RELVAR ELLIPTA 184 MICROGRAMMI/22 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, PRE-DOSATA
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - RELVAR 184 MICROGRAMMI/22 MICROGRAMMI
Asma
Relvar Ellipta è indicato per il trattamento regolare dell’asma negli adulti e negli adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni quando sia appropriato l’uso di un medicinale di combinazione (beta2- agonista a lunga durata di azione e corticosteroide per via inalatoria):
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pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2 agonisti per inalazione a breve durata d’azione usati “al bisogno”;
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pazienti già adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per inalazione a lunga durata d’azione.
Posologia
Asma
I pazienti asmatici devono ricevere il dosaggio di Relvar Ellipta che contiene la quantità appropriata di fluticasone furoato (FF) in base alla gravità della loro malattia. I medici devono essere consapevoli che, in pazienti con asma, fluticasone furoato (FF) 100 microgrammi una volta al giorno è all’incirca equivalente a fluticasone propionato (FP) 250 microgrammi due volte al giorno, mentre FF 200 microgrammi una volta al giorno è all’incirca equivalente a FP 500 microgrammi due volte al giorno.
Adulti e adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni
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Per adulti e adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni che richiedano un dosaggio da basso a medio di un corticosteroide inalatorio in associazione ad un beta2-agonista a lunga durata di azione si deve prendere in considerazione una inalazione di Relvar Ellipta 92/22 una volta al giorno. Se i pazienti sono controllati in modo inadeguato con Relvar Ellipta 92/22 microgrammi, la dose può essere aumentata a 184/22 microgrammi, che possono fornire un ulteriore miglioramento nel controllo dell’asma.
I pazienti devono essere controllati regolarmente da un operatore sanitario in modo che il dosaggio di fluticasone furoato/vilanterolo che stanno ricevendo rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve essere titolata alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi.
Per adulti e adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni che richiedano una dose più alta di corticosteroide inalatorio in combinazione con un beta2-agonista a lunga durata d’azione si deve prendere in considerazione il trattamento con Relvar Ellipta 184/22 microgrammi.
Generalmente i pazienti percepiscono un miglioramento della funzione polmonare entro 15 minuti dall’inalazione di Relvar Ellipta.
Tuttavia, il paziente deve essere informato che il regolare utilizzo giornaliero è necessario per mantenere il controllo dei sintomi dell’asma e che l'uso deve essere continuato anche quando il paziente è asintomatico.
Se i sintomi si presentano nell’intervallo tra le dosi, per un sollievo immediato si deve assumere, per via inalatoria, un beta2 agonista a breve durata d’azione.
La dose massima raccomandata è Relvar Ellipta 184/22 microgrammi una volta al giorno.
Bambini di età inferiore ai 12 anni:
La sicurezza e l’efficacia di Relvar Ellipta nei bambini al di sotto dei 12 anni di età non sono state stabilite nell’indicazione asma. Relvar Ellipta non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
In questa popolazione non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Studi condotti su soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave hanno mostrato un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone furoato (sia Cmax che AUC) (vedere paragrafo 5.2). Si deve usare cautela nel dosaggio dei pazienti con compromissione epatica che possono essere più a rischio di reazioni avverse sistemiche associate ai corticosteroidi.
Per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave la dose massima è pari a 92/22 microgrammi (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Relvar Ellipta è solo per inalazione per via orale.
Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.
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La decisione finale sulla somministrazione mattutina o serale deve essere a discrezione del medico. Dopo l’inalazione, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua senza deglutire.
Se una dose viene dimenticata la dose successiva deve essere assunta alla solita ora il giorno dopo.
Se conservato in frigorifero, l’inalatore dovrà essere lasciato a temperatura ambiente per almeno un’ora prima dell’uso.
Quando l’inalatore viene usato per la prima volta, non vi è alcuna necessità di controllare che funzioni correttamente, e di prepararlo per l’uso in modo particolare. Si devono seguire le istruzioni passo- passo.
