UPLIZNA 100 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - UPLIZNA 100 MG
Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)
Uplizna è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da NMOSD sieropositivi per le immunoglobuline G anti-aquaporina-4 (IgG AQP4) (vedere paragrafo 5.1).
Malattia correlata a immunoglobulina G4 (IgG4-RD)
Uplizna è indicato per il trattamento di pazienti adulti con IgG4-RD attiva (vedere paragrafo 5.1). Miastenia gravis generalizzata (gMG)
Uplizna è indicato in aggiunta alla terapia standard per il trattamento della gMG in pazienti adulti positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR) o anti-tirosina chinasi muscolo-specifica (MuSK) (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della NMOSD o dell’IgG4-RD o della gMG e che abbia accesso a idonee misure di supporto medico per gestire potenziali reazioni severe, come le reazioni gravi correlate all’infusione.
Il paziente deve essere monitorato durante l’infusione e per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione per individuare eventuali reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Analisi da eseguire prima della prima dose di inebilizumab
Prima dell’inizio del trattamento, devono essere eseguite le seguenti analisi
-
Test quantitativo delle immunoglobuline nel siero, conta delle cellule B ed emocromo completo (CBC), incluse conte differenziali (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
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Screening per il virus dell’epatite B (HBV) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
-
Screening per il virus dell’epatite C (HCV) e trattamento iniziato prima di iniziare il trattamento con inebilizumab (vedere paragrafo 4.4)
-
Test per la tubercolosi attiva e l’infezione latente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
In base alle linee guida sull’immunizzazione, tutte le immunizzazioni con vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Se si ritiene che la perdita di efficacia sia causata da immunogenicità, il medico deve seguire la conta delle cellule B come misura diretta dell’impatto clinico (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Dosi iniziali
La dose di carico raccomandata è 300 mg (3 flaconcini da 100 mg) mediante infusione endovenosa seguita 2 settimane dopo da una seconda infusione endovenosa di 300 mg.
Dosi di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata è 300 mg mediante infusione endovenosa ogni 6 mesi. Inebilizumab è una terapia cronica.
Considerata la natura cronica della IgG4-RD, la prosecuzione del trattamento oltre le 52 settimane deve essere determinata dall’attività di malattia, dal giudizio clinico del medico e dalle preferenze del paziente.
Dosi ritardate o saltate
Se un’infusione di inebilizumab viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile e non
posticipata fino alla dose prevista successiva.
Premedicazione per le reazioni correlate all’infusione
Valutazione delle infezioni
Prima di ogni infusione di inebilizumab, deve essere accertata la presenza di un’infezione clinicamente rilevante. In caso di infezione, l’infusione di inebilizumab deve essere posticipata fino a quando l’infezione non si è risolta.
Premedicazione necessaria
La premedicazione con un corticosteroide (ad esempio, metilprednisolone 80-125 mg per via endovenosa o equivalente) deve essere somministrata circa 30 minuti prima di ogni infusione di
inebilizumab e un antistaminico (ad esempio, difenidramina 25-50 mg per via orale o equivalente) e un antipiretico (ad esempio, paracetamolo 500-650 mg per via orale o equivalente) circa 30-60 minuti prima di ogni infusione di inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani
Negli studi clinici, inebilizumab è stato somministrato a 72 pazienti anziani (≥65 anni di età). Sulla base dei dati disponibili, nessun aggiustamento della dose è considerato necessario nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica e renale
Inebilizumab non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale severa. Tuttavia, un aggiustamento della dose sulla base della funzionalità epatica o renale non è giustificato poiché gli anticorpi monoclonali immunoglobuline (Ig) G non vengono eliminati principalmente per via renale o epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di inebilizumab nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0
e18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
I flaconcini non devono essere agitati.
I flaconcini devono essere conservati in posizione verticale.
La soluzione preparata deve essere somministrata per via endovenosa mediante una pompa per infusione a una velocità crescente fino al completamento (circa 90 minuti) attraverso una linea contenente un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron, a basso legame proteico, in base allo schema illustrato nella tabella 1.
Tabella 1. Velocità di infusione raccomandata per la somministrazione della soluzione diluita in una sacca per infusione endovenosa da 250 mL
Durata (minuti) Velocità di infusione (mL/ora) 0-30 42 31-60 125 61-termine 333 Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
-
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
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Infezione attiva severa, inclusa infezione cronica attiva come l’epatite B
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Tubercolosi latente attiva o non trattata
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Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
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Stato gravemente immunocompromesso
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Tumori maligni attivi
Istruzioni per i pazienti al momento della prescrizione
Ai pazienti trattati con Uplizna deve essere fornita una scheda informativa contenente l’indicazione che il trattamento con inebilizumab può aumentare il rischio di infezioni, incluse infezioni gravi, riattivazioni virali, infezioni opportunistiche e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), nonché le istruzioni su come ricorrere tempestivamente a cure mediche in caso di segni e sintomi di infezione o di PML.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità
Inebilizumab può causare reazioni correlate all’infusione e reazioni da ipersensibilità che possono includere cefalea, nausea, sonnolenza, dispnea, febbre, mialgia, eruzione cutanea, palpitazioni o altri sintomi. Le reazioni correlate all’infusione sono state più comuni con la prima infusione, ma sono state osservate anche durante le infusioni successive. Sebbene raramente, negli studi clinici con inebilizumab si sono verificate reazioni all’infusione serie (vedere paragrafo 4.8).
Prima dell’infusione
Deve essere somministrata la premedicazione con un corticosteroide (ad esempio metilprednisolone 80-125 mg per via endovenosa o equivalente), un antistaminico (ad esempio difenidramina 25-50 mg per via orale o equivalente) e un antipiretico (ad esempio paracetamolo 500-650 mg per via orale o equivalente) (vedere paragrafo 4.2).
Durante l’infusione
Il paziente deve essere monitorato per individuare eventuali reazioni correlate all’infusione. Le raccomandazioni per la gestione delle reazioni all’infusione dipendono dal tipo e dalla gravità della reazione. Per le reazioni all’infusione potenzialmente fatali, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato il trattamento di supporto appropriato. Per le reazioni all’infusione meno severe, la gestione può includere la temporanea sospensione dell’infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o la somministrazione di un trattamento sintomatico.
Dopo l’infusione
Il paziente deve essere monitorato per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione per individuare eventuali reazioni all’infusione.
Infezioni
Inebilizumab determina una riduzione della conta linfocitariae dei livelli di Ig nella circolazione periferica, in linea con il meccanismo d’azione di deplezione delle cellule B. È stata riportata anche una riduzione della conta dei neutrofili. Di conseguenza, inebilizumab può aumentare la suscettibilità alle infezioni (vedere paragrafo 4.8).
Prima dell’inizio del trattamento con inebilizumab deve essere ottenuto un emocromo completo recente (ovvero, entro 6 mesi) che includa le conte differenziali e le immunoglobuline. Si raccomanda, inoltre, di eseguire periodicamente un emocromo completo con conte differenziali e immunoglobuline durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento fino a replezione delle cellule B. Prima di ogni infusione di inebilizumab, deve essere accertata la presenza o meno di un’infezione clinicamente
rilevante. In caso di infezione, l’infusione di inebilizumab deve essere posticipata fino a quando l’infezione non si è risolta. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico i sintomi di infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione opportunistica seria o infezioni ricorrenti, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento se i livelli di Ig indicano una compromissione del sistema immunitario.
Le infezioni più comuni riferite dai pazienti con NMOSD trattati con inebilizumab nel periodo randomizzato controllato (randomised controlled period, RCP) e nel periodo in aperto (open-label period, OLP) hanno incluso infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), influenza (8,9%) e bronchite (6,7%). Sia nel periodo randomizzato controllato sia in quello in aperto dello studio sulla IgG4-RD, le infezioni più comuni riferite dai pazienti trattati con inebilizumab sono state infezione delle vie respiratorie superiori (10,7%), nasofaringite (9,8%), infezione delle vie urinarie (8,9%) e influenza (6,3%). Sia nel periodo randomizzato controllato sia in quello in aperto dello studio sulla gMG, le infezioni più comuni riferite dai pazienti trattati con inebilizumab sono state nasofaringite (6,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (6,9%).
