FYLREVY 18,9 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa sottoposte a isterectomia.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa non sottoposte a isterectomia con almeno 12 mesi dall'ultima mestruazione.

FYLREVY è un medicinale a base di solo estrogeni. Posologia

Una compressa deve essere assunta per via orale una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora, con o senza cibo, se necessario con una piccola quantità di acqua.

Si raccomanda la somministrazione continua.

Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per la più breve durata possibile (vedere paragrafo 4.4).

Donne con utero

Bisogna iniziare il trattamento con FYLREVY 14,2 mg. In caso di risposta insufficiente, misurata come riduzione dei sintomi, la dose può essere aumentata a FYLREVY 18,9 mg.

Un progestinico approvato per l'aggiunta al trattamento con estrogeni deve essere somministrato in modo continuativo.

Donne sottoposte a isterectomia

La dose deve essere di FYLREVY 18,9 mg.

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, non è raccomandato l'aggiunta di un progestinico nelle donne sottoposte a isterectomia.

Avvio o modifica del trattamento

Nelle donne che non assumono TOS, o in quelle che passano da un prodotto TOS a base di solo estrogeno o da un TOS a regime combinato continuo, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno conveniente per la paziente. Nelle donne che cambiano da un regime TOS ciclico o sequenziale, il trattamento deve iniziare il giorno successivo al completamento del regime precedente.

Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più compresse

Se si è dimenticato di assumere una compressa, la prenda non appena possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, continui il trattamento con la compressa successiva senza assumere quella dimenticata.

Le compresse dimenticate possono aumentare la probabilità di sanguinamento intermestruale o spotting nelle donne con utero.

Compromissione epatica

Estetrolo è controindicato nelle donne con grave insufficienza epatica fintanto che i valori della funzionalità epatica non siano tornati alla normalità (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Estetrolo non è raccomandato nelle donne con insufficienza renale moderata o grave.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non vi è alcun uso rilevante di estetrolo nella popolazione pediatrica per l'indicazione della terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di estetrolo non sono state studiate nelle donne di età superiore ai 65 anni che iniziano il trattamento. Per questa popolazione, non può essere formulata alcuna raccomandazione sulla dose.

Modo di somministrazione

Uso orale.

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

• Cancro della mammella accertato, sospetto o pregresso;

• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati, pregressi o sospetti (ad es. cancro dell’endometrio);

• Sanguinamento genitale non diagnosticato;

• Iperplasia endometriale non trattata;

• Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

• Disturbi trombofilici accertati (ad es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4);

• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico, angina);

• Presenza o storia di grave malattia epatica, finché i valori della funzionalità epatica non siano tornati alla normalità;

• Porfiria.

La percentuale di sanguinamento vaginale è stata del 66,8% e quella di endometrio proliferativo disordinato del 5,4% nello studio pivotale di fase 3 condotto su donne non isterectomizzate con almeno 12 mesi dall'ultima mestruazione trattate con estetrolo 18,9 mg in terapia continua in associazione con progesterone (P4) 100 mg (vedere anche la sezione 4.8). È possibile utilizzare dosi più elevate di P4 o un altro progestinico approvato in aggiunta al trattamento con estrogeni; tuttavia, non sono disponibili dati sulla sicurezza e la tollerabilità in associazione con estetrolo.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, estetrolo deve essere somministrato solo in caso di sintomi che compromettono la qualità della vita. In tutti i casi, è necessario valutare attentamente i rischi e i benefici almeno una volta all'anno e la terapia ormonale sostitutiva deve essere proseguita solo se i benefici superano i rischi.

Le prove relative ai rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.

Esame medico/follow up

Prima di iniziare o riprendere il trattamento con TOS, si deve raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame obiettivo (comprendente pelvi e mammelle) deve essere guidato dall’anamnesi e dalle controindicazioni e precauzioni per l’impiego. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici di natura e frequenza modulate sulle necessità della singola paziente. Le donne devono essere informate circa le modificazioni delle mammelle da segnalare al medico o all’infermiere (vedere di seguito ‘Cancro della mammella’). Dovranno essere effettuati esami diagnostici, compresi opportuni esami di imaging quali la mammografia, in conformità alle procedure di screening attualmente accettate, modificate in funzione delle necessità cliniche della singola paziente.

