LEDERFOLIN 100 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - LEDERFOLIN 100 MG
L'uso del calcio levo-folinato in oncologia trova indicazione elettiva in associazione alle fluoropirimidine nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico con intento palliativo, nel trattamento precauzionale (adiuvante) del carcinoma colon-rettale operato radicalmente e nel "rescue" (salvataggio) da alte dosi di metotressato o di altri farmaci analoghi.
Non esiste alcuna indicazione per un uso di Lederfolin per l'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levo-folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Nel trattamento del carcinoma del colon-retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo-folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati.
Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni
4 settimane o 250 mg/m2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.
Nel "rescue" ad alte dosi di metotressato il calcio levo-folinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m2 per livelli sierici di metotressato di 10-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato. Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
LEDERFOLIN 100 mg polvere per soluzione per infusione e LEDERFOLIN 175 mg polvere per soluzione per infusione, devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa.
Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.
Generali
Il calcio levo-folinato deve essere usato con il Methotrexate o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il cancro.
Il trattamento con calcio levo-folinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti- epilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio dell’anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).
Calcio levo-folinato/5-fluorouracile
Il calcio levo-folinato può potenziare il rischio di tossicità del 5- fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato. Quando il calcio levo-folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo.
Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levo-folinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità
gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi.
Poiché la diarrea potrebbe essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite si raccomanda di ridurre la dose di 5-FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi.
Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti.
Il calcio levo-folinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2).
I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levo- folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi.
Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.
Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalità epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente a cicli alterni.
Calcio levo-folinato/Methotrexate.
É stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo- folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate.
Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.
Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levo-folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il “rescue”
con calcio levo-folinato, minore è l’efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche. Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.
In caso di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7. Durante il trattamento con Lederfolin devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l’acidità urinaria.
L'insorgenza di effetti indesiderati (fra i più comuni diarrea, mucosite, leucopenia) conseguenti al potenziamento dell'attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levo-folinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche.
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Lederfolin contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotrexato) l’efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell’acido folico.
Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti.
Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione.
È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.
Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento con latte materno.
Gravidanza
Non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza. Allattamento
Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo-folinato.
Non ci sono evidenze che il calcio levo-folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entrambe le indicazioni terapeutiche:
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria
Patologie del sistema nervoso
Raro: aumento della frequenza delle crisi epilettiche (vedere anche sezione 4.5) e/o sincope
Patologie gastrointestinali
Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi Disturbi psichiatrici:
Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non Comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo-folinato come soluzione per iniezione
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo- folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo- folinato in questi casi.
Terapia combinata con 5- fluorouracile
Il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile:
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto comune: insufficienza del midollo osseo compresi casi fatali Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: iperammoniemia Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito, diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmare-plantare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato di mucosite
Regime mensile
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: vomito e nausea
Regime settimanale
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa, tachicardia e broncospasmo.
Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.
Quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.
In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5- fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacologiche - LEDERFOLIN 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: sostanza disintossicante per trattamenti citostatici; Codice ATC: V03AF04.
Il calcio levo-folinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. E’ un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L'attività farmacologica del calcio levo-folinato in associazione al 5-FU si esplica come di seguito descritto:
uno dei metaboliti del 5-FU, il FdUMP, inibisce la timidilato-sintasi, enzima che catalizza la conversione del dUMP in dTMP (timidilato) per cui l'azione citotossica del 5-FU si realizza principalmente per deplezione della timidilatosintasi.
L'FdUMP si sostituisce al dUMP e si lega alla timidilato-sintasi in presenza di un cofattore naturale ridotto, l'N5-N10-metilentetraidrofolato, costituendo un complesso ternario covalente; la forza di questo legame è direttamente proporzionale alla concentrazione di folati ridotti.
Inoltre l'impiego del calcio levo-folinato come "rescue" di alte dosi di metotressato o di suoi analoghi trova il suo razionale in quanto promuove la facile dissociazione dell'antifolico dalla diidrofolato-reduttasi e la riattivazione enzimatica con ripristino dei coenzimi folici necessari alla sintesi purinica e del DTMP.
