PYRUKYND 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
- MITAPIVAT
- Cnn
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - PYRUKYND 100 MG
Pyrukynd è indicato negli adulti per il trattamento dell’anemia associata a talassemia alfa o beta dipendente da trasfusioni e non dipendente da trasfusioni (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche. Posologia
La dose raccomandata è di 100 mg assunta per via orale due volte al giorno.
Pyrukynd è destinato al trattamento a lungo termine. Pyrukynd deve essere interrotto se un paziente non manifesta un miglioramento dell’anemia emolitica dopo 6 mesi per i pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni o dopo 1 anno per i pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni sulla base della totalità dei risultati di laboratorio e dello stato clinico del paziente, a meno che la mancata risposta non sia dovuta ad altre cause (ad esempio, sanguinamento, intervento chirurgico o altre malattie concomitanti).
Modifica, sospensione o interruzione della dose
Se un paziente deve sospendere o interrompere Pyrukynd per qualsiasi motivo, può essere presa in considerazione la riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno prima della sospensione o dell’interruzione.
Se si osserva una concentrazione di Hb al di sopra del limite superiore della norma (ULN), si può prendere in considerazione la riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno fino a quando l’Hb del paziente non diminuisce al valore ULN o inferiore.
Per indicazioni relative alla sospensione o all’interruzione di Pyrukynd a causa di “ipertransaminasemia” vedere paragrafo 4.4.
Dose saltata
In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora non siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, la dose deve essere somministrata non appena possibile. In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, non deve essere somministrata una dose sostitutiva e il paziente deve attendere la dose successiva programmata. Dopodiché il paziente deve ritornare al regime di somministrazione normale.
Popolazioni speciali
Anziani
Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Mitapivat non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave.
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Pyrukynd nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sono stati condotti studi preclinici sugli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Pyrukynd può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate, masticate o sciolte poiché non sono attualmente disponibili dati a sostegno di altre modalità di somministrazione.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ipertransaminasemia
Nei pazienti con talassemia trattati con mitapivat entro i primi 6 mesi dall’esposizione è stata osservata una lesione epatica (vedere paragrafo 4.8). Gli esami del fegato devono essere eseguiti prima dell’inizio di Pyrukynd e successivamente mensilmente per i primi 6 mesi e come da indicazione
clinica. Pyrukynd deve essere interrotto se si osservano aumenti clinicamente significativi nei test epatici o se l’alanina aminotransferasi è > 5 volte l’ULN. Se si sospetta una lesione epatica dovuta a mitapivat, l’assunzione deve essere interrotta.
Interazioni farmacologiche
Contraccettivi ormonali
Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono essere informate in merito all’uso di metodi contraccettivi supplementari o alternativi (vedere paragrafo 4.6).
Somministrazione concomitante di altri medicinali
La somministrazione concomitante di determinati medicinali con mitapivat può provocare un aumento del rischio di reazioni avverse o variazioni dell’efficacia di mitapivat, oppure variazioni dell’efficacia dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere considerate quando viene iniziato o interrotto il trattamento con mitapivat o con altri medicinali somministrati in concomitanza con mitapivat.
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Limitazione dei dati clinici
Gli studi clinici non hanno incluso pazienti con malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata.
Mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre inoltre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivat può inibire il CYP3A4. Mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2).
Effetti di altri medicinali su mitapivat
Inibitori del CYP3A4
L’effetto di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Itraconazolo ha determinato un aumento dell’AUC0-t, dell’AUC∞ e della Cmax di mitapivat rispettivamente di 4,7, 4,9 e 1,7 volte. L’aumento dell’esposizione plasmatica a mitapivat può aumentare il rischio di reazioni avverse. Deve essere evitato l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A4 sia inevitabile, la dose di mitapivat deve essere 100 mg una volta al giorno e i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento del rischio di reazioni avverse. Quando usato con un inibitore moderato del CYP3A, i pazienti non devono superare una dose di 100 mg una volta al giorno.
Induttori del CYP3A4
L’effetto di rifampicina (un forte induttore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC0-t, dell’AUC∞ e della Cmax di mitapivat rispettivamente del 91%, 91% e 77%. La diminuzione dell’esposizione plasmatica di mitapivat può ridurre l’efficacia di mitapivat. Deve essere evitato l’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un induttore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat. I pazienti non devono superare la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno.
