoidi, metadone, sufentanil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Oxicodone 10 mg, | Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte | Usare con cautela |
| Oxicodone per via endovenosa 0,1 mg/kg | Oxicodone ev: AUC ↑ 51% | Usare con cautela |
| Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico | ||
| Isavuconazolo | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di isavuconazolo. | Controindicato |
| Bedaquilina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di bedaquilina. | Non raccomandato |
| Rifabutina 300 mg | Concentrazione di rifabutina ↑ (portata non nota) | Non raccomandato |
| Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno | Concentrazione di claritromicina ↑ | Usare con cautela |
| Delamanid | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di delamanid. | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di carbamazepina. | Non raccomandato |
| Agenti antinfiammatori ed antireumatici | ||
| Meloxicam 15 mg | Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Usare con cautela |
| Antielmintici; antiprotozoari | ||
| Alofantrina | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di alofantrina. | Controindicato |
| Artemetere-lumefantrina, praziquantel | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Chinina 300 mg | Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Usare con cautela |
| Antistaminici per uso sistemico | ||
| Astemizolo, mizolastina, terfenadina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
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| Ebastina 20 mg | Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volteCarabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte | Non raccomandato |
| Bilastina, rupatidina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Agenti antineoplastici | ||
| Irinotecan | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di irinotecan e del suometabolita attivo. | Controindicato |
| Venetoclax | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di venetoclax. | Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare leinformazioni sullaprescrizione di venetoclax. |
| Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib,dabrafenib, dasatinib,docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib,regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina, alcaloidi della vinca (ad es.vinflunina, vinorelbina) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamente significativa nell’esposizione a cabazitaxel, ma un’elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l’AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva) | Non raccomandato |
| Cobimetinib 10 mg | Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte | Non raccomandato |
| Entrectinib | Entrectinib, Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte | Non raccomandato |
| Olaparib 100 mg | Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte | Non raccomandato |
| Talazoparib | Talazoparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% | Non raccomandato |
| Alitretinoina, bortezomib,brentuximab vedotin,erlotinib, idelalisib,imatinib, nintedanib,panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Busulfan 1 mg/kg ogni 6 ore | Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑ | Usare con cautela |
| Gefitinib 250 mg | Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% | Usare con cautela |
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| Pemigatinib | Pemigatinib, Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% | Usare con cautela |
| Agenti antitrombotici | ||
| Dabigatran, ticagrelor | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Apixaban, edoxaban, rivaroxaban,vorapaxar | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Cilostazol,coumarinici (ad es., warfarin) | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir) | Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. | Controindicato |
| Elbasvir/grazoprevir,tenofovir alafenamide fumarato , tenofovir disoproxil fumarato | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Cobicistat,elvitegravir (potenziato con ritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir,saquinavir | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Indinavir 800 mg 3 volte al giorno | Indinavir, Cmax ↔, AUC ↑ | Usare con cautela |
| Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi,agenti betabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici) | ||
| Bepridil, disopiramide,dofetilide, dronedarone,eplerenone, finerenone, ivabradina,lercanidipina, nisoldipina, ranolazina,sildenafil (ipertensione polmonare) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte | Controindicato |
| Chinidina 100 mg | Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte | Controindicato |
| Felodipina 5 mg | Felodipina, Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte | Non raccomandato |
| Riociguat,tadalafil (ipertensione polmonare) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Bosentan, diltiazem, guanafacina,altre diidropiridine (ad es. amlodipina, isradipina,nefidipina, nimodipina),verapamil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Digossina 0,5 mg | Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Usare con cautela |
| Nadololo 30 mg | Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte | Usare con cautela |
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| Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree | ||
| Ciclesonide, salmeterolo | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di salmeterolo e delmetabolita attivo di ciclesonide. | Non raccomandato |
| Budesonide per via inalatoria 1 mg , | Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazionedi budesonide (altre formulazioni) ↑ | Usare con cautela |
| Desametasone per via endovenosa 5 mgDesametasone 4,5 mg | Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volteDesametasone PO: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 volte | Usare con cautela |
| Fluticasone per via inalatoria 1 mg 2 volte al giorno | Concentrazione di fluticasone per via inalatoria ↑ | Usare con cautela |