Condizioni che necessitano di monitoraggio

Se è presente una qualsiasi delle seguenti condizioni, se si è verificata in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o trattamenti ormonali precedenti, la paziente dovrà essere monitorata attentamente. Si deve tenere presente che queste condizioni potrebbero ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con estetrolo, in particolare:

• Leiomioma (fibromi dell’utero) o endometriosi

• Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito)

• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di 1° grado per il cancro della mammella

• Ipertensione

• Patologie epatiche (ad esempio adenoma del fegato)

• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

• Colelitiasi

• Emicrania o (grave) cefalea

• Lupus eritematoso sistemico

• Anamnesi di iperplasia dell’endometrio (vedere di seguito)

• Epilessia

• Asma

• Otosclerosi

  Motivi per un’immediata sospensione della terapia

  La terapia deve essere interrotta nel caso in cui venga scoperta una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

• Ittero o deterioramento della funzionalità epatica;

• Aumento significativo della pressione arteriosa;

• Nuova insorgenza di cefalea tipo emicrania;

• Gravidanza.

Iperplasia e carcinoma dell’endometrio

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio aumenta in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. L’aumento del rischio di cancro dell’endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose degli estrogeni (vedere

paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può restare elevato per almeno 10 anni.

L'aggiunta di un progestinico nella terapia combinata continua con estrogeni e progestinici nelle donne non sottoposte a isterectomia previene il rischio eccessivo associato alla terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni.

Durante il primo mese di trattamento si possono verificare metrorragie da interruzione o perdite. Se le metrorragie da interruzione o le perdite si presentano dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, se ne dovrà accertare la causa, con esami che potrebbero comprendere una biopsia dell’endometrio per escludere la presenza di tumore maligno endometriale.

La stimolazione estrogenica non contrastata può portare a una trasformazione premaligna o maligna nei focolai residui di endometriosi. Pertanto, l'aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva con estrogeni dovrebbe essere presa in considerazione nelle donne che hanno subito un'isterectomia a causa dell'endometriosi, se è noto che presentano endometriosi residua.

Cancro della mammella

Le evidenze generali dimostrano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una TOS combinata a base di estrogeni e progestinici o solo estrogeni, che dipende dalla durata dell'assunzione della TOS.

Terapia a base di soli estrogeni

Lo studio Women’s Health Initiative (WHI) non ha riscontrato nessun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumevano una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella, sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8).

I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dall’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.

La terapia ormonale sostitutiva, in particolare quella combinata con estrogeni e progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla diagnosi radiologica del cancro al seno.

Cancro dell’ovaio

Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.

L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o combinata con estrogeni e progestinici, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e si riduce con il tempo dopo l’interruzione.

Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).

Tromboembolismo venoso

TOS è associata a un aumento di 1,3-3 volte del rischio di sviluppo di tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La comparsa di un tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che successivamente (vedere paragrafo 4.8).

Le pazienti affette da condizioni trombofiliche sono soggette a un rischio maggiore di TEV e la TOS può aumentare tale rischio. La TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono impiego di estrogeni, età avanzata, intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione prolungata, obesità (Indice di Massa Corporea IMC > 30 kg/m²), periodo della gravidanza/postparto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità relativamente al possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

Come per tutti i pazienti postoperatori, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per prevenire l’insorgenza di TEV in seguito a un intervento chirurgico. Se si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente l’impiego di TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non dovrà ricominciare fino a quando la paziente non avrà riacquistato una completa mobilità.

Alle donne che non presentano anamnesi personale di TEV, ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un attento counselling sulle limitazioni dello stesso (solo una parte dei difetti trombofilici viene identificata dallo screening). Se si identifica un difetto trombofilico correlato alla trombosi in membri della famiglia o

se il difetto è “grave” (ad esempio deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.

Per le donne che seguono già una terapia anticoagulante cronica è necessaria un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici della TOS.

Se dopo l'inizio del trattamento con TOS si dovesse verificare una TEV, il trattamento dovrà essere interrotto immediatamente. Le donne devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico se avvertono un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. tumefazione dolorosa di una gamba, improvviso dolore al torace, dispnea).

Malattia coronarica

Non esistono prove provenienti da studi randomizzati controllati che dimostrino la protezione contro l'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica preesistente che hanno ricevuto una TOS combinata a base di estrogeni e progestinici o solo estrogeni.

Solo estrogeni

Studi controllati randomizzati non hanno mostrato evidenza di un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne sottoposte a isterectomia che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni.

Malattia coronarica

Terapia a base di associazione di estrogeni e progestinici o a base di soli estrogeni è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo per le donne che assumono TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti affette da disfunzione cardiaca o renale devono essere monitorate attentamente.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente dovranno essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, perché sono stati segnalati rari casi di forti aumenti dei trigliceridi plasmatici, che hanno portato a sviluppo di pancreatite con la terapia estrogenica in presenza di questa condizione.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema ereditario e acquisito.