Agenti che riducono l’acidità gastrica
L’uso concomitante di mitapivat con medicinali che aumentano il pH gastrico non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia, non vi sono state variazioni clinicamente significative nell’AUC e nella Cmax allo stato stazionario con la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica nei pazienti affetti da talassemia in base all’analisi PK di popolazione.
Effetto di mitapivat su altri medicinali
Substrati del CYP3A4
L’effetto di mitapivat (100 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) è stato valutato in uno studio di Fase 1. Mitapivat allo stato stazionario ha ridotto le AUC di midazolam (AUC0-t, AUC∞) e la Cmax rispettivamente del 53% e del 37%. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati sensibili del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).
Contraccettivi ormonali
Mitapivat può alterare l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.4) e può influire sulla loro efficacia (vedere paragrafo 4.6).
Substrati di UGT1A1, CYP2B6 e CYP2C
Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2) e può ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], bupropione [CYP2B6], omeprazolo [CYP2C19], repaglinide [CYP2C8], warfarin [CYP2C9]). L’uso concomitante di mitapivat con substrati di questo enzima non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati di UGT1A1 o substrati sensibili del CYP2B6 o del CYP2C (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale perdita dell’effetto terapeutico dei substrati di tali enzimi, in particolare per quelli con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], ciclofosfamide [CYP2B6], acido valproico [CYP2C19], paclitaxel [CYP2C8], warfarin, fenitoina [CYP2C9]).
Substrati della P-gp
Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2) e può alterare l’esposizione sistemica ai substrati (ad esempio, dabigatran etexilato) di questo trasportatore. L’uso concomitante di mitapivat con substrati della P-gp non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati della P-gp sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, colchicina, digossina).
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Pyrukynd.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Pyrukynd e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Devono essere prese in considerazione misure contraccettive supplementari o alternative.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di mitapivat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pyrukynd non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se mitapivat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Pyrukynd tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo all’effetto di mitapivat sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti reversibili sugli organi riproduttivi di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Durante il trattamento con mitapivat, può esserci un impatto sulla capacità di concepire delle donne e degli uomini.
Pyrukynd altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifesti insonnia durante il trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione della sicurezza di Pyrukynd si basa sull’esperienza derivata da due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: uno in pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE) e uno in pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T). In entrambi gli studi, 301 soggetti hanno ricevuto Pyrukynd durante il periodo in doppio cieco e 292 soggetti hanno avuto un’esposizione a Pyrukynd > 12 mesi, con esposizione continuata durante il periodo di estensione in aperto. Il profilo di sicurezza di Pyrukynd è stato caratterizzato considerando i dati ottenuti sia durante il periodo in doppio cieco sia durante il periodo di estensione in aperto.
Le reazioni avverse più comuni in entrambi gli studi sono state mal di testa (24,9%) e insonnia (24,3%) mentre le anomalie di laboratorio più comunemente osservate sono state estrone diminuito
(maschi) (57,8%), testosterone libero aumentato (maschi) (57,4%), testosterone aumentato nel sangue (maschi) (40,2%) ed estradiolo diminuito (maschi) (15,6%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a Pyrukynd identificate negli studi clinici di pazienti con talassemia sono riportate nella tabella seguente.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie epatobiliari | Ipertransaminasemia | ||
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | PruritoEruzione cutanea | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia Dolore alle estremità | ||
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria | ||
| Esami diagnostici | Estrone diminuito (maschi) Testosterone libero aumentato (maschi)Testosterone ematico aumentato (maschi) Estradiolo diminuito(maschi) |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipertransaminasemia
Negli studi ENERGIZE ed ENERGIZE-T, 2 pazienti su 301 (0,66%) trattati con Pyrukynd hanno manifestato eventi avversi indicativi di lesione epatocellulare durante il periodo in doppio cieco. Tre pazienti aggiuntivi hanno manifestato eventi avversi indicativi di lesione epatocellulare durante i periodi di estensione in aperto dopo il passaggio dal placebo a Pyrukynd. Per 2 dei 5 pazienti, gli eventi sono stati seri (è stato necessario il ricovero ospedaliero) e per i restanti 3 gli eventi non sono stati seri. Questi eventi sono stati caratterizzati da un tempo all’insorgenza entro i primi 6 mesi di trattamento con aumenti di picco dell’alanina aminotransferasi > 5 volte l’ULN. Tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento con Pyrukynd e questi eventi sono migliorati dopo l’interruzione del trattamento. Nessuno degli eventi ha causato insufficienza epatica, trapianto di fegato o decesso.