L’inalatore Ellipta è confezionato in un vassoio contenente una bustina di essiccante, per ridurre l’umidità. La bustina di essiccante deve essere gettata via e non deve essere aperta, mangiata o inalata.
Il paziente deve essere avvertito di non aprire il vassoio fino a quando non è pronto per inalare la dose.
Quando l’inalatore viene estratto dal suo vassoio, sarà nella posizione “chiuso”. La data di “Eliminare entro” deve essere scritta sull’etichetta dell’inalatore nello spazio apposito. La data di “Eliminare entro” è 6 settimane dalla data di apertura del vassoio. Dopo questa data l’inalatore non deve più essere usato. Il vassoio va eliminato dopo la prima apertura.
Le istruzioni passo-passo descritte di seguito per l’inalatore Ellipta da 30 dosi (riserva per 30 giorni) valgono anche per l’inalatore Ellipta da 14 dosi (riserva per 14 giorni).
Istruzioni per l’uso
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Leggere di seguito prima di iniziare
Se il coperchio dell’inalatore viene aperto e chiuso senza che venga inalato il medicinale, la dose sarà perduta. La dose mancata sarà tenuta saldamente dentro l’inalatore, ma non sarà più disponibile per essere inalata.
Coperchio Ogni volta che viene aperto si
prepara una dose di medicinale
Contadosi
Mostra quante dosi di medicinale sono rimaste nell’inalatore.
Prima che l’inalatore venga usato esso mostra esattamente 30 dosi. Ogni volta che il coperchio viene aperto, il contadosi opera il conto alla rovescia per 1.
Quando rimangono meno di 10 dosi la metà del contatore diventa rossa. Dopo l’uso dell’ultima dose la metà del contadosi rimane rossa e viene mostrato il numero 0. Ora l’inalatore è vuoto.
Se viene aperto il coperchio il contatore diventa da mezzo rosso a tutto rosso.
Non è possibile assumere accidentalmente il medicinale o una doppia dose in un’unica inalazione.
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Preparare una dose
Aprire il coperchio quando si è pronti ad inalare una dose. L'inalatore non deve essere agitato.
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Far scorrere il coperchio verso il basso finché non si sente un 'click'.
Il medicinale è ora pronto per essere inalato. Il contadosi conta alla rovescia di 1 per conferma.
“Click”
Prese d’aria
Boccaglio
Se il contadosi non conta alla rovescia quando si sente il 'click', l'inalatore non rilascerà la dose e deve essere riportato al farmacista per un consiglio.
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Come inalare il medicinale
L'inalatore deve essere tenuto lontano dalla bocca espirando fino a che sia possibile, ma non espirando nell’inalatore.
Il boccaglio deve essere posto tra le labbra e le labbra devono essere chiuse saldamente intorno ad esso.
Le prese d'aria non devono essere ostruite con le dita durante l’uso.
Inspirare con una lunga, costante e profonda inspirazione. Questa inspirazione deve essere trattenuta il più a lungo possibile (almeno 3-4 secondi).
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Rimuovere l'inalatore dalla bocca.
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Espirare lentamente e delicatamente.
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Le labbra si adattano alla forma sagomata del boccaglio per l’inalazione.
Non ostruire le prese d'aria con le dita.
È possibile che non si avverta alcun gusto del medicinale né la consistenza, anche quando si utilizza correttamente l'inalatore.
Il boccaglio dell’inalatore può essere pulito utilizzando un panno asciutto, prima di chiudere il coperchio.
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Chiudere l’inalatore e risciacquare la bocca
Far scorrere il coperchio verso l'alto fino in fondo per coprire il boccaglio. Sciacquare la bocca con acqua dopo aver utilizzato l'inalatore, non deglutire.