Gli estrogeni determinano un aumento della globulina di legame tiroidea (TBG), che causa un incremento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato in termini di iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (mediante colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). La captazione di T3 su resina è ridotta e riflette l’elevata globulina di legame tiroidea. Le concentrazioni di T4 e di T3 liberi sono inalterate. Possono risultare elevati i livelli sierici di altre proteine di legame, quali la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che determinano un aumento rispettivamente dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (angiotensinogeno/substrato della renina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina).

L'uso della terapia ormonale sostitutiva non migliora le funzioni cognitive. Esistono alcune evidenze che indicano un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare una terapia ormonale sostitutiva combinata continua o solo a base di estrogeni dopo i 65 anni.

Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT)

Durante gli studi clinici condotti su pazienti trattati per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) con il regime combinato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con e senza ribavirina, sono stati osservati aumenti dell'ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) significativamente più frequenti nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (CHC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti dell'ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i CHC. Le donne che assumono medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina hanno presentato un tasso di aumento dell'ALT simile a quello delle donne che non assumono estrogeni; tuttavia, dato il numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, è necessaria cautela nella somministrazione concomitante con i seguenti regimi farmacologici combinati: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Vedere paragrafo 4.5. Eccipienti

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di altri medicinali sull’estetrolo

L'estetrolo viene prevalentemente glucuronizzato dall'enzima UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 2B7. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra l'estetrolo e l'acido valproico, un potente inibitore dell'UGT.

Gli enzimi del citocromo P450 (CYP450) non svolgono un ruolo importante nel metabolismo dell'estetrolo. È quindi improbabile che si verifichi un'interazione dell'estetrolo con sostanze note per indurre o inibire gli enzimi CYP450.

Effetti dell’estetrolo su altri medicinali

Sulla base di studi di inibizione in vitro, è improbabile che si verifichi un'interazione dell'estetrolo con il metabolismo di altre sostanze attive.

Interazioni farmacodinamiche

Durante gli studi clinici con il regime farmacologico combinato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, gli aumenti dell'ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) sono stati significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti dell'ALT nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC.

Le donne che assumono medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina hanno presentato un tasso di aumento dell'ALT simile a quello delle donne che non assumono estrogeni; tuttavia, dato il numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, è necessaria cautela nella somministrazione concomitante con i seguenti regimi farmacologici combinati: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

FYLREVY non è indicato durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Studi condotti su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dell'esperienza sugli animali, non si possono escludere effetti nocivi dovuti all'azione ormonale del principio attivo.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora sull'esposizione involontaria del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

FYLREVY non è indicato durante l'allattamento. Fertilità

FYLREVY non è indicato nelle donne in età fertile.

FYLREVY non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti segnalate nelle donne in postmenopausa non sottoposte a isterectomia, con almeno 12 mesi dall'ultima mestruazione, esposte ad estetrolo in associazione con progesterone, includevano ispessimento dell'endometrio (> 4 mm, 71,3%), emorragia vaginale (66,8%) ed endometrio proliferativo disordinato (DPE) (5,4%). Le altre reazioni avverse più frequenti segnalate nelle donne con o senza utero sono state tensione mammaria (8,7%) e dolore al seno (5,6%). A parte le reazioni avverse correlate all'utero, non sono state riscontrate altre differenze nel profilo di sicurezza nelle donne con o senza utero.

Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse

La sicurezza dell'estetrolo è stata valutata in uno studio clinico di fase 2 e in due studi clinici di fase 3 (Studio 1 e Studio 2) che hanno coinvolto 2 606 donne in postmenopausa (1 290 sono state trattate con estetrolo 14,2 mg o 18,9 mg da solo, 463 sono state trattate con placebo e 853 con almeno 12 mesi dall'ultima mestruazione sono state trattate con estetrolo 18,9 mg in associazione continua con P4100 mg).

Le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici sono elencate nella Tabella 1 e classificate in base alla frequenza e alla classe di organi e sistemi. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 , < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse ai farmaci

9

a Include dolore pelvico

b Include emorragia uterine e sanguinamento intermestruale

c Include polipo cervicale e polipo dell’utero

d Include tumore filloide, cisti della mammella, scansione della mammella anormale

e Include aumento del volume mammario, congestione mammaria

Descrizione di determinate reazioni avverse

Rischio di cancro della mammella

• Nelle donne che assumono una terapia combinata a base di estrogeni e progestinici per più di 5 anni si registra un aumento fino al doppio del rischio di diagnosi di cancro al seno.