Variazioni dei livelli di ormoni sessuali
Mitapivat è un debole inibitore dell’aromatasi in vitro. Nello studio ENERGIZE, 15 dei 46 (32,6%) soggetti maschi hanno riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma mentre 18 su 46 (39,1%) e 2 su 46 (4,3%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estrone ed estradiolo al di sotto del limite inferiore della norma. Nello studio ENERGIZE-T, 25 dei 79 (31,6%) soggetti maschi hanno riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma e 46 su 79 (58,2%) e 15 su 79 (19,0%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estrone ed estradiolo al di sotto del limite inferiore della norma. Queste variazioni dei livelli ormonali sono state mantenute durante il trattamento con Pyrukynd. Nei pazienti che hanno interrotto Pyrukynd, le variazioni ormonali sono state reversibili. L’analisi degli ormoni sessuali nelle pazienti è stata limitata a causa delle variazioni fisiologiche dei livelli ormonali attese nel corso del normale ciclo mestruale e dei vari tipi di contraccettivi ormonali utilizzati.
Insonnia
Nello studio ENERGIZE, l’insonnia è stata riferita in 35 dei 129 (27,1%) pazienti trattati con Pyrukynd e in 5 dei 63 (7,9%) pazienti trattati con placebo. Nello studio ENERGIZE-T, l’insonnia è stata riferita in 38 dei 172 (22,1%) pazienti trattati con Pyrukynd e in 8 degli 85 (9,4%) pazienti trattati con placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - PYRUKYND 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX04 Meccanismo d’azione
Mitapivat è un attivatore della piruvato chinasi e agisce legandosi direttamente al tetramero piruvato chinasi.
Nella talassemia, gli squilibri nella produzione della catena globinica durante l’eritropoiesi determinano un aumento dello stress ossidativo, che porta a eritropoiesi ed emolisi inefficaci. Mitapivat migliora l’omeostasi energetica, la longevità dei globuli rossi, l’eritropoiesi inefficace e l’emolisi aumentando l’attività della piruvato chinasi.
Effetti farmacodinamici
Nei volontari sani e nei pazienti con talassemia, sono state osservate riduzioni del 2,3-difosfoglicerato e aumenti delle concentrazioni di ATP dopo la somministrazione di mitapivat allo stato stazionario.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in 2 studi clinici di fase 3 multinazionali, condotti in pazienti con alfa- e beta-talassemia: ENERGIZE ed ENERGIZE-T.
Pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE)
L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ENERGIZE) di 194 pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni, definiti come soggetti che non avevano ricevuto più di 5 unità di RBC trasfuse nelle 24 settimane prima della randomizzazione e nessuna trasfusione di RBC nelle 8 settimane prima del consenso informato e durante il periodo di screening. I pazienti sono stati inclusi se avevano una diagnosi documentata di talassemia (beta-talassemia con o senza mutazioni del gene dell’alfa-globina, HbE/beta-talassemia o alfa-talassemia/malattia da HbH) e una concentrazione basale di Hb ≤ 100 g/L (≤ 10 g/dL; ≤ 6,2 mmol/L). I pazienti sono stati esclusi se presentavano malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata. La randomizzazione è stata stratificata in base alle concentrazioni di Hb al basale (≤ 90 g/L rispetto a 91-100 g/L; ≤ 9 g/dL rispetto a 9,1- 10 g/dL;
≤ 5,6 mmol/L rispetto a 5,6-6,2 mmol/L) e al genotipo della talassemia (alfa-talassemia/malattia da HbH rispetto a beta-talassemia).
Tra i 194 pazienti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni, 130 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di Pyrukynd due volte al giorno durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 24,1 settimane (intervallo da 1,1 a 28,1 settimane). Nel complesso, 97 pazienti (75%) sono stati esposti a Pyrukynd per > 24 settimane. Tra i 194 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 41,0 anni (intervallo da 18 a 69) e il 36,6% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata riportata nel 99% dei pazienti: 56,2% bianchi, 39,2% asiatici, 1,0% neri o afroamericani, 0,5% multirazziali e 2,1% non nota.
Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2: Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE)
| Caratteristiche della malattia al basale1 | Pyrukynd n = 130 | Placebo n = 64 | Totale n = 194 |
| Emoglobina (g/L)2, n Mediana(min, max) | 13083,88(53,0; 104,0) | 6484,17(58,5; 107,0) | 19484,00(53,0; 107,0) |
| Genotipo della talassemia, n (%) alfa-talassemia/malattia da HbHbeta-talassemia | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Carico trasfusionale (unità RBC)3, n (%) 01-23-5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Reticolociti (frazione di 1), n Mediana(min, max) | 1220,05(0,003; 0,298) | 580,04(0,000; 0,219) | 1800,05(0,000; 0,298) |
| Bilirubina indiretta (μmol/L), n Mediana(min, max) | 13023,38(2,2; 155,8) | 6222,63(2,7; 81,6) | 19223,00(2,2; 155,8) |
| LDH (U/L), nMediana (min, max) | 130263,50(107,5; 1 207,5) | 64267,25(110,0; 1 009,0) | 194265,00(107,5; 1 207,5) |
| Concentrazione di ferro epatico (mg/g), n Mediana(min, max) | 983,93(0,75; 27,19) | 522,76(0,75; 18,53) | 1503,64(0,75; 27,19) |
| Anamnesi positiva per splenectomia, n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Caratteristiche della malattia al basale1 | Pyrukynd n = 130 | Placebo n = 64 | Totale n = 194 |
| Anamnesi positiva per colecistectomia, n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Anamnesi positiva per chelazione del ferro, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: emoglobina, LDH: lattato deidrogenasi, RBC: globuli rossi
1 n è il numero di pazienti con dati non mancanti.
2 Hb al basale in g/dL: mediana 8,40 (intervallo: da 5,3 a 10,7). Hb al basale in mmol/L: mediana 5,21 (intervallo: da 3,3 a 6,6).
3 Numero totale di unità di RBC trasfuse nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione.
Tra i 62 pazienti randomizzati con alfa-talassemia non dipendente da trasfusioni, l’età mediana è stata di 39,0 anni (intervallo: da 18 a 67) e il 17,7% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata segnalata nel 98,4% dei pazienti: 59,7% asiatici, 35,5% caucasici e 3,2% non nota. Nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione, il 95,2% dei pazienti non aveva ricevuto trasfusioni di RBC, il 3,2% aveva ricevuto 1-2 unità di RBC e l’1,6% aveva ricevuto 3-5 unità di RBC. Al basale, l’Hb mediana era 87,00 g/L (intervallo: da 53,0 a 103,0) o 8,70 g/dL (intervallo: da 5,3 a 10,3) o 5,39 mmol/L (intervallo: da 3,3 a 6,4), la mediana dei reticolociti (frazione di 1) era 0,04 (intervallo: da 0,010 a 0,221), la bilirubina indiretta mediana era 17,74 µmol/L (intervallo: da 2,7 a 155,8), la LDH mediana era 242,75 U/L (intervallo: da 110,0 a 886,0) e la concentrazione mediana di ferro epatico era
2,57 mg/g (intervallo: da 0,75 a 14,14). Il 16,1% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per splenectomia, il 22,6% un’anamnesi positiva per colecistectomia e il 19,4% un’anamnesi positiva per chelazione del ferro.
L’endpoint primario della risposta emoglobinica era definito come un aumento ≥ 10 g/L (≥ 1 g/dL;
≥ 0,62 mmol/L) della concentrazione media di Hb rispetto al basale dalla Settimana 12 alla Settimana
24. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3: Risultati di efficacia nei pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE)
| Pyrukynd n = 130 | Placebo n = 64 | Differenza | ||
| Endpoint primario | n (%) | n (%) | Differenza aggiustata (%)(IC al 95%) | Valore p1 |
| Risposta emoglobinica2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0; 49,8) | < 0,0001 |
| Endpoint secondari | Media MQ (IC al 95%) | Media MQ (IC al 95%) | Media MQdifferenza (IC al 95%) | Valore p1 |
| Emoglobina (g/L)3 | 8,57(7,26; 9,88) | -1,06(-2,77; 0,65) | 9,63(7,80; 11,46) | < 0,0001 |
| FACIT-Affaticamento4 | 4,85(3,41; 6,30) | 1,46(-0,43; 3,34) | 3,40(1,21; 5,59) | 0,0026 |
IC: intervallo di confidenza, Hb: emoglobina, MQ: minimi quadrati
-
Tutti i valori p sono a due code e tutti i risultati sono statisticamente significativi.