In questo modo sarà minore la probabilità di sviluppare effetti indesiderati quali dolore alla bocca o alla gola.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Peggioramento della malattia
L’associazione fluticasone furoato/vilanterolo non deve essere usata per trattare i sintomi acuti dell’asma o di un evento di riacutizzazione di BPCO, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d'azione. L'aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del controllo ed i pazienti devono essere esaminati da un medico.
I pazienti non devono interrompere la terapia con fluticasone furoato/vilanterolo per asma senza controllo medico, in quanto dopo l'interruzione i sintomi possono ripresentarsi.
Durante il trattamento con fluticasone furoato/vilanterolo possono verificarsi eventi avversi correlati all'asma e riacutizzazioni. I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento ma a consultare un medico se i sintomi dell'asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l'inizio del trattamento con Relvar Ellipta.
Broncospasmo paradosso
Si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso dopo la somministrazione. Questo evento deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore a breve durata d'azione per via inalatoria. Relvar Ellipta deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere valutato e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa.
Effetti cardiovascolari
Con l’uso di farmaci simpaticomimetici compreso Relvar Ellipta possono essere rilevati effetti cardiovascolari, quali aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli. In uno studio controllato con placebo in soggetti affetti da BPCO di grado moderato e una storia di, o un rischio aumentato di malattia cardiovascolare, non c'era nessun incremento del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con fluticasone furoato/vilanterolo in confronto con placebo.
Tuttavia Pertanto fluticasone furoato/vilanterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli di potassio sierico.
Pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave, deve essere utilizzata la dose di 92/22 microgrammi ed i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse correlate ai corticosteroidi sistemici (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sistemici dei corticosteroidi
Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, soprattutto a dosi elevate prescritte per lunghi periodi. Questi effetti si possono verificare molto meno frequentemente che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).
Fluticasone furoato/vilanterolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.
Disturbi visivi
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad
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un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Iperglicemia
Ci sono state segnalazioni di aumenti dei livelli di glucosio nel sangue in pazienti diabetici e questo dove essere preso in considerazione quando il medicinale viene prescritto a pazienti con una storia di diabete mellito.
La polmonite nei pazienti con BPCO
Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.
I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poichè le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.
I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la gravità della BPCO.
Polmonite nei pazienti con asma
L'incidenza di polmonite nei pazienti con asma è stata comune al dosaggio più alto. L'incidenza di polmonite nei pazienti con asma che assumono fluticasone furoato/vilanterolo 184/22 microgrammi è stata numericamente più alta rispetto a quelli che ricevevano fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi o placebo (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati identificati fattori di rischio.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.
Interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone furoato/vilanterolo a dosi cliniche sono considerate improbabili a causa delle basse concentrazioni plasmatiche ottenute dopo la somministrazione per via inalatoria.
Interazione con beta-bloccanti
I farmaci bloccanti i recettori beta2 -adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta2-adrenergici. L'uso concomitante di bloccanti beta2-adrenergici sia selettivi che non selettivi deve essere evitato a meno che non vi siano motivi validi per il loro uso.
Interazione con gli inibitori del CYP3A4
Fluticasone furoato e vilanterolo sono entrambi rapidamente eliminati grazie ad un esteso metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.
È richiesta attenzione nella co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir, medicinali che con tengono cobicistat) in quanto vi è il potenziale per una
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maggiore esposizione sistemica sia a fluticasone furoato che a vilanterolo. La co-somministrazione deve essere evitata a meno che i benefici non siano superiori all’aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi. Uno studio a dosi ripetute atto a valutare l’interazione farmacologica con CYP3A4 è stato condotto in soggetti sani con la associazione fluticasone furoato/vilanterolo (184/22 microgrammi) e ketoconazolo (400 mg), forte inibitore del CYP3A4. La co-somministrazione aumenta l’AUC(0 - 24) e la Cmax del fluticasone furoato in media del 36% e 33%, rispettivamente. L'aumento dell'esposizione al fluticasone furoato è stato associato ad una riduzione del 27% nella media ponderata (0-24 h) di cortisolo sierico. La co-somministrazione aumenta significativamente l’AUC(0-τ) di vilanterolo e la Cmax in media del 65% e 22%, rispettivamente.