Riattivazione del virus dell’epatite B
Il rischio di riattivazione dell’HBV è stato osservato con altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B. Un caso di riattivazione dell’HBV è stato osservato in un paziente trattato con inebilizumab durante lo studio clinico sulla gMG. I pazienti con HBV cronico sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con inebilizumab. Prima dell’inizio del trattamento con inebilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti allo screening per l’HBV. Inebilizumab non deve essere somministrato a pazienti con epatite attiva dovuta a HBV che sono positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) o per gli anticorpi anti-core del virus dell’epatite B (HBcAb). I pazienti che sono portatori cronici dell’HBV [HBsAg+] devono consultare un esperto in malattie epatiche prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Virus dell’epatite C
I pazienti positivi per l’HCV sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con inebilizumab. Lo screening al basale per l’HCV è necessario per individuare e iniziare il trattamento prima dell’inizio del trattamento con inebilizumab.
Tubercolosi
Prima di iniziare il trattamento con inebilizumab, i pazienti devono eseguire i test per la tubercolosi attiva e l’infezione latente. I pazienti con tubercolosi attiva o screening positivo per la tubercolosi non precedentemente trattata in modo appropriato devono rivolgersi a esperti in malattie infettive prima di iniziare il trattamento con inebilizumab.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
La PML è un’infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (JCV) che si manifesta tipicamente nei pazienti immunocompromessi e che può causare morte o disabilità grave. Infezione da JCV sfociata in PML è stata osservata in pazienti trattati con altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B.
Non sono stati identificati casi confermati di LMP negli studi clinici sull’inebilizumab. Nelle sperimentazioni cliniche con inebilizumab, un soggetto (sperimentazione per il trattamento della NMOSD) è morto dopo aver sviluppato nuove lesioni cerebrali per le quali non è stato possibile fare una diagnosi definitiva. Ad ogni modo, la diagnosi differenziale includeva un attacco di NMOSD atipico, PML o encefalomielite disseminata acuta.
I medici devono vigilare per individuare sintomi clinici o reperti della risonanza magnetica (RM) che possono essere suggestivi di PML. I reperti della RM possono essere evidenti prima dei segni o
sintomi clinici. I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, progrediscono in giorni o in settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o goffaggine degli arti, disturbo visivo e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che causano confusione e alterazione della personalità.
Al primo segno o sintomo suggestivo di PML, il trattamento con inebilizumab deve essere sospeso fino a che la PML non sia stata esclusa. Devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni, tra cui una consulenza neurologica, una RM preferibilmente con mezzo di contrasto, l’esame del liquido cefalorachidiano per il DNA del virus di JC e una ripetizione delle valutazioni neurologiche. Se confermata, il trattamento con inebilizumab deve essere interrotto.
Neutropenia tardiva
Sono stati riportati casi di neutropenia a esordio tardivo (vedere paragrafo 4.8). Sebbene alcuni casi fossero di grado 3, la maggior parte era di grado 1 o 2. Sono stati riportati casi di neutropenia a esordio tardivo almeno 4 settimane dopo l’ultima infusione di inebilizumab. In pazienti con segni e sintomi di infezione si raccomanda la conta dei neutrofili ematici.
Trattamento dei pazienti gravemente immunocompromessi
I pazienti gravemente immunocompromessi non devono essere trattati fino a quando la condizione non si è risolta (vedere paragrafo 4.3).
Se si associa inebilizumab con altre terapie immunosoppressive, considerare la possibilità di un aumento degli effetti immunosoppressivi.
I pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita nota, incluse infezione da HIV o splenectomia, non sono stati studiati.
Vaccinazioni
In base alle linee guida sull’immunizzazione, tutte le immunizzazioni devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con inebilizumab. L’efficacia e la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con inebilizumab non sono state studiate e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a replezione delle cellule B.
Ai lattanti di madri esposte a inebilizumab durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati prima che nel lattante sia stato confermato il recupero della conta delle cellule B. La deplezione delle cellule B nei lattanti esposti può aumentare i rischi dei vaccini vivi o vivi attenuati. I vaccini non vivi, come indicato, possono essere somministrati prima del recupero dalla deplezione delle cellule B e dei livelli di Ig, ma deve essere presa in considerazione la consulenza con uno specialista qualificato che stabilisca se è stata raggiunta una risposta immunitaria protettiva.
Tempo di replezione delle cellule B
Il tempo fino alla replezione delle cellule B dopo la somministrazione di inebilizumab non è noto (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza
Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di inebilizumab durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi di contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Le pazienti devono essere avvisate di informare il medico se è in corso o stanno pianificando una gravidanza mentre stanno assumendo inebilizumab. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci (metodi che risultino in tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con Uplizna e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione.
Tumori maligni
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni. I dati attuali non sembrano suggerire un aumento del rischio di tumori maligni; tuttavia, al momento non è possibile escludere il rischio di sviluppare tumori solidi (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con gMG di classe V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
Inebilizumab non è stato studiato in pazienti con gMG di classe V secondo la MGFA. Eccipienti con effetti noti
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 48,3 mg di sodio per dose, equivalente al 2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Polisorbato
Questo medicinale contiene 1 mg di polisorbato 80 per flaconcino equivalente a 0,1 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
La via di eliminazione principale degli anticorpi terapeutici è la clearance attraverso il sistema reticoloendoteliale. Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e il legame proteico non sono meccanismi coinvolti nella clearance degli anticorpi terapeutici. Pertanto, il potenziale rischio di interazioni farmacocinetiche tra inebilizumab e altri medicinali è basso.
Vaccinazioni
L’efficacia e la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con inebilizumab non sono state studiate. La risposta alla vaccinazione potrebbe essere compromessa se le cellule B sono deplete. Si raccomanda che i pazienti completino le immunizzazioni prima dell’inizio della terapia con inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Immunosoppressori
Nello studio pivotale sulla NMOSD, durante il periodo randomizzato controllato, a tutti i soggetti dopo la prima somministrazione di inebilizumab è stato somministrato un ciclo di corticosteroidi orali di 2 settimane (più 1 settimana di riduzione graduale della dose). Nello studio pivotale sulla IgG4-RD, durante il periodo randomizzato controllato, i soggetti ricevevano una dose uniforme di glucocorticoidi (GC) all’inizio del trattamento con inebilizumab e, successivamente, iniziavano una riduzione prestabilita della dose fino all’interruzione della terapia dopo 8 settimane. Nello studio pivotal sulla gMG, i soggetti erano in trattamento con corticosteroidi orali o ricevevano una dose stabile di altri immunosoppressori all’inizio del trattamento con inebilizumab. I soggetti iniziavano una riduzione predefinita della dose di corticosteroidi fino a 5 mg/die dalla settimana 4 alla
settimana 24, ma era loro consentito di continuare a ricevere altri immunosoppressori durante il trattamento con inebilizumab (vedere paragrafo 5.1).
L’uso concomitante di inebilizumab e immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi sistemici, può aumentare il rischio di infezione. Gli effetti di inebilizumab sulle cellule B e sulle immunoglobuline possono persistere per 6 mesi o più dopo la somministrazione.
Quando si inizia inebilizumab dopo altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati o si iniziano altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati dopo inebilizumab, è necessario tenere conto della durata e del meccanismo d’azione di questi medicinali a causa dei potenziali effetti immunosoppressivi additivi (vedere paragrafo 5.1).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci (metodi che risultino in tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con Uplizna e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione.
Gravidanza
I dati sull’uso di inebilizumab nelle donne in gravidanza sono limitati. Inebilizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ed è noto che le immunoglobuline attraversano la barriera placentare. Deplezione delle cellule B periferiche e linfocitopenia transitorie sono state riportate nei lattanti nati da madri esposte ad altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B durante la gravidanza.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva; tuttavia, hanno dimostrato una deplezione delle cellule B nel fegato dei feti (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento con inebilizumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.
In caso di esposizione durante la gravidanza, in base alle proprietà farmacologiche del medicinale e alla luce dei risultati degli studi sugli animali, una deplezione delle cellule B nei neonati può essere attesa (vedere paragrafo 5.3). I livelli di cellule B nei lattanti dopo l’esposizione materna a inebilizumab non sono stati studiati negli studi clinici. La potenziale durata della deplezione delle cellule B nei lattanti esposti a inebilizumab in utero e l’impatto della deplezione delle cellule B sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini non sono note (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati per individuare la deplezione delle cellule B e le vaccinazioni con vaccini contenenti virus vivi, come il vaccino contro il Bacillo Calmette-Guérin (BCG), devono essere posticipate fino a quando la conta delle cellule B del lattante non si sarà ripristinata (vedere
paragrafo 4.4). Allattamento
L’uso di inebilizumab nelle donne durante l’allattamento non è stato studiato. Non è noto se inebilizumab sia escreto nel latte materno. Nell’uomo, nei primi giorni dopo la nascita, è stata osservata l’escrezione di anticorpi IgG nel latte materno, che subito dopo diminuisce fino a concentrazioni basse.