-
Per la risposta emoglobinica, la differenza viene aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione, che includevano le concentrazioni di Hb
(≤ 9,0 g/dL rispetto a 9,1-10,0 g/dL) e il genotipo della talassemia (alfa-talassemia/malattia da HbH rispetto a beta-talassemia). Il valore p a due code si basa sul metodo ponderato dello strato di Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.
3 Variazione rispetto al basale nella concentrazione media di Hb dalla Settimana 12 alla Settimana 24. La differenza aggiustata in g/dL è 0,96 (IC al 95%: 0,78, 1,15). La differenza aggiustata in mmol/L è 0,60 (IC al 95%: 0,48, 0,71).
4 Variazione rispetto al basale nel punteggio medio della Valutazione funzionale della terapia per la malattia cronica (FACIT)-Affaticamento dalla Settimana 12 alla Settimana 24. Il punteggio totale FACIT-
Affaticamento varia da 0 a 52, con un punteggio più alto che indica una migliore qualità della vita correlata alla salute.
Nota: per gli endpoint di variazione rispetto al basale nella concentrazione media di Hb dalla Settimana 12 alla Settimana 24 e variazione rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento medio dalla Settimana 12 alla Settimana 24, gli IC al 95% e i valori p a due code si basano su un modello di analisi della covarianza (ANCOVA), che includeva la variazione rispetto al basale come variabile dipendente, il gruppo di trattamento come variabile indipendente e il basale e i fattori di stratificazione della randomizzazione come covariate.
La maggior parte dei pazienti nel braccio Pyrukynd ha manifestato un aumento rispetto al basale dell’Hb media dalle Settimane 12 fino a 24 (Figura 1). La somministrazione di Pyrukynd ha portato ad aumenti precoci e prolungati dell’Hb (Figura 2). Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto, gli aumenti delle concentrazioni di Hb sono stati mantenuti con una variazione media alla Settimana 48 rispetto al basale di 9,3 g/L (IC al 95%: 7,67, 10,97) o 0,9 g/dL (IC al 95%:
0,77, 1,10) o 0,6 mmol/L (IC al 95%: 0,48, 0,68).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α αFigura 1: Variazione media rispetto al basale dell’emoglobina dalla Settimana 12 alla Settimana 24 per paziente – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
Figura 2: Variazione rispetto al basale dell’emoglobina nel tempo – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)
Dei 55 pazienti con risposta emoglobinica nel braccio Pyrukynd, l’aumento medio dell’Hb è stato di 15,55 g/L (1,56 g/dL o 0,96 mmol/L) e la durata mediana della risposta è stata di 19,6 settimane (intervallo 4,0-23,4+ settimane) durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane. Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto per un totale massimo di 126,1 settimane, la durata mediana della risposta è stata di 32,9 settimane (intervallo: da 15,4 a 99,3+ settimane).
I pazienti nel braccio Pyrukynd hanno manifestato un miglioramento rispetto al placebo nella variazione dal basale alla Settimana 24 per 2 marcatori di emolisi (bilirubina indiretta [-10,62 µmol/L (IC al 95%: -13,74; -7,50)] e lattato deidrogenasi [-24,28 U/L (IC al 95%: -45,40; -3,15)]) e 1
marcatore di eritropoiesi (rapporto reticolociti/eritrociti [-0,0135 (IC al 95%: -0,0217; -0,0053)]); per i pazienti nel braccio Pyrukynd non sono stati osservati miglioramenti rispetto al placebo per l’aptoglobina o l’eritropoietina.
Durante il trattamento con Pyrukynd, la concentrazione di ferro epatico è stata valutata solo durante il periodo di estensione in aperto. I pazienti trattati con Pyrukynd hanno manifestato un miglioramento della concentrazione di ferro epatico alla Settimana 48 durante il periodo di estensione in aperto, con una variazione media rispetto al basale di -0,84 mg/g (IC al 95%: -1,33, -0,36).