| Metilprednisolone 16 mg | Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volteMetilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Fluticasone nasale | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di fluticasone somministrato per via nasale. | Usare con cautela |
| Medicinali usati per il diabete | ||
| Repaglinide 0,25 mg | Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Usare con cautela |
| Saxagliptin | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di saxagliptin. | Usare con cautela |
| Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali, antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionali gastrointestinali | ||
| Cisapride, naloxegol | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Domperidone 20 mg | Domperidone, Cmax ↑ 2.7 volte, AUC ↑ 3,2 volte | Controindicato |
| Aprepitant, loperamide, netupitant | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Immunosoppressori | ||
| Voclosporina | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di voclosporina. | Controindicato |
| Sirolimus | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di sirolimus. | Non raccomandato |
| Ciclosporina, tacrolimus | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Tacrolimus per via endovenosa 0,03 mg/kg 1 volta al giorno | Concentrazioni di tacrolimus iv ↑ | Usare con cautela |
| Farmaci regolanti i lipidi | ||
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| Lomitapide | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di lomitapide. | Controindicato |
| Lovastatina 40 mg | Lovastatina, Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida, Cmax ↑ 11,5-13 volte,AUC ↑ 15,4-20 volte | Controindicato |
| Simvastatina 40 mg | Simvastatina acida, Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte | Controindicato |
| Atorvastatina | Atorvastatina acida, Cmax ↔ a ↑2,5 volte, AUC ↑ 40% a 3 volte | Non raccomandato |
| Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) | ||
| Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Midazolam 7,5 mg | Midazolam (orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte | Controindicato |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam, Cmax ↑, AUC ↑ | Controindicato |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte | Usare con cautela |
| Aripiprazolo 3 mg | Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Usare con cautela |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Buspirone 10 mg | Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte | Usare con cautela |
| Midazolam per via endovenosa 7,5 mg | Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione↑;anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di midazolam dopo la somministrazione oromucosale. | Usare con cautela |
| Risperidone 2-8 mg al giorno | Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ | Usare con cautela |
| Zopiclone 7,5 mg | Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Usare con cautela |
| Cariprazina, galantamina,aloperidolo, reboxetina, venlafaxina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio | ||
| Lumacaftor/ivacaftor 200/250 mg 2 volte al giorno | Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volteLumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔ | Non raccomandato |
| Ivacaftor | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ivacaftor. | Usare con cautela |
| Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici | ||
| Cabergolina, dienogest, ulipristal | Anche se non studiato direttamente,itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Farmaci urologici | ||
| Avanafil, dapoxetina, darifenacina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Fesoterodina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le | Insufficienza renale o epatica da moderata a |
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| concentrazioni dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil-tolterodina. | grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deve evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con unadose massima di fesoterodina di 4 mg. | |
| Solifenacina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina. | Insufficienza renale grave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicatoUsare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima di solifenacina di5 mg. |
| Vardenafil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil. | Controindicato inpazienti di età superiore a 75 anni;altrimenti non raccomandato. |
| Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile eiperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Ossibutinina 5 mg | Ossibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volteN-desetil-ossibutinina, Cmax ↔, AUC ↔A seguito di somministrazione transdermica:Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina dopo somministrazione transdermica. | Usare con cautela |
| Farmaci vari e altre sostanze | ||
| Colchicina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina | Controindicato inpazienti con insufficienza renale oepatica. Non |
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| raccomandato in altri pazienti. | ||
| Eliglustat | Anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. | Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6.Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6.Usare con cautela in presenza di IM ed EM di CYP2D6.In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat di84 mg/giorno. |
| Cinacalcet | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni di cinacalcet. | Usare con cautela |
Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo.
I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto TRIASPORIN.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
Gravidanza
TRIASPORIN non deve essere utilizzato in gravidanza tranne ad eccezione dei casi di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita in cui il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).
In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).