Di conseguenza, un rischio per i neonati allattati con latte materno non può essere escluso in questo breve periodo. Successivamente, Uplizna può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario. Tuttavia, se la paziente è stata trattata con Uplizna fino agli ultimi mesi di gravidanza, l’allattamento può essere iniziato subito dopo la nascita.
Fertilità
I dati sull’effetto di inebilizumab sulla fertilità nell’uomo sono limitati; tuttavia, studi sugli animali hanno mostrato una ridotta fertilità. Il significato clinico di questi dati non clinici non è noto (vedere paragrafo 5.3).
L’attività farmacologica e le reazioni avverse segnalate fino ad oggi indicano che inebilizumab non
altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate dai pazienti trattati con inebilizumab, sia durante il periodo randomizzato controllato che durante il periodo in aperto, nei 3 studi clinici pivotal su NMOSD, IgG4-RD e gMG sono state infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), artralgia (17,3%), dolore dorsale (13,8%), linfopenia (10,7%) e cefalea (10,3%).
Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate dai pazienti trattati con inebilizumab in entrambi i periodi randomizzato controllato e in aperto sono state infezioni (11,1%) (tra cui infezioni delle vie urinarie (4,0%), polmonite (1,8%)) e NMOSD (18%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing a seguito del trattamento con inebilizumab sono elencate nella tabella 2 in base alle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000,
<1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con inebilizumab, inclusi pazienti con NMOSD, gMG e IgG4-RD, nonché dall’esperienza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune(≥ 1/10) | Comune(≥ 1/100, < 1/10) | Non comune(≥ 1/1 000, < 1/100) |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie urinarie,infezione delle vie respiratorie, nasofaringite, influenza | Infezione polmonare, cellulite,herpes zoster, sinusite | Sepsi,ascesso sottocutaneo, bronchiolite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Linfopenia* | Neutropenia, Neutropenia ad esordio tardivo | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, dolore dorsale | Mialgia | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | ||
| Esami diagnostici | Immunoglobuline ridotte |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune(≥ 1/10) | Comune(≥ 1/100, < 1/10) | Non comune(≥ 1/1 000, < 1/100) |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Reazione correlata a infusione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse |
* Linfopenia comprende conta linfocitaria diminuita
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate all’infusione
Inebilizumab può causare reazioni correlate all’infusione, che possono includere cefalea, nausea, sonnolenza, dispnea, febbre, mialgia, eruzione cutanea, palpitazioni o altri sintomi. Tutti i pazienti sono stati premedicati. Reazioni all’infusione sono state osservate nel 9,2% dei pazienti con NMOSD durante il primo ciclo di inebilizumab, rispetto al 10,7% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni all’infusione di inebilizumab sono state osservate nel 7,4% dei pazienti con IgG4-RD rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo durante il periodo randomizzato controllato. Le reazioni all’infusione di inebilizumab sono state osservate nel 10,1% dei pazienti con gMG rispetto al 5,9% dei pazienti trattati con placebo durante il periodo randomizzato controllato. Le reazioni correlate all’infusione sono state più comuni con la prima infusione, ma sono state osservate anche durante le infusioni successive. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione riportate nei pazienti trattati con inebilizumab è stata di gravità lieve o moderata.
Infezioni
Negli studi clinici, un’infezione è stata riportata dal 74,7% dei pazienti con NMOSD, dal 70,5% dei pazienti con IgG4-RD e dal 42,9% dei pazienti con gMG trattati con inebilizumab nel periodo randomizzato controllato e nel periodo in aperto. Le infezioni più comuni nei pazienti con NMOSD hanno incluso infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), influenza (8,9%) e bronchite (6,7%). Le infezioni serie riferite da più di un paziente con NMOSD trattato con inebilizumab sono state infezione delle vie urinarie (4,0%) e polmonite (1,8%). Le infezioni più comuni nei pazienti con IgG4-RD hanno incluso infezione delle vie respiratorie superiori (10,7%), nasofaringite (9,8%), infezione delle vie urinarie (8,9%) e influenza (6,3%). Le infezioni gravi riferite da più di un paziente con IgG4-RD trattato con inebilizumab sono state infezione polmonare (1,8%). Le infezioni più comuni nei pazienti con gMG hanno incluso nasofaringite (6,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (6,9%). L’ infezione grave riferita da più di un paziente con gMG trattato con inebilizumab è stata l’infezione polmonare (1,5%). Per le azioni da adottare in caso di infezione, vedere paragrafo 4.4.
Infezioni opportunistiche e serie
Nello studio sulla NMOSD durante il periodo randomizzato controllato non si sono verificate infezioni opportunistiche in alcun gruppo di trattamento e un’unica reazione avversa infettiva di grado 4 (polmonite atipica) si è verificata in un paziente trattato con inebilizumab. Durante il periodo in aperto, 2 pazienti trattati con inebilizumab (0,9%) hanno manifestato un’infezione opportunistica (una delle quali non è stata confermata) e 3 pazienti trattati con inebilizumab (1,4%) hanno avuto una reazione avversa infettiva di grado 4. Per le azioni da adottare in caso di infezione, vedere
paragrafo 4.4. Nello studio sulla IgG4-RD, 3 pazienti trattati con inebilizumab (2,7%) hanno manifestato un’infezione opportunistica (tutti herpes zoster non grave) nel periodo randomizzato controllato e nel periodo in aperto. Nello studio sulla gMG, 1 paziente trattato con inebilizumab
(0,8%) ha manifestato un evento grave di grado 3 (herpes zoster disseminata) durante il periodo randomizzato controllato.
Esami di laboratorio anormali
Immunoglobuline ridotte
In linea con il suo meccanismo d’azione, i livelli medi delle immunoglobuline sono ridotti con l’uso di inebilizumab. Nello studio sulla NMOSD, al termine del periodo randomizzato controllato di 6,5 mesi, le percentuali dei pazienti con livelli al di sotto del limite inferiore di normalità sono state le seguenti: IgA 9,8% inebilizumab e 3,1% placebo, IgE 10,6% inebilizumab e 12,5% placebo, IgG 3,8% inebilizumab e 9,4% placebo, IgM 29,3% inebilizumab e 15,6% placebo. È stata segnalata un’unica reazione avversa di IgG ridotte (grado 2, durante il periodo in aperto). La percentuale di pazienti trattati con inebilizumab con livelli di IgG al di sotto del limite inferiore di normalità è stata del 7,4% dopo 1 anno e del 9,9% dopo 2 anni. Con un’esposizione mediana di 3,2 anni, la frequenza di una riduzione delle IgG moderata (da 300 a <500 mg/dL) è stata del 14,2% e la frequenza di una riduzione delle IgG grave (<300 mg/dL) è stata del 3,6%. Nello studio sulla IgG4-RD alla fine del periodo randomizzato controllato di 12 mesi, il livello totale di immunoglobuline era ridotto di circa il 12% rispetto al basale nei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto a un aumento del 21% nei pazienti trattati con placebo. Le diminuzioni medie rispetto al basale dell’immunoglobulina G (IgG) e dell’immunoglobulina M (IgM) sono state rispettivamente di circa il 9% e il 32% nei pazienti trattati con inebilizumab, mentre l’IgG è aumentata del 26% e l’IgM è aumentata di circa il 3% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio sulla gMG alla fine del periodo randomizzato controllato di 6 mesi, il livello totale di immunoglobuline era ridotto di circa il 13,3% rispetto al basale nei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto a un aumento del 14,5% nei pazienti trattati con placebo. Le riduzioni medie rispetto al basale dell’immunoglobulina G (IgG) e dell’immunoglobulina M (IgM) sono state rispettivamente dell’8,4% e del 30% nei pazienti trattati con inebilizumab, mentre l’IgG e l’IgM sono aumentate rispettivamente del 17,8% e del 4,9% nei pazienti trattati con placebo.