I pazienti erano affaticati al basale, come evidenziato da un punteggio medio FACIT-Affaticamento di circa 36 in entrambi i bracci Pyrukynd e placebo. Una percentuale maggiore di pazienti nel braccio Pyrukynd rispetto al braccio placebo ha manifestato una soglia di variazione significativa intra-persona per il punteggio FACIT-Affaticamento, definita come un miglioramento ≥ 4,5 rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento medio dalla Settimana 12 alla 24 [14,2% (IC al 95%: 1,1;
27,2)] (Figura 3).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
Figura 3: Variazione media rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento dalla Settimana 12 alla Settimana 24 – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Nota: la linea tratteggiata rappresenta la soglia di cambiamento significativo intra-persona per il punteggio FACIT-Affaticamento.
Al basale, la distanza media per il test del cammino in 6 minuti (6MWT) è stata di 422 metri nel braccio Pyrukynd e di 412 metri nel braccio placebo. I pazienti nel braccio Pyrukynd hanno manifestato una migliore capacità di deambulazione rispetto al placebo, valutata in base alla variazione dal basale alla Settimana 24 nella distanza percorsa nel 6MWT. La variazione media LS (SE) è stata di 30,48 metri (5,651) nel braccio Pyrukynd e di 7,11 metri (7,346) nel braccio placebo. La differenza media LS (SE) è stata di 23,36 metri (8,337) (IC al 95%: 6,90; 39,83).
Pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T)
L’efficacia di Pyrukynd è stata studiata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ENERGIZE-T) condotto su 258 pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni, definiti come soggetti che avevano ricevuto 6-20 unità di RBC trasfuse e non più di un periodo di 6 settimane libero da trasfusioni durante le 24 settimane prima della randomizzazione. I pazienti sono stati inclusi se avevano una diagnosi documentata di talassemia (beta-talassemia con o senza mutazioni del gene dell’alfa-globina, HbE/beta-talassemia o alfa-talassemia/malattia da HbH). I pazienti sono stati esclusi se presentavano malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Nord America ed Europa rispetto all’Asia-Pacifico rispetto al resto del mondo) e genotipo della talassemia (β0/β0 rispetto a non-β0/β0).
Tra i 258 pazienti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni, 171 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di Pyrukynd due volte al giorno durante il periodo in doppio cieco di 48 settimane. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 48,1 settimane (intervallo da 0,3 a 59,9 settimane). Nel complesso, 104 (60,5%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per > 48 settimane. Tra i 258 pazienti randomizzati, l’età mediana è stata di 33,5 anni (intervallo 18-67) e il 47,3% era di sesso maschile; il 62,0% proveniva dal Nord America e dall’Europa, il 18,2% dall’Asia-Pacifico e il 19,8% dal resto del mondo; l’origine etnica è stata segnalata nel 95,7% dei pazienti: 60,1% caucasici, 30,2% asiatici, 0,8% neri o afroamericani, 0,8% multirazziali e 3,9% non nota.
Le caratteristiche della malattia al basale sono mostrate nella Tabella 4.
Tabella 4: Caratteristiche della malattia al basale in pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T)
| Caratteristiche della malattia al basale1 | Pyrukynd n = 171 | Placebo n = 87 | Totale n = 258 |
| Emoglobina (g/L), n1 | 171 | 87 | 258 |
| Mediana | 89,60 | 89,20 | 89,35 |
| (min, max) | (51,0; 118,4) | (51,2; 109,1) | (51,0; 118,4) |
| Genotipo della talassemia, n (%) | |||
| beta0/beta0 | 75 (43,9) | 39 (44,8) | 114 (44,2) |
| non beta0/ beta0 | 96 (56,1) | 48 (55,2) | 144 (55,8) |
| alfa-talassemia/malattia da HbH | 9 (5,3) | 3 (3,4) | 12 (4,7) |
| beta-talassemia | 162 (94,7) | 84 (96,6) | 246 (95,3) |
| Carico trasfusionale (unità RBC), n (%)2≤ 12> 12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Concentrazione di ferro epatico (mg/g), n | 133 | 74 | 207 |
| Mediana | 4,58 | 4,43 | 4,55 |
| (min, max) | (0,37; 28,21) | (0,37; 20,47) | (0,37; 28,21) |
| Anamnesi positiva per splenectomia, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Anamnesi positiva per colecistectomia, n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Anamnesi positiva per chelazione del ferro, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: emoglobina, RBC: globuli rossi
1 n è il numero di pazienti con dati non mancanti.