L'aumento dell'esposizione al vilanterolo non è stato associato ad un aumento degli effetti sistemici riferibili ai beta2-agonisti sulla frequenza cardiaca, sulla potassiemia o sull’intervallo QTcF.
Interazione con gli inibitori della P-glicoproteina
Fluticasone furoato e vilanterolo sono entrambi substrati della glicoproteina-P (P-gp). Uno studio di farmacologia clinica in soggetti sani con vilanterolo somministrato contemporaneamente a verapamil, potente inibitore della P-gp e moderato inibitore del CYP3A4, non ha mostrato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di vilanterolo. Non sono stati condotti studi di farmacologia clinica con uno specifico inibitore della P-gp e fluticasone furoato.
Medicinali simpaticomimetici
La somministrazione concomitante di altri medicinali simpaticomimetici (da soli o come parte di terapia di associazione) può potenziare le reazioni avverse di fluticasone furoato/vilanterolo. Relvar Ellipta non deve essere usato in combinazione con altri beta2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione o medicinali contenenti beta2-agonisti adrenergici a lunga azione.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Gravidanza
Studi negli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad esposizioni che non sono clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono o sono limitati i dati riguardanti l'uso di fluticasone furoato e vilanterolo trifenatato nelle donne in gravidanza.
La somministrazione di fluticasone furoato/vilanterolo nelle donne in gravidanza deve essere contemplata solo se il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi possibile rischio per il feto.
Allattamento
Non ci sono informazioni sufficienti sulla escrezione nel latte umano del fluticasone furoato o vilanterolo trifenatato e/o loro metaboliti. Tuttavia, altri corticosteroidi e beta2-agonisti vengono rilevati nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.
Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con fluticasone furoato/vilanterolo tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
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Fertilità
Non ci sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto di fluticasone furoato/vilanterolo trifenatato sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Sia fluticasone furoato che vilanterolo non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a fluticasone furoato/vilanterolo sono stati utilizzati i dati tratti da studi clinici di grandi dimensioni su asma e BPCO. Nel programma di sviluppo clinico dell’asma sono stati inclusi in totale 7.034 pazienti in un sistema integrato di valutazione di reazioni avverse. Nel programma di sviluppo clinico della BPCO un totale di 6.237 soggetti è stato incluso nella valutazione integrata delle reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate con fluticasone furoato e vilanterolo sono state cefalea e nasofaringite. Con l'eccezione della polmonite e delle fratture, il profilo di sicurezza è risultato simile nei pazienti con asma e BPCO. Durante gli studi clinici, la polmonite e le fratture sono state più frequentemente osservate nei pazienti con BPCO.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenze. Per la classificazione delle frequenze è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
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| Classificazione per sistemi e organi | Reazione (i) avversa (e) | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Polmonite *Infezioni delle via aeree superiori BronchiteInfluenzaCandidiasi della bocca e della gola | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità cheincludono anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Ansia | Raro |
| Patologie del sistema nervoso | Emicrania Tremore | Molto comune Raro |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Non comune |
| Patologie cardiache | Extrasistole PalpitazioniTachicardia | Non comune RaroRaro |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Nasofaringite Dolore orofaringeo SinusiteFaringite Rinite Tosse DisfoniaBroncospasmo paradosso | Molto comune ComuneRaro |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ArtralgiaMal di schiena Fratture **Spasmi muscolari | Comune |
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Comune |
*, ** Vedere di seguito ‘Descrizione delle reazioni avverse selezionate’
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
*Polmonite (vedere paragrafo 4.4)
In un'analisi integrata dei due studi replicati della durata di 1 anno nella BPCO di grado da moderato a grave (screening medio del FEV1 predetto post-broncodilatatore del 45%, deviazione standard (DS) del 13%) con una riacutizzazione nel corso dell'anno precedente (n = 3.255), il numero di eventi di polmonite per 1000 pazienti/anno era 97,9 con fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI) 184/22 microgrammi, 85,7 in FF/VI 92/22 microgrammi e 42,3 nel gruppo VI 22 microgrammi. Per una grave polmonite il corrispondente numero di eventi per 1000 pazienti/anno era 33,6, 35,5 e 7,6 rispettivamente, mentre per una polmonite seria i corrispondenti eventi per 1.000 pazienti/anno sono stati 35,1 per FF/VI 184/22 microgrammi, 42,9 con FF/VI 92/22 microgrammi, 12,1 con VI 22 microgrammi. Infine, i casi di polmonite fatale aggiustati per l’esposizione erano 8,8 per FF/VI 184/22 microgrammi contro il 1,5 per FF/VI 92/22 microgrammi e 0 per VI 22 microgrammi.