Conta dei neutrofili ridotta
Nello studio sulla NMOSD, dopo 6,5 mesi di trattamento, sono state osservate conte dei neutrofili comprese tra 1,0 e 1,5 × 109/L (grado 2) nel 7,5% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con placebo. Conte dei neutrofili comprese tra 0,5 e 1,0 × 109/L (grado 3) sono state osservate nell’1,7% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio sulla IgG4-RD durante il periodo randomizzato controllato di
12 mesi, sono state osservate conte dei neutrofili comprese tra 1,0 e 1,5 × 109/L nel 7,5% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo. Conte dei neutrofili comprese tra 0,5 e 1,0 × 109/L sono state osservate nello 0% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con placebo. La neutropenia è stata generalmente transitoria e non associata a infezioni serie.
Conta linfocitaria ridotta
Nello studio sulla NMOSD, nell’arco di 6,5 mesi di trattamento, una riduzione della conta linfocitaria è stata osservata più comunemente nei pazienti trattati con inebilizumab rispetto al placebo: una conta linfocitaria compresa tra 500 e <800/mm3 (grado 2) è stata osservata nel 21,4% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 12,5% dei pazienti trattati con il placebo. Conte linfocitarie comprese tra 200 e <500/mm3 (grado 3) sono state osservate nel 2,9% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con il placebo. Nello studio sulla IgG4-RD, nell’arco di 12 mesi di trattamento nel periodo randomizzato controllato, una riduzione della conta linfocitaria è stata osservata più comunemente nei pazienti trattati con inebilizumab rispetto al placebo: una conta linfocitaria compresa tra 500 e <800/mm3 (grado 2) è stata osservata nel 26,9% dei pazienti trattati con inebilizumab e placebo. Conte linfocitarie comprese tra 200 e <500/mm3 (grado 3) sono state osservate nel 10,4% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 3,0% dei pazienti trattati con il placebo.
Nello studio sulla gMG, alla fine del periodo randomizzato controllato di 6 mesi, è stata osservata una riduzione della conta linfocitaria nel 35% dei pazienti trattati con inebilizumab rispetto al 30,8% dei
pazienti trattati con il placebo. Conte linfocitarie comprese tra 500 e <800/mm3 (grado 2) sono state osservate nel 21,4% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 12,8% dei pazienti trattati con il placebo. Conte linfocitarie comprese tra 200 e <500/mm3 (grado 3) sono state osservate nel 10,3% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 7,7% dei pazienti trattati con il placebo. Questo risultato è coerente con il meccanismo d’azione di deplezione delle cellule B, essendo le cellule B un sottotipo della popolazione linfocitaria.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
La dose massima di inebilizumab testata nei pazienti autoimmuni è stata 1 200 mg, somministrata in due infusioni endovenose da 600 mg a distanza di 2 settimane l’una dall’altra. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate nello studio clinico pivotale con inebilizumab.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; l’infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per individuare eventuali reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Il paziente deve essere monitorato attentamente per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituita una cura di supporto secondo necessità.
Proprietà farmacologiche - UPLIZNA 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, anticorpi monoclonali, codice ATC: L04AG10
Meccanismo d’azione
Inebilizumab è un anticorpo monoclonale che si lega specificamente al CD19, un antigene presente sulla superficie cellulare dei linfociti B maturi e delle cellule pre-B, inclusi i plasmablasti e alcune cellule plasmatiche. In seguito al legame della superficie cellulare ai linfociti B, inebilizumab innesca una citolisi cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cellular cytolysis, ADCC) e una fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Si ritiene che le cellule B giochino un ruolo centrale nella patogenesi della NMOSD, della IgG4-RD e della gMG. Si presume che l’esatto meccanismo d’azione in base al quale inebilizumab esercita i suoi effetti terapeutici in queste patologie coinvolga la deplezione delle cellule B e può includere la soppressione della secrezione anticorpale, la presentazione dell’antigene, l’interazione delle cellule B e T e la produzione di mediatori infiammatori.
Effetti farmacodinamici
Le proprietà farmacodinamiche di inebilizumab sono state stabilite con un test per le cellule B CD20+, dal momento che inebilizumab può interferire con il test per le cellule B CD19+. Il trattamento con inebilizumab riduce la conta ematica delle cellule B CD20+ entro 8 giorni dopo l’infusione. Nello studio clinico condotto su 174 pazienti con NMOSD, la conta delle cellule B CD20+ è scesa al di sotto del limite inferiore di normalità entro 4 settimane nel 100% dei pazienti trattati con inebilizumab ed è rimasta al di sotto di tale limite per 28 settimane dopo l’inizio del trattamento nel 94% dei pazienti.
Nello studio clinico condotto su 68 pazienti con IgG4-RD, la conta delle cellule B CD20+ è scesa al di sotto del limite inferiore di normalità entro la settimana 2 nel 100% dei pazienti trattati con inebilizumab ed è rimasta al di sotto di tale limite nell’82% e nel 79% dei pazienti rispettivamente alla settimana 26 e 52, con un intervallo di trattamento di 6 mesi. Nello studio sulla gMG, la conta delle
cellule B CD20+ è scesa al di sotto del limite inferiore di normalità entro la settimana 4 in ≥99% dei pazienti trattati con inebilizumab nella popolazione complessiva (positiva agli anticorpi anti-AChR e positiva agli anticorpi anti-MuSK). La conta delle cellule B è rimasta al di sotto del limite inferiore di normalità in ≥96% dei pazienti nella popolazione complessiva alla fine del periodo randomizzato controllato (randomised-controlled-period, RCP) di 6 mesi. Dopo 1 anno di trattamento con inebilizumab nei pazienti con gMG positiva agli anticorpi anti-AChR, il 92% dei pazienti presentava una conta delle cellule B al di sotto del limite di normalità. Il tempo fino alla replezione delle cellule B dopo la somministrazione di inebilizumab non è noto.
Lo stato ADA (anticorpi anti-farmaco)-positivo non è parso avere un impatto clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici e farmacodinamici (cellule B) e non ha influito sul profilo di sicurezza a lungo termine. Non c’è stato un effetto apparente dello stato di ADA sull’endpoint di efficacia; tuttavia, non è stato possibile valutare appieno l’impatto a causa della bassa incidenza di ADA associati al trattamento con inebilizumab.
Efficacia e sicurezza clinica
Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)
L’efficacia di inebilizumab per il trattamento della NMOSD è stata studiata in uno studio clinico randomizzato (3:1), in doppio cieco, controllato con placebo condotto su adulti con NMOSD sieropositivi o sieronegativi per le IgG AQP4. Lo studio ha incluso pazienti che avevano avuto almeno un attacco acuto di NMOSD nell’anno precedente o almeno 2 attacchi nei 2 anni precedenti e che avevano richiesto una terapia di salvataggio (ad esempio steroidi, plasmaferesi, somministrazione endovenosa di immunoglobuline) e presentavano un punteggio alla scala EDSS (Expanded Disability Severity Scale) ≤7,5 (i pazienti con un punteggio di 8,0 erano eleggibili se ragionevolmente in grado di partecipare). Sono stati esclusi i pazienti precedentemente trattati con terapie immunosoppressive entro un intervallo specificato per ognuna di queste terapie. Non erano consentite terapie immunosoppressive di base per la prevenzione degli attacchi di NMOSD. Nello studio pivotale, all’inizio del trattamento con inebilizumab, è stato somministrato un ciclo di 2 settimane di corticosteroidi orali (più 1 settimana di riduzione graduale della dose).
I pazienti sono stati trattati con infusioni endovenose di inebilizumab di 300 mg il giorno 1 e il
giorno 15, o placebo corrispondente, e quindi seguiti per un periodo massimo di 197 giorni o fino a un attacco aggiudicato, definito periodo randomizzato controllato (randomised-controlled period, RCP). Tutti i potenziali attacchi sono stati valutati in cieco da un Comitato di Aggiudicazione (CA) indipendente, in cieco, che ha stabilito se l’attacco rispettava o meno i criteri definiti nel protocollo. I criteri per l’attacco hanno riconosciuto attacchi in tutti i domini interessati dalla NMOSD (neurite ottica, mielite, cervello e tronco encefalico) e includevano criteri basati esclusivamente su manifestazioni cliniche sostanziali e criteri che hanno rivalutato esiti clinici più modesti con l’uso della RM (vedere tabella 3).