2 La soglia di Hb pre-trasfusione è la media di tutte le concentrazioni di Hb pre-trasfusione per le trasfusioni di RBC somministrate durante il periodo di 24 settimane prima della randomizzazione. Soglia di Hb pre-trasfusione in g/dL: mediana 8,94 (intervallo: da 5,1 a 11,8). Soglia di Hb pre-trasfusione in mmol/L: mediana 5,54 (intervallo: da 3,2 a 7,3).
3 Numero totale di unità di RBC trasfuse nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione.
Tra i 12 pazienti randomizzati con alfa-talassemia dipendente da trasfusioni, l’età mediana è stata di 42,0 anni (intervallo: da 25 a 62) e il 41,7% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata segnalata nel 100% dei pazienti: 58,3% asiatici, 25,0% caucasici e 16,7% non nota; il 66,7% dei pazienti proveniva dal Nord America e dall’Europa e il 33,3% dall’Asia Pacifico. Nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione, il 75,0% dei pazienti aveva ricevuto ≤ 12 unità di RBC trasfuse e il 25.0% aveva ricevuto > 12 unità di RBC trasfuse. Al basale, la soglia di Hb pre-trasfusione era 79,90 g/L (intervallo: da 58,7 a 91,9) o 7,99 g/dL (intervallo: da 5,9 a 9,2) o 4,95 mmol/L (intervallo: da 3,6 a 5,7) e la concentrazione mediana di ferro epatico era 6,3 mg/g (intervallo: da 1,22 a 16.11). Il 25,0% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per splenectomia, il 16,7% un’anamnesi positiva per colecistectomia e il 100% un’anamnesi positiva per chelazione del ferro.
I risultati di efficacia, compresi l’endpoint primario e quelli secondari che caratterizzano la durata dell’effetto di Pyrukynd rispetto al placebo sul carico trasfusionale, sono mostrati nella Tabella 5.
Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T)
| Pyrukynd n = 171 | Placebo n = 87 | Differenza | ||
| Endpoint primario | n (%) | n (%) | Differenza aggiustata2 (%)(IC al 95%) | Valore p1 |
| TRR: riduzione ≥ 50% delle unità di RBC trasfuse conuna riduzione di ≥ 2 unità di | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Pyrukynd n = 171 | Placebo n = 87 | Differenza | ||
| RBC trasfuse, in qualsiasi periodo di 12 settimane consecutive fino alla Settimana 48 rispetto albasale | ||||
| Endpoint secondari | n (%) | n (%) | Differenza aggiustata2 (%)(IC al 95%) | Valore p1 |
| Riduzione ≥ 50% rispetto al basale delle unità di RBC trasfuse in qualsiasi periodo di 24 settimane consecutive | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| Riduzione ≥ 33% rispetto al basale delle unità di RBCdalla Settimana 13 fino alla Settimana 48 | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | < 0,0001 |
| Riduzione ≥ 50% rispetto al basale delle unità di RBC dalla Settimana 13 fino allaSettimana 48 | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
IC: intervallo di confidenza, RBC: globuli rossi, TRR: risposta di riduzione delle trasfusioni
-
Tutti i valori p sono a due code e tutti i risultati sono statisticamente significativi.
-
La differenza viene aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione, che includevano la regione geografica (Nord America ed Europa rispetto all’Asia-Pacifico rispetto al resto del mondo) e il genotipo della talassemia (β0/β0 rispetto a non-β0/β0). Il valore p a due code si basa sul metodo ponderato dello strato di Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.
Durante il periodo in doppio cieco, 17 (9,9%) pazienti nel braccio Pyrukynd e 1 (1,1%) paziente nel braccio placebo hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni, definita come assenza di trasfusioni per almeno 8 settimane consecutive fino alla Settimana 48. Tre pazienti nel braccio Pyrukynd non hanno ricevuto trasfusioni durante il periodo in doppio cieco di 48 settimane. Al termine del periodo in doppio cieco, 4 pazienti nel braccio Pyrukynd erano rimasti liberi da trasfusioni per > 40 settimane, tra cui 1 paziente per 59,9 settimane. Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto per un totale massimo di 99,3 settimane, 3 pazienti nel braccio Pyrukynd sono rimasti liberi da trasfusioni per 64,3, 75,0 e 77,1 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pyrukynd in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della talassemia alfa o beta dipendente da trasfusioni e non dipendente da trasfusioni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Anziani
Gli studi clinici condotti con Pyrukynd non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se essi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani.