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In uno studio controllato con placebo (SUMMIT) in soggetti con BPCO di grado moderato (screening medio del FEV1 predetto post-broncodilatatore del 60%, DS del 6%), e una storia di, o un aumentato rischio di malattia cardiovascolare, l'incidenza di polmonite con FF/VI, FF, VI e placebo era: effetti indesiderati (6%, 5%, 4%, 5%); effetti indesiderati gravi (3%, 4%, 3%, 3%); morti a causa di polmonite imputabili al trattamento (0,3% 0,2%, 0,1%, 0,2%); i tassi di esposizione rettificati (per 1000 anni di trattamento) erano: effetti indesiderati (39,5, 42,4, 27,7 38,4); effetti indesiderati gravi (22,4, 25,1, 16,4, 22,2); morti durante il trattamento a causa di polmonite imputabili al trattamento(1,8, 1,5, 0,9, 1,4), rispettivamente.
In un'analisi integrata di 11 studi condotti sull’asma (7.034 pazienti), l'incidenza di polmonite per
1.000 pazienti anno è stata di 18,4 per FF/VI 184/22 microgrammi versus 9,6 per FF/VI 92/22 microgrammi e 8,0 nel gruppo placebo.
**Fratture
In due studi replicati di 12 mesi su un totale di 3.255 pazienti con BPCO l'incidenza complessiva di fratture ossee è stata bassa in tutti i gruppi di trattamento, con una maggiore incidenza in tutti i gruppi Relvar Ellipta (2%) rispetto al gruppo vilanterolo 22 microgrammi (<1%). Nonostante ci fossero più fratture nei gruppi Relvar Ellipta rispetto al gruppo vilanterolo 22 microgrammi, le fratture tipicamente associate con l'impiego di corticosteroidi (ad esempio, la compressione spinale/fratture vertebrali toraco-lombari, fratture dell'anca e dell'acetabolo) si sono verificate in <1% dei bracci di trattamento Relvar Ellipta e vilanterolo.
Per lo studio SUMMIT, l'incidenza di tutte le fratture con FF/VI, FF, VI e placebo è stata il 2% in ogni braccio; le fratture comunemente associate con l'uso di ICS erano meno dell'1% in ogni braccio. I tassi di esposizione rettificati (per 1000 anni di trattamento) per tutte le fratture erano 13,6, 12,8, 13,2, 11,5, rispettivamente; le fratture comunemente associate con l'uso di ICS erano 3,4, 3,9, 2,4, 2,1, rispettivamente.
In un'analisi integrata di 11 studi condotti sull’asma (7.034 pazienti), l'incidenza di fratture è stata
<1%, e di solito associata a trauma. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Segni e sintomi
Un sovradosaggio di fluticasone furoato/vilanterolo può produrre segni e sintomi dovuti alle azioni del singolo componente, inclusi quelli osservati con il superamento del dosaggio di altri beta2-agonisti in modo coerente con gli effetti di classe noti dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio da fluticasone furoato/vilanterolo. In caso di sovradosaggio, se necessario, il paziente deve essere sottoposto ad un adeguato monitoraggio.