Tabella 3. Panoramica dei criteri definiti nel protocollo per un attacco di NMOSD
| Dominio | Sintomi rappresentativi | Esiti esclusivamente clinici | Esiti clinici PIÙ radiologici |
| Nervo ottico | Visione annebbiata Perdita della visione Dolore oculare | 8 criteri basati su alterazioni dell’acuità visiva o difetto pupillare afferente relativo (relative afferentpupillary defect, RAPD) | 3 criteri basati su alterazioni dell’acuità visiva o RAPD e presenza di reperti RM del nervo ottico corrispondenti |
| Dominio | Sintomi rappresentativi | Esiti esclusivamente clinici | Esiti clinici PIÙ radiologici |
| Midollo spinale | Dolore profondo o radicolare Parestesia degli arti Debolezza Disfunzione dello sfintereSegno di Lhermitte (non isolato) | 2 criteri basati sulle alterazioni dei punteggi relativi ai sistemi funzionali piramidale, vescicale/intestinale o sensoriale | 2 criteri basati sulle alterazioni dei punteggi relativi ai sistemi funzionali piramidale, vescicale/intestinale o sensoriale PIÙ reperti RM del midollo spinalecorrispondenti |
| Tronco encefalico | NauseaVomito intrattabile Singhiozzo intrattabileAltri segni neurologici (ad esempio visione doppia, disartria, disfagia, vertigine, paralisi oculomotoria, debolezza, nistagmo,altre anomalie dei nervi cranici) | Nessuno | 2 criteri basati sui sintomi o sulle alterazioni dei punteggi relativi ai sistemi funzionalitroncoencefalico/ cerebellare PIÙ reperti RM troncoencefalici corrispondenti |
| Cervello | Encefalopatia Disfunzione ipotalamica | Nessuno | 1 criterio basato sulle alterazioni dei punteggi relativi ai sistemi funzionali cerebrale/sensoriale/ piramidale PIÙ reperti RMdel cervello corrispondenti |
I pazienti con un attacco, determinato dal CA, nel periodo randomizzato controllato, o che avevano completato la visita del giorno 197 senza un attacco, sono usciti dal periodo randomizzato controllato e hanno avuto la possibilità di essere arruolati in un periodo in aperto e iniziare oppure proseguire il trattamento con inebilizumab.
Sono stati arruolati 230 pazienti totali: 213 pazienti erano sieropositivi per le IgG AQP4 e 17 erano sieronegativi; nel periodo randomizzato controllato dello studio, 174 pazienti sono stati trattati con inebilizumab e 56 con il placebo. Dei 213 pazienti sieropositivi per le IgG AQP4, 161 sono stati trattati con inebilizumab e 52 con il placebo nel periodo randomizzato controllato dello studio. Sono presentati i risultati basali e di efficacia dei pazienti sieropositivi per le IgG AQP4.
Le caratteristiche demografiche basali e della malattia erano equilibrate tra i 2 gruppi di trattamento (vedere tabella 4).
Tabella 4. Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti con NMOSD sieropositivi per le IgG AQP4
| Caratteristica | Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | Complessivo N = 213 |
| Età (anni): media (deviazione standard [DS]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Età ≥65 anni, n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Sesso: Maschi, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Sesso: Femmine, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Caratteristica | Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | Complessivo N = 213 |
| Scala EDSS (Expanded disability status scale): media (DS) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Durata della malattia (anni): media (DS) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Numero di recidive precedenti: ≥2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Tasso di recidiva annualizzato: media (DS) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Se necessario, è stata avviata la terapia di salvataggio per gli attacchi di NMOSD. Tutti i pazienti sono stati premedicati prima della somministrazione del farmaco sperimentale per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione.
L’endpoint di efficacia primario è stato il tempo (giorni) trascorso dal giorno 1 alla comparsa di un attacco di NMOSD, determinato dal CA, il giorno 197 o prima. Altri endpoint chiave di efficacia secondari hanno incluso il peggioramento del punteggio EDSS all’ultima visita rispetto al basale durante il periodo randomizzato controllato, la variazione dal basale del punteggio dell’acuità visiva binoculare a basso contrasto, misurato in base al grafico degli anelli o C di Landolt a basso contrasto nell’ultima visita durante il periodo randomizzato controllato, le lesioni attive totali cumulative alla RM (nuova captazione di gadolinio o lesioni T2 nuove/ingrandite) durante il periodo randomizzato controllato, e il numero di ospedalizzazioni associate alla NMOSD. Era considerata un peggioramento del punteggio EDSS la presenza di uno dei seguenti criteri: (1) peggioramento di 2 o più punti del punteggio EDSS nei pazienti con punteggio basale di 0; (2) peggioramento di 1 o più punti del punteggio EDSS nei pazienti con un punteggio basale da 1 a 5; (3) peggioramento di 0,5 o più punti del punteggio EDSS nei pazienti con un punteggio basale di 5,5 o superiore. Sebbene non ci fossero comparatori disponibili durante il periodo in aperto, è stato determinato il tasso di attacchi annualizzato sia per il periodo di trattamento randomizzato che in aperto.
I risultati dei pazienti sieropositivi per le IgG AQP4 sono presentati nella tabella 5 e nella figura 1. In questo studio, il trattamento con inebilizumab ha ridotto in maniera statisticamente significativa il rischio di attacco di NMOSD, come determinato dal CA, rispetto al trattamento con placebo (rapporto di rischio: 0,227, p <0,0001; riduzione del 77,3% del rischio di attacco di NMOSD, determinato dal CA) nei pazienti sieropositivi per le IgG AQP4. Non sono stati osservati benefici del trattamento nei pazienti sieronegativi per le IgG AQP4.
Nel gruppo inebilizumab il peggioramento del punteggio EDSS è stato significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo (14,9% rispetto al 34,6% dei soggetti). Non ci sono state differenze nel punteggio dell’acuità visiva binoculare a basso contrasto tra i bracci dello studio. Il numero cumulativo medio di lesioni totali attive alla RM (1,7 rispetto a 2,3) e il numero cumulativo medio di ospedalizzazioni associate alla NMOSD (1,0 rispetto a 1,4) erano ridotti nel gruppo dello studio trattato con inebilizumab.
Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio pivotale nei pazienti con NMOSD sieropositivi per le IgG AQP4
| Gruppo di trattamento | ||
| Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | |
| Tempo fino a un attacco determinato dal Comitato di aggiudicazione (endpoint di efficacia primario) | ||
| Numero (%) di pazienti con un attacco | 22 (42,3%) | 18 (11,2%) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%)a | 0,227 (0,1214-0,4232) | |
| Valore pa | <0,0001 | |
a Metodo della regressione di Cox, con il placebo come gruppo di riferimento.
Figura 1. Grafico di Kaplan-Meier del tempo fino al primo attacco di NMOSD determinato dal CA durante il periodo randomizzato controllato in pazienti sieropositivi per le IgG AQP4
1,0
Probabilità di essere liberi da attacchi
0,8
0,6
(Inebilizumab) L’87,6% dei partecipanti non ha avuto attacchi (Giorno 197)
0,4
0,2
+ Censurato
Riduzione del 77,3% del rischio di attacco di NMOSD determinato dal CA durante il periodo randomizzato controllato; rapporto di rischio (IC al 95%): 0,227 (0,121-0,423); p <0,0001
(Placebo) Il 56,6% dei partecipanti non ha avuto attacchi
(Giorno 197)
0,0
1 29 57 85 113 141 169 197
Numero a rischio Tempo fino all’attacco (giorni)
| Inebilizumab | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Placebo | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
CA: comitato di aggiudicazione; IgG AQP4: immunoglobuline G anti-aquaporina-4; IC: intervallo di confidenza; NMOSD: disturbo dello spettro della neuromielite ottica.
Nei periodi randomizzato controllato e in aperto, il tasso di attacchi di NMOSD determinati dal CA è stato analizzato come endpoint secondario e, nei pazienti sieropositivi per le IgG AQP4 trattati con inebilizumab, il risultato è stato di 0,09.
Malattia correlata a immunoglobulina G4 (IgG4-RD)
L’efficacia di inebilizumab per il trattamento della IgG4-RD è stata studiata in uno studio clinico randomizzato (1:1), in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di
52 settimane, che ha arruolato 135 pazienti adulti con IgG4-RD attiva. I pazienti presentavano una malattia attiva definita da caratteristiche cliniche, di imaging, di laboratorio o emerse dalla biopsia e, a giudizio del medico, necessitavano di trattamento. I pazienti idonei presentavano allo screening
IgG4-RD di nuova diagnosi o recidivante, con necessità di trattamento con glucocorticoidi (GC), anamnesi documentata di coinvolgimento d’organo in qualsiasi fase della malattia e rispondevano ai criteri secondo la classificazione ACR/EULAR del 2019.