Sono disponibili poche informazioni sull’uso di TRIASPORIN durante la gravidanza. Dati di post-marketing indicano anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di TRIASPORIN.
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Gli studi epidemiologici sull’esposizione a TRIASPORIN durante il primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni; la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale.
Allattamento
Una piccola quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare TRIASPORIN ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare con latte materno.
Fertilità
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con TRIASPORINe devono continuare ad usarle misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con TRIASPORIN.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. TRIAPORIN può causare capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con TRIASPORIN identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi.
Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); Molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con TRIASPORIN che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi.
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| Reazioni avverse | |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Ipersensibilità* |
| Raro | Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica |
| Distrubi endocrini | |
| Non nota | Pseudoaldosteronismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Raro | Ipertrigliceridemia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Mal di testa |
| Non comune | Disgeusia, parestesia, confusione |
| Raro | Tremore, ipoestesia |
| Patologie dell'occhio | |
| Raro | Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista) |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Raro | Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Insufficienza cardiaca congestizia*, bradicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Dolore addominale, nausea |
| Non comune | Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza |
| Raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia |
| Raro | Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia |
| Raro | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità |
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | Pollachiuria |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disordini mestruali |
| Raro | Disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Edema |
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| Raro | Febbre |
| Esami diagnostici | |
| Raro | Aumento della creatininfosfochinasi ematica |
*vedere paragrafo 4.4
Si riporta l’elenco delle ADR che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e/o itraconazolo somministrato per via endovenosa:
Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia.
Disturbi psichiatrici: stato confusionale.
Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia.
Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico.
Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali.
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema. generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, stanchezza, brividi.
Esami diagnostici: aumento di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, analisi delle urine anormali.
Popolazione pediatrica
Le ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici arruolati in 14 studi sono stati mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica
(1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%), vedere paragrafo 5.1. La natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.
Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco.
Esperienza post-marketing
Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con TRIASPORIN (tutte le formulazioni):
Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia.
Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata). Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea.
Patologie gastrointestinali: pancreatite.
Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocito clastica, alopecia, fotosensibilità.
Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica.
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di un antidoto specifico.
Proprietà farmacologiche - TRIASPORIN 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico; derivati triazolici e tetrazolici; Codice ATC: J02AC02.
L’Itraconazolo è un derivato triazolico ad un ampio spettro d’azione.
Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico.
Breakpoints
I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020.
| Specie di Candida e Aspergillus | Breakpoint (MIC) (mg/L) | |
| ≤ S (suscettibile) | > R (resistente) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus1,2 | 1 | 1 |
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida.
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5
1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli.
2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicato come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”.
3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans.
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4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a. fumigatus.
5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore.
Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono:
-
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Talaromyces (già Penicillium) marneffei, e vari altri lieviti e funghi.
-
Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.
I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14α demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco.
Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe.
Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di TRIASPORIN è stata valutata su 165 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN per il trattamento di infezioni micotiche (vedere paragrafo 4.8).
Caratteristiche farmacocinetiche generali
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 mcg/ml, 1,1 mcg/ml e 2,0 mcg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno rispettivamente. L’emivita finale di itraconazolo varia e da 16 a 28 ore dopo la dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento. L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico.
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Assorbimento
Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo (vedere paragrafo 4.2).
Quando TRIASPORIN viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando TRIASPORIN viene somministrato da solo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4).
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche, prevalentemente albumina è del 99,8%, (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo avendo un ampio volume di distribuzione (volume corporeo apparente > 700L), ha un’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte di quelle plasmatiche e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche.
Biotrasformazione
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Eliminazione
L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale.
L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose.
Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto su 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule è stata osservata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei 2 gruppi trattati (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sul trattamento a lungo termine di soggetti cirrotici con itraconazolo.
Insufficienza renale
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Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremici: n=7; in emodialisi: n=7 in dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2, l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.
Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.4).
Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafo 4.9).
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.
Informazioni farmaceutiche - TRIASPORIN 100 MG
Contenuto della capsula:
granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, macrogol.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171), eritrosina (E127), indigotina (E132).