La farmacocinetica di mitapivat è stata caratterizzata in adulti sani e pazienti con talassemia. Mitapivat è facilmente assorbito, ampiamente distribuito e presenta una bassa clearance dopo somministrazione orale.
L’autoinduzione della clearance di mitapivat è risultata evidente con la somministrazione ripetuta.
La farmacocinetica di mitapivat ha mostrato una variabilità da bassa a moderata in soggetti adulti sani. Assorbimento
Mitapivat è stato facilmente assorbito dopo dosi singole e ripetute in soggetti sani e in pazienti con talassemia. I valori di Tmax mediani allo steady state sono stati registrati tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione nell’intervallo di dose studiato (da 5 mg a 700 mg due volte al giorno).
La biodisponibilità assoluta dopo una dose singola è stata di circa il 73%.
Effetto del cibo
Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose singola e un pasto ad alto contenuto di grassi (approssimativamente da 900 a 1 000 calorie totali, di cui 500-600 calorie da grassi, 250 calorie da carboidrati e 150 calorie da proteine) non vi sono state variazioni dell’AUCinf, mentre la Cmax di mitapivat si è ridotta del 42%. La somministrazione di mitapivat con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di mitapivat.
Distribuzione
Mitapivat presenta un elevato legame proteico (97,7%) nel plasma, con bassa distribuzione negli eritrociti. Il volume di distribuzione medio (Vz) era di 135 L.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno mostrato che mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una dose orale singola di 120 mg di mitapivat radiomarcato in soggetti sani, mitapivat immodificato è stato il principale componente in circolazione.
Studi di interazione farmacologica in vitro Vie metaboliche
Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre anche CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e
UGT1A1. Mitapivat può inibire il CYP3A4.
Sistemi di trasporto dei farmaci
Mitapivat è un substrato della P-gp e può indurre e inibire la P-gp. Eliminazione
Mitapivat ha un t1/2 medio compreso tra 16,2 e 79,3 ore dopo la somministrazione di dosi orali singole (da 5 a 2 500 mg) a digiuno in soggetti sani.
Dopo una singola somministrazione orale di mitapivat radiomarcato a soggetti sani, il recupero totale della dose radioattiva somministrata è stato dell’89,1%, con il 49,6% nelle urine (2,6% immodificato) e il 39,6% nelle feci (meno dell’1% immodificato).
Popolazioni speciali
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di mitapivat in base all’età, al sesso, all’origine etnica o al peso corporeo.
Anziani
7 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto mitapivat negli studi clinici ENERGIZE ed ENERGIZE-T. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in questi pazienti, rispetto ai pazienti più giovani.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Dopo una singola somministrazione orale di 50 mg di mitapivat, i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mostrato un’esposizione (AUC∞) a mitapivat superiore del 36% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Questa differenza di esposizione non è considerata clinicamente significativa. I valori medi geometrici Cmax erano simili tra i gruppi. Non sono state osservate modifiche rilevanti nel legame alle proteine plasmatiche o nell’emivita di eliminazione nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Mitapivat non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).
Compromissione renale
Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di mitapivat sono stati valutati nell’ambito delle analisi di farmacocinetica di popolazione. Vi erano 12 pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m2) e 5 con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2). L’AUC allo steady state è risultata simile tra i pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve. La media geometrica per l’AUC allo steady state rilevata dall’esiguo numero di pazienti con compromissione renale moderata era superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, ma compresa nell’intervallo di AUC allo steady state osservato per i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione renale severa.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di mitapivat nei pazienti pediatrici e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.
Informazioni farmaceutiche - PYRUKYND 100 MG
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Mannitolo (E421)
Sodio stearil fumarato Film di rivestimento
Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Lattosio monoidrato Triacetina
Indigotina lacca di alluminio (E132) Macrogol (polietilenglicole) (E1521)
Inchiostro di stampa
Gommalacca (E904)
FD&C Blu n. 1/Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133) Titanio biossido (E171)
Ammonio idrossido (E527)
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Può essere conservato a temperatura ambiente (a temperatura inferiore a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 3 mesi, dopodiché deve essere smaltito.
Pyrukynd compresse rivestite con film è fornito in blister di PVC/PCTFE/alluminio in confezioni di cartone.
Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.