• L’aumento del rischio per coloro che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni è inferiore rispetto a quello che si osserva in coloro che impiegano associazioni di estrogeno-progestinico.

• Il livello del rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

• Sono presentate le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e della maggiore metanalisi di studi epidemiologici prospettici.

  La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici

  Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

  Età all’inizio della TOS (anni)	Incidenza su 1 000 donne mai trattate con terapia ormonale sostitutiva in un periodo di 5 anni (50-54 anni di età)*	Rapporto di rischio	Casi aggiuntivi su 1 000 donne trattate con TOS dopo 5 anni
  Solo estrogeni TOS
  50	13.3	1.2	2.7
  Associazione di estrogeni e progestinici
  50	13.3	1.6	8.0

  * Dato tratto dai tassi basali di incidenza in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

  Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

  Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

  Età all’inizio della TOS (anni)	Incidenza su 1 000 donne mai trattate con TOS in un periodo di 10 anni (50-59 anni dietà)*	Rapporto di rischio	Casi aggiuntivi su 1 000 donne trattate con TOS dopo 10 anni
  Solo estrogeni TOS
  50	26.6	1.3	7.1
  Associazione di estrogeni e progestinici
  50	26.6	1.8	20.8

  *Dato tratto dai tassi basali di incidenza in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

  Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

  Studio WHI negli Stati Uniti- Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

  Fascia d'età (anni)	Incidenza per 1 000 donne nel braccioplacebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e Cl al 95%	Casi aggiuntivi ogni 1 000utenti TOS in 5 anni (95% CI)
  CEE solo estrogeni
  50-79	21	0.8 (0.7 – 1.0)	-4 (-6 – 0)*
  CEE+MPA estrogeni e progestinici‡
  50-79	17	1.2 (1.0 – 1.5)	+4 (0 – 9)

  * Studio WHI su donne senza utero, che non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno

  ‡ Quando l'analisi è stata limitata alle donne che non avevano fatto uso di terapia ormonale sostitutiva prima dello studio, non è stato riscontrato alcun aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di terapia ormonale sostitutiva.

• Rischio di cancro dell’endometrio

  Donne postmenopausali non isterectomizzate

  Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi su 1 000 donne non isterectomizzate che non utilizzano una terapia ormonale sostitutiva.

  Nelle donne non isterectomizzate, l’impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni non è raccomandata perché determina un aumento del rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).

  A seconda della durata della terapia con solo estrogeno e della dose impiegata, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra i 5 e i 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1 000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

  L'aggiunta di un progestinico alla terapia a base di solo estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nello studio Million Women Study, l'uso di cinque anni di terapia ormonale sostitutiva combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio (RR di 1,0 (0,8-1,2)).

  Cancro dell’ovaio

  L’impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o estrogeno-progestinico combinato è stato associato a un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4).

  Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni, l’assunzione di un trattamento ormonale sostitutivo di 5 anni determina circa 1 diagnosi aggiuntiva su 2 000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2 000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.

  Rischio di tromboembolismo venoso

  TOS è associato a un aumento da 1,3 -3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La comparsa di tali eventi è più probabile nel primo anno di utilizzo della terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati degli studi Women's Health Initiative (WHI):

  Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV su 5 anni di utilizzo

  Intervallo di età (anni)	Incidenza su 1 000 donne nel braccio delplacebo in un periodo di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi aggiuntivi su 1 000 donne nel braccio ET
  Solo estrogeni orali*
  50-59	7	1.2 (0.6 – 2.4)	1 (-3 – 10)
  Estrogeno-progestinico combinato per via orale
  50-59	4	2.3 (1.2 – 4.3)	5 (1 – 13)

  *studio su donne isterectomizzate

  Rischio di malattia coronarica

• Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinico di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

  Rischio di ictus ischemico

• La terapia a base di soli estrogeni e terapia con estrogeni + progestinici associata a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della terapia ormonale sostitutiva.

• Tale rischio relativo non è dipendente dall’età o dalla durata di utilizzo, ma poiché il rischio al basale dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono una terapia a base di estrogeni aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.

Studi WHI combinati - rischio aggiuntivo di ictus ischemico* in 5 anni di utilizzo

* non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

I sintomi di sovradosaggio di prodotti contenenti estrogeni possono includere nausea, vomito, tensione mammaria, vertigini, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento e possono verificarsi sanguinamenti da sospensione. Sulla base di studi condotti con una singola dose di 94,4 mg e dosi multiple di 37,8 mg di estetrolo, possono verificarsi anche sintomi di tensione mammaria e dolore pelvico. Non esiste un antidoto specifico, e il trattamento deve essere sintomatico.