In seguito alla somministrazione di calcio levo-folinato, per via e.v., alle dosi di 250 e 1000 mg/m2, sono stati riscontrati i seguenti valori:
| Parametri/Dosaggio | 250mg/m2 | 1000mg/m2 |
| Clearance plasmatica (ml/min/m2) | 139 ±8.7 | 92 ± 6.5 |
| Clearance renale (ml/min/m2) | 44.3 ±10.2 | 50.3 ± 8.1 |
| Emivita (min) | 55 ± 6 | 76 ± 9 |
La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg satura il meccanismo di assorbimento. I livelli sierici massimi di tetraidrofolato totale sono stati raggiunti 0,2 ore dopo una dose di 15 mg di somministrazione per via endovenosa. L’area sotto curva (AUC) per il tetraidrofolato totale e l’acido 5-metil-tetraidrofolico (5-metil-THF) è stata rispettivamente 3300±833 ng.hr/ml e 2135±400 ng.hr/ml.
Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo.
Il calcio levo-folinato è ben assorbito dopo somministrazione per via orale e intramuscolare e, a differenza dell’acido levo-folico, è rapidamente convertito nei folati biologicamente attivi.
Il principale prodotto metabolico dell’acido folinico è il 5-metil-THF, prodotto prevalentemente nel fegato e nella mucosa intestinale. Livelli di picco di 5- metil-THF si osservano rispettivamente a 0,9 e 2,9 ore dopo la somministrazione per via endovenosa e orale.
I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione parenterale di calcio levo-folinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata.
L’emivita di eliminazione è di 32minuti per la forma L-attiva (calcio levofolinato) dopo somministrazione di calcio folinato dopo somministrazione endovenosa.
Informazioni farmaceutiche - LEDERFOLIN 100 MG
Incompatibilità è stata riportata tra le forme iniettabili di calcio levo-folinato e le forme iniettabili di droperidol, foscarnet, fluorouracile, e Methotrexate.
I Sali di calcio possono formare complessi con molti farmaci e ciò può determinare la formazione di precipitati. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
Droperidol
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Droperidol 1,25 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 5 mg /0,5 ml: è stata riscontrata precipitazione immediata in miscela diretta in siringa per 5 minuti a 25°C seguita da 8 minuti di centrifugazione.
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Droperidol 2,5 mg/0,5 ml, con calcio levo-folinato 10 mg /0,5 ml: è stata riscontrata precipitazione immediata quando le due sostanze sono state iniettate in maniera sequenziale in un sito a Y senza scaricare il braccio laterale della Y tra le iniezioni.
Fluorouracile
Il calcio levo-folinato non deve essere combinato nella stessa infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato. Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
É stato dimostrato che il fluorouracile 50 mg/ml con calcio levo-folinato 20 mg/ml, con o senza destrosio 5% in acqua, sono incompatibili quando mescolati in diverse quantità e conservati a 4°C, 23°C o 32°C in contenitori di polivinilcloruro.
Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml con calcio levo-folinato 20 mg/ml: riferita formazione di una soluzione gialla opalescente.
2 anni. La data di scadenza indicata, si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Ricostituzione e conservazione:
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: la sostanza liofilizzata può essere ricostituita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: la sostanza liofilizzata può essere ricostituita con 15-20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni così ottenute sono compatibili con soluzione glucosata e con soluzione fisiologica.
Le soluzioni così ottenute possono essere conservate per 12 ore al massimo e conservate in frigorifero (2°C - 8°C).
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino vetro incolore Tipo I o III. Tappo di gomma butile esente da 2- mercapto benzotiazolo e sigillo in alluminio con copritappo in polipropilene. Lederfolin 100 mg: 1 Flaconcino da 100 mg di polvere per soluz. per infusione
Lederfolin 175 mg: 1 Flaconcino da 175 mg di polvere per soluz. per infusione
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Dopo la ricostituzione e prima della somministrazione, il calcio levo-folinato deve essere ispezionato visivamente. La soluzione per infusione deve essere limpida e di colore giallastro. Se all’apparenza risulta torbida o particolata, la soluzione deve essere gettata via. La soluzione per infusione di calcio levo- folinato deve essere utilizzata per una sola volta.
Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 15-20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni così ottenute sono compatibili con soluzione glucosata e con soluzione fisiologica.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.