Tutte le potenziali riacutizzazioni nel corso dello studio sono state valutate dallo sperimentatore e successivamente esaminate da un comitato di aggiudicazione indipendente e in cieco, che ha stabilito se la riacutizzazione soddisfacesse uno o più criteri diagnostici di riacutizzazione specifici per organo definiti dal protocollo. La riacutizzazione della malattia è stata definita come l’insorgenza di segni o sintomi nuovi o il peggioramento di quelli preesistenti, confermati dal comitato di aggiudicazione e considerati dallo sperimentatore tali da richiedere intervento terapeutico. Era richiesta l’assenza di diagnosi alternative.
I pazienti hanno ricevuto 300 mg di inebilizumab per via endovenosa o placebo nei giorni 1, 15 e 183 del periodo randomizzato controllato. I pazienti ricevevano una dose uniforme di glucocorticoidi (GC) al momento della randomizzazione (equivalente a 20 mg di prednisone al giorno) e, successivamente, la dose giornaliera veniva ridotta in modo prestabilito ogni 2 settimane di 5 mg fino all’interruzione del trattamento dopo 8 settimane. L’uso di GC durante la sperimentazione è stato consentito per il trattamento delle riacutizzazioni della IgG4-RD e per altri scopi, tra cui la premedicazione per il trattamento sperimentale, il trattamento orale con GC fino a 2 settimane massimo o a una dose fino a 2,5 mg al giorno di prednisone o equivalente per il trattamento dell’insufficienza surrenalica. Durante
la sperimentazione è stato vietato l’uso concomitante di agenti immunosoppressori biologici e non biologici. I pazienti che hanno completato il periodo randomizzato controllato hanno avuto la possibilità di arruolarsi in un periodo in aperto e iniziare o proseguire il trattamento con inebilizumab.
Sono stati sottoposti a screening 227 pazienti per verificarne l’idoneità. Dei 135 pazienti con IgG4-RD arruolati, 68 pazienti sono stati randomizzati a ricevere inebilizumab e 67 sono stati randomizzati a ricevere placebo. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale per i pazienti con IgG4-RD durante il periodo randomizzato controllato erano bilanciati tra i gruppi di trattamento (vedere
tabella 6). Sebbene non fosse disponibile alcun comparatore durante il periodo in aperto, sono state comunque identificate le riacutizzazioni trattate e quelle determinate dal comitato di aggiudicazione (AC).
Tabella 6. Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti con IgG4-RD
| Caratteristica | PlaceboN = 67 | InebilizumabN = 68 | ComplessivoN = 135 |
| Età (anni): media (deviazione standard [DS]) | 58,2 (12,2) | 58,2 (11,5) | 58,2 (11,8) |
| Età ≥65 anni, n (%) | 21 (31,3%) | 21 (30,9%) | 42 (31,1%) |
| Sesso: Maschi, n (%) | 49 (73,1%) | 39 (57,4%) | 88 (65,2%) |
| Durata della malattia (anni): media (DS) | 2,54 (3,06) | 2,64 (3,73) | 2,59 (3,40) |
| Manifestazione Ig-G4 Nuova diagnosi | 31 (46,3%) | 31 (45,6%) | 62 (45,9%) |
| Punteggio secondo i criteri di classificazione ACR/EULARMedia (DS) | 38,3 (11,7) | 40,1 (12,1) | 39,2 (11,9) |
| Precedente terapia senza glucocorticoidi per la IgG4-RDSì | 20 (29,9%) | 17 (25,0%) | 37 (27,4%) |
| Punteggio al basale dell’indice di pazientiresponder per la IgG4-RD Media (DS) | 6,0 (4,0) | 5,4 (4,0) | 5,7 (4,0) |
I risultati dei pazienti con IgG4-RD sono presentati nella figura 2 e nella tabella 7.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia, il tempo alla prima riacutizzazione della
IgG4-RD trattata e determinata dal CA, che si è rivelato più lungo nel gruppo inebilizumab, rispetto al gruppo placebo (rapporto di rischio: 0,13; p < 0,0001; vedere figura 2). Anche gli endpoint secondari chiave sono stati raggiunti con significatività statistica (vedere tabella 7).
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
Numero (%) di soggetti con riacutizzazione
Mediana (giorni)
Placebo (n = 67)
40 (59,7%)
Inebilizumab (n = 68)
7 (10,3%)
246,0
N/D
HRa = 0,13 (IC al 95%: 0,06; 0,28)
Valore pa = <0,0001
0,0
Placebo
Inebilizumab
+ Censurato
Probabilità di assenza di riacutizzazioni
Figura 2. Endpoint primario - Grafico di Kaplan-Meier del tempo alla prima riacutizzazione della IgG4-RD trattata e determinata dal CA durante il periodo randomizzato-controllato
| 0 | 28 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 308 | 336 | 364 | 392 | 420 | ||
| Tempo | (giorni) | |||||||||||||||
| Numero a | rischio | |||||||||||||||
| Placebo 67 | 67 | 64 | 60 | 52 | 48 | 44 | 42 | 38 | 30 | 28 | 27 | 26 | 16 | 1 | 0 | |
| Inebilizumab 68 | 66 | 66 | 66 | 64 | 61 | 60 | 60 | 59 | 59 | 59 | 59 | 59 | 37 | 0 |
a Basato sul metodo della regressione di Cox, con il placebo come gruppo di riferimento.
GRH2676 v2
I pazienti che non hanno completato il periodo randomizzato controllato e che non hanno manifestato una riacutizzazione trattata e determinata dal CA durante tale periodo sono stati censurati al momento dell’interruzione del trattamento.
Tabella 7. Risultati di efficacia chiave secondari sui pazienti con IgG4-RD
| Gruppo di trattamento | ||
| Inebilizumab N = 68 | Placebo N = 67 | |
| Tasso di riacutizzazione annuale per riacutizzazioni della IgG4-RD trattate e determinate dal CA | 0,10 | 0,71 |
| Rapporto tra tassi (IC al 95%)a | 0,14 (0,06; 0,31) | |
| Valore pa | < 0,0001 | |
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la remissione completa senza trattamento e senza riacutizzazioni alla settimana 52b | 39 (57,4%) | 15 (22,4%) |
| Odds ratio (IC al 95%)c | 4,68 (2,21; 9,91) | |
| Valore pc | < 0,0001 | |
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la remissione completa senza corticosteroidi e senza riacutizzazioni alla settimana 52d | 40 (58,8%) | 15 (22,4%) |
| Odds ratio (IC al 95%)c | 4,96 (2,34; 10,52) | |
| Valore pc | < 0,0001 | |
a Stimato dalla regressione binomiale negativa, con il placebo come gruppo di riferimento.
b Definita come mancanza di attività della malattia evidente (IgG4-RD RI = 0 o decisione dello sperimentatore) alla settimana 52, nessuna riacutizzazione determinata dal CA durante il periodo randomizzato controllato e nessun trattamento per la riacutizzazione o il controllo della malattia, eccetto la riduzione graduale dei GC richiesta di 8 settimane.
c Basato sul modello della regressione logistica, con il placebo come gruppo di riferimento.
d Definita come mancanza di evidente attività della malattia (IgG4-RD RI = 0 o decisione dello sperimentatore) alla settimana 52, nessuna riacutizzazione determinata dal CA durante il periodo randomizzato controllato e nessun trattamento con corticosteroidi per la riacutizzazione o il controllo della malattia, eccetto la riduzione graduale dei GC richiesta di 8 settimane.
L’uso totale medio (DS) di GC per il controllo della malattia IgG4-RD per paziente è stato inferiore nel gruppo inebilizumab rispetto al gruppo placebo, con una media (DS) di 118,25 (438,97) mg di prednisone equivalente rispetto a 1 384,53 (1 723,26) mg di prednisone equivalente, rispettivamente durante il periodo randomizzato controllato. L’uso medio giornaliero (DS) di GC durante il periodo randomizzato controllato per paziente che utilizzava GC è stato di 3,34 (2,09) mg di prednisone equivalente nel gruppo inebilizumab rispetto a 5,97 (4,20) mg di prednisone equivalente nel gruppo placebo. L’uso totale medio (DS) di GC durante il periodo randomizzato controllato per paziente che utilizzava GC era di 1 148,71 (877,92) mg di prednisone equivalente nel gruppo inebilizumab rispetto a 2 208,65 (1 707,56) mg di prednisone equivalente nel gruppo placebo.
I dati disponibili relativi al periodo in aperto, in cui i pazienti hanno continuato a ricevere
inebilizumab, supportano l’effetto sostenuto del trattamento con inebilizumab.
Miastenia gravis generalizzata (gMG)
L’efficacia di inebilizumab per il trattamento della gMG è stata studiata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. Il periodo randomizzato controllato è stato di 52 settimane per la popolazione positiva agli anticorpi anti-AChR che ha ricevuto 300 mg di inebilizumab per via endovenosa o placebo nei giorni 1, 15 e 183. Il periodo randomizzato controllato è stato di 26 settimane per la popolazione positiva agli anticorpi anti-MuSK che ha ricevuto 300 mg di inebilizumab per via endovenosa o placebo nei giorni 1 e 15. In entrambe le popolazioni l’analisi primaria è stata condotta dopo la settimana 26.
I pazienti rispondevano ai seguenti criteri di idoneità:
-
Presenza di autoanticorpi diretti contro AChR o MuSK
-
Classe da II a IV secondo la classificazione clinica della Fondazione Miastenia gravis
d’America (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA)
-
Punteggio della scala Attività della vita quotidiana nella Miastenia gravis generalizzata (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL) compreso tra 6 e 10 con >50% di tale punteggio attribuibile ad item non oculari oppure punteggio MG-ADL ≥11
-
Punteggio quantitativo relativo alla Miastenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG)
≥11
-
Trattamento con una dose stabile di un corticosteroide o una terapia immunosoppressiva non steroidea (non-steroidal immunosuppressive therapy, NSIST) definita, o una loro combinazione, prima della randomizzazione.
La dose stabile di corticosteroide (>5 mg/die di prednisone o equivalente) veniva ridotta fino a
5 mg/die (prednisone o equivalente) dalla settimana 4 alla settimana 24. La terapia di salvataggio includeva Ig per via endovenosa e plasmaferesi.
Inebilizumab è stato somministrato secondo il regime posologico raccomandato (vedere sezione 4.2).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1; dei 238 pazienti con gMG arruolati, 95 pazienti positivi agli anticorpi anti-AChR e 24 pazienti positivi agli anticorpi anti-MuSK sono stati randomizzati a ricevere inebilizumab e 95 pazienti positivi agli anticorpi anti-AChR e 24 pazienti positivi agli anticorpi anti-MuSK sono stati randomizzati a ricevere placebo.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale per i pazienti con gMG durante il periodo randomizzato controllato erano bilanciate tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 8).
Tabella 8. Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti con gMG per la popolazione complessiva
| Caratteristica | Placebo N = 117 | Inebilizumab N = 119 | Complessivo N = 236 |
| Età (anni): media (deviazione standard [DS]) | 47,9 (15,0) | 47,1 (15,7) | 47,5 (15,3) |
| Età ≥65 anni, n (%) | 16 (13,7) | 22 (18,5) | 38 (16,1) |
| Sesso: Maschi, n (%) | 52 (44,4) | 40 (33,6) | 92 (39,0) |
| Sesso: Femmine, n (%) | 65 (55,6) | 79 (66,4) | 144 (61,0) |
| Razza, (%) | |||
| Asiatica | 46,2 | 38,7 | 42,4 |
| Nera o afroamericana | 2,6 | 1,7 | 2,1 |
| Bianca | 47,9 | 58 | 53 |
| Durata della malattia (anni): media (DS) | 6,73 (7,28) | 5,94 (6,96) | 6,34 (7,12) |
| Punteggio MG-ADL al basale: media (DS) | |||
| Popolazione complessiva | 9,1 (2,8) | 9,0 (2,8) | 9,1 (2,8) |
| Popolazione AChR+ | 9,3 (2,8) | 9,1 (2,7) | 9,2 (2,7) |
| Popolazione MuSK+ | 8,3 (2,5) | 8,8 (3,1) | 8,5 (2,8) |
| Punteggio QMG al basale: media (DS) | |||
| Popolazione complessiva | 17,3 (4,2) | 16,7 (4,2) | 17,0 (4,2) |
| Popolazione AChR+ | 17,4 (4,3) | 16,9 (4,1) | 17,1 (4,2) |
| Popolazione MuSK+ | 17,2 (3,9) | 16,1 (4,8) | 16,7 (4,3) |
| Numero di pazienti in trattamento con terapia immunosoppressiva stabile al basale: n (%) | |||
| Solo corticosteroide | 68 (58,1) | 82 (68,9) | 150 (63,6) |
| Solo NSIST. | 9 (7,7) | 8 (6,7) | 17 (7,2) |
| Corticosteroide più 1 NSIST | 39 (33,3) | 29 (24,4) | 68 (28,8) |
| Inibitore dell’acetilcolinesterasi: n (%) | 93 (79,5) | 94 (79,0) | 187 (79,2) |
I risultati relativi agli endpoint primari e agli endpoint secondari chiave sono presentati nella Tabella 9 e nelle Figure da 3 a 5.
L’efficacia di inebilizumab è stata misurata utilizzando la scala MG-ADL, che valuta l’impatto della gMG sulla base di un questionario a 8 item incentrato sui sintomi rilevanti e sulle prestazioni funzionali nelle attività della vita quotidiana del paziente con miastenia gravis (MG). Ogni item viene valutato su una scala a 4 punti, dove un punteggio pari a 0 indica una funzione normale e un punteggio pari a 3 indica l’impatto più severo della malattia. Il punteggio MG-ADL totale varia da 0 a 24, dove i punteggi più elevati indicano una maggiore compromissione.
L’endpoint di efficacia primario era la variazione rispetto al basale del punteggio MG-ADL alla settimana 26, nella popolazione complessiva. È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore di inebilizumab nella variazione media rispetto al basale del punteggio totale MG-ADL (-4,3 per inebilizumab rispetto a -3,0 per il placebo, una differenza di -1,3, IC al 95%: da -2,2 a -0,4; valore p: 0,0067). La percentuale di pazienti che avevano ricevuto la terapia di salvataggio entro la settimana 26 è stata inferiore nel gruppo trattato con inebilizumab rispetto al placebo (8,4% per inebilizumab rispetto al 23,9% per il placebo).
L’endpoint di efficacia secondario chiave era la variazione rispetto al basale del punteggio QMG alla settimana 26, nella popolazione complessiva. Il punteggio QMG è un sistema di classificazione categoriale a 13 item che misura quantitativamente la compromissione dovuta alla malattia valutando principalmente la debolezza muscolare. Ogni item viene valutato su una scala a 4 punti, dove un punteggio pari a 0 indica assenza di compromissione e un punteggio pari a 3 indica compromissione
severa. Il punteggio totale può variare da 0 a 39, dove i punteggi più elevati indicano una compromissione più severa. È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore di inebilizumab nella variazione media rispetto al basale del punteggio totale QMG (-4,9 per inebilizumab rispetto a -2,9 per il placebo, una differenza di -2,0, IC al 95%: -3,3; -0,7).
Tabella 9. Variazione rispetto al basale dei punteggi MG-ADL e QMG alla settimana 26 in pazienti adulti con gMG positivi agli anticorpi anti-AChR o positiva agli anticorpi anti-MuSK
| Popolazione complessiva | ||
| Inebilizumab N = 119 | Placebo N = 117 | |
| Punteggio MG-ADL | ||
| Media LS | -4,3 | -3,0 |
| Differenza | -1,3 | |
| IC al 95% | (-2,2; -0,4) | |
| Valore p | 0,0067 | |
| Punteggio QMG | ||
| Media LS | -4,9 | -2,9 |
| Differenza | -2,0 | |
| IC al 95% | (-3,3; -0,7) | |
| Valore p | 0,0028 | |
IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati
La proporzione di pazienti che ha conseguito un miglioramento ≥3 punti del punteggio MG-ADL alla settimana 26 in assenza di terapia di salvataggio tra il giorno 28 e la settimana 26 è risultata pari al 68,7% nel gruppo trattato con inebilizumab e 48,2% nel gruppo trattato con placebo.
Figura 3. Variazione media rispetto al basale del punteggio MG-ADL alla settimana 26 per la popolazione complessiva
Variazione rispetto al basale del punteggio MG–ADL (media LS +/- SE)
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Soggetti (n)
Placebo Inebilizumab
Placebo 117 114 114 114 112 111 105
Inebilizumab 119 117 115 111 113 113 111
* *
1 15 29 57 85 126 183
Tempo (giorni)
Figura 4. Variazione media rispetto al basale del punteggio QMG alla settimana 26 per la popolazione complessiva
0
Variazione rispetto al basale del punteggio QMG (media LS +/- SE)
-1
-2
-3
-4
-5
-6
Soggetti (n)
Placebo Inebilizumab
Placebo 115 110 111 108 106 103
Inebilizumab 115 109 105 108 109 108
* *
1 29 57 85 126 183
Tempo (giorni)
Nei pazienti con gMG positiva agli anticorpi anti-AChR, il periodo randomizzato controllato è proseguito fino alla settimana 52. I risultati in questi pazienti mostrano che la differenza di trattamento a favore di inebilizumab è aumentata nel corso del tempo, rispetto al placebo. Alla settimana 52, la variazione rispetto al basale del punteggio MG-ADL nella popolazione positiva agli anticorpi
anti-AChR era pari a -5,1 rispetto a -3,0 rispettivamente per inebilizumab e il placebo.
Figura 5. Variazione media rispetto al basale del punteggio MG-ADL alla settimana 52 per i pazienti positivi agli anticorpi anti-AChR
1
Variazione rispetto al basale del punteggio MG–ADL (media LS +/- SE)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
Soggetti (n)
Placebo Inebilizumab
Placebo 93 90 91 91 89 87 82 81 72 68 68
Inebilizumab 95 93 91 89 90 89 87 79 75 73 74
* * * * *
1 15 29 57 85 126 183 225 267 309 365
Tempo (giorni)
Al momento dell’analisi primaria, un totale di 94 pazienti (79,0%) nel gruppo inebilizumab e 84 pazienti (70,6%) nel gruppo placebo ha ricevuto almeno una dose di inebilizumab durante il
periodo in aperto. Tra i pazienti che inizialmente avevano ricevuto inebilizumab durante il periodo randomizzato controllato, sono stati osservati miglioramenti continui dei punteggi MG-ADL e QMG fino alla settimana 78 del periodo in aperto rispettivamente nelle sottopopolazioni positiva agli anticorpi anti-AChR e positiva agli anticorpi anti-MuSK. Tra i pazienti che inizialmente avevano ricevuto il placebo e avevano iniziato il trattamento con inebilizumab durante il periodo in aperto, sono stati osservati miglioramenti dei punteggi MG-ADL e QMG fino alla settimana 78 del periodo in
aperto rispettivamente nelle sottopopolazioni positiva agli anticorpi anti-AChR e positiva agli anticorpi anti-MuSK.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati sugli studi con inebilizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la NMOSD, la IgG4-RD e la gMG (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Inebilizumab è somministrato mediante infusione endovenosa. Nello studio sulla NMOSD, la concentrazione massima media è stata di 108 μg/mL (300 mg, seconda dose il giorno 15) e l’area cumulativa sotto la curva (AUC) del periodo di trattamento di 26 settimane in cui i pazienti con NMOSD hanno ricevuto due somministrazioni endovenose a distanza di 2 settimane è stata di
2 980 μg×d/mL. Nello studio sulla IgG4-RD, la concentrazione massima media è stata di 127 μg/mL (300 mg, seconda dose il giorno 15) e l’AUC cumulativa del periodo di trattamento di 52 settimane in cui i pazienti con IgG4-RD hanno ricevuto due somministrazioni endovenose a distanza di
2 settimane, seguite da una terza dose alla settimana 26, è stata di 4 290 μg×d/mL.
Nello studio sulla gMG, la concentrazione massima media (300 mg, seconda dose il giorno 15) è stata di 126 μg/mL per la sottopopolazione positiva agli anticorpi anti-AChR (n = 90) e di 159 μg/mL per la sottopopolazione positiva agli anticorpi anti-MuSK (n = 20). L’AUC cumulativa del periodo di trattamento di 26 settimane in cui i pazienti positivi agli anticorpi anti-AChR (n = 82) hanno ricevuto due somministrazioni endovenose a distanza di 2 settimane è stata di 3 120 μg×d/mL. L’AUC cumulativa del periodo di trattamento di 26 settimane in cui i pazienti positivi agli anticorpi
anti-MuSK (n = 17) hanno ricevuto due somministrazioni endovenose a distanza di 2 settimane è stata di 3 740 μg×d/mL. Inoltre, l’AUC cumulativa del periodo di trattamento di 52 settimane in cui i pazienti positivi agli anticorpi anti-AChR (n = 84) hanno ricevuto due somministrazioni endovenose a distanza di 2 settimane, seguite da una terza dose alla settimana 26, è stata di 4 240 μg×d/mL.
Distribuzione
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione centrale e periferico
tipico stimato di inebilizumab è stato, rispettivamente, di 2,95 L e 2,57 L. Biotrasformazione
Inebilizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che viene degradato da enzimi proteolitici largamente distribuiti nel corpo.
Eliminazione
Nei pazienti adulti con NMOSD, IgG4-RD e gMG, l’emivita di eliminazione terminale è stata approssimativamente di 18 giorni. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance sistemica stimata di inebilizumab della via di eliminazione principale è stata di 0,19 L/die. A bassi livelli di esposizione farmacocinetica, inebilizumab era probabilmente soggetto a clearance mediata dal recettore (CD19), che è diminuita nel tempo presumibilmente a causa della deplezione delle cellule B da parte di inebilizumab.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Inebilizumab non è stato studiato negli adolescenti o nei bambini.
Anziani
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto effetti sulla clearance di
inebilizumab.
Sesso, razza
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che non ci sono stati effetti significativi del
sesso e della razza sulla clearance di inebilizumab.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici formali per investigare l’effetto della compromissione renale su inebilizumab. A causa dell’elevato peso molecolare e dell’elevata dimensione idrodinamica di un anticorpo monoclonale IgG, non è atteso che inebilizumab venga filtrato attraverso il glomerulo. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di inebilizumab nei pazienti con gradi variabili di compromissione renale è stata comparabile a quella dei pazienti con una velocità stimata di filtrazione glomerulare normale.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi clinici formali per investigare l’effetto della compromissione epatica su inebilizumab. Negli studi clinici, nessun soggetto con compromissione epatica severa è stato esposto a inebilizumab. Gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati principalmente per via epatica; di conseguenza, non è atteso che alterazioni della funzionalità epatica influenzino la clearance di inebilizumab. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzionalità epatica basale (AST, ALP e bilirubina) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di inebilizumab.
Informazioni farmaceutiche - UPLIZNA 100 MG
Istidina
Istidina cloridrato monoidrato Sodio cloruro
Trealosio diidrato Polisorbato 80 (E433)
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
5 anni
Periodo di validità dopo la diluizione
La soluzione per infusione preparata deve essere somministrata immediatamente. Se non può essere somministrata immediatamente, conservare fino a 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o 4 ore a temperatura ambiente prima dell’inizio dell’infusione.
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
10 mL di concentrato in un flaconcino di vetro di tipo 1 con un tappo in elastomero e un cappuccio rimovibile in alluminio grigio nebbia.
Confezione da 3 flaconcini.
Precauzioni particolari per la conservazione
Preparazione della soluzione per infusione
Prima di iniziare l’infusione endovenosa, la soluzione per infusione preparata deve essere tenuta a
temperatura ambiente tra 20 °C e 25 °C.
Il concentrato deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni cromatiche. Il flaconcino deve essere smaltito se la soluzione è torbida, presenta alterazioni cromatiche o contiene una discreta quantità di particelle estranee.
-
Il flaconcino non deve essere agitato.
-
Il flaconcino deve essere conservato in posizione verticale.
-
Procurarsi una sacca per infusione endovenosa contenente 250 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) soluzione iniettabile. Non utilizzare altri diluenti per diluire inebilizumab poiché il loro uso non è stato testato.
-
Prelevare 10 mL di Uplizna da ognuno dei 3 flaconcini contenuti nella scatola e trasferire un totale di 30 mL nella sacca per infusione endovenosa da 250 mL. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente. Non agitare la soluzione.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.