Il beta-blocco cardioselettivo deve essere considerato solo per gli effetti da grave sovradosaggio di vilanterolo che sono clinicamente rilevanti e che non rispondono alle consuete misure di sostegno dei parametri vitali. I medicinali beta-bloccanti cardioselettivi devono essere usati con cautela nei pazienti con una storia di broncospasmo.
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Ulteriori trattamenti devono essere secondo indicazione clinica o secondo raccomandazione del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.
Proprietà farmacologiche - RELVAR 184 MICROGRAMMI/22 MICROGRAMMI
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, ad esclusione degli anticolinergici, codice ATC: R03AK10.
Meccanismo d’azione
Fluticasone furoato e vilanterolo rappresentano due classi di farmaci (un corticosteroide sintetico e un agonista selettivo del recettore beta2 a lunga durata d’azione).
Effetti farmacodinamici
Fluticasone furoato
Fluticasone furoato è un corticosteroide sintetico trifluorurato con potente attività anti-infiammatoria. L'esatto meccanismo attraverso il quale fluticasone furoato agisce sui sintomi di asma e BPCO non è noto. I corticosteroidi hanno dimostrato di avere una vasta gamma di azioni su diversi tipi di cellule (ad esempio, eosinofili, linfociti, macrofagi) e mediatori coinvolti nel processo dell’infiammazione (es. citochine e chemochine).
Vilanterolo trifenatato
Il vilanterolo trifenatato è un agonista beta2-adrenergico selettivo a lunga durata d’azione (LABA). Gli effetti farmacologici di principi attivi agonisti beta2-adrenergici, compreso vilanterolo trifenatato, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) a ciclico-3', 5'-adenosina monofosfato (AMP ciclico). L’aumento dei livelli di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio dalle cellule, specialmente mastociti, di mediatori dell’ipersensibilità immediata.
Si verificano interazioni molecolari tra corticosteroidi e LABA, in base alle quali gli steroidi attivano il gene del recettore beta2, aumentano il numero dei recettori e la sensitività e i LABA avviano il recettore glucocorticoide per l'attivazione steroide-dipendente così da aumentare la traslocazione nucleare di cellule. Queste interazioni sinergiche si riflettono in un aumento dell’attività anti- infiammatoria, che è stato dimostrato in vitro e in vivo in un range di cellule infiammatorie pertinenti alla fisiopatologia sia dell’asma che della BPCO. In cellule mononucleari di sangue periferico da soggetti con BPCO, un più grande effetto antinfiammatorio è stato visto in presenza della associazione fluticasone furoato/vilanterolo vs. fluticasone furoato solo alle concentrazioni raggiunte con dosi cliniche. L'effetto antinfiammatorio di rinforzo del componente LABA era simile a quello ottenuto con altre associazioni ICS/LABA.
Efficacia e sicurezza clinica
Asma
Tre studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco (HZA106827, HZA106829 e HZA106837) di durata differente hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del fluticasone furoato / vilanterolo in
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pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i soggetti usavano un corticosteroide per via inalatoria(ICS) con o senza LABA per almeno 12 settimane prima della visita 1. In HZA106837 tutti i pazienti avevano almeno una riacutizzazione che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi per via orale nel corso dell'anno precedente alla visita 1. HZA106827 era uno studio della durata di 12 settimane che ha valutato l'efficacia di fluticasone furoato/vilanterolo 92 / 22 microgrammi [n = 201] e FF 92 microgrammi [n=205] rispetto al placebo [n = 203], tutti somministrati una volta al giorno.
HZA106829 è stato uno studio di 24 settimane di durata e ha valutato l'efficacia di fluticasone furoato 184/22 microgrammi [n = 197] e FF 184 microgrammi [n = 194], entrambi somministrati una volta al giorno rispetto a FP 500 microgrammi due volte al giorno [n = 195].
Negli studi HZA106827/HZA106829 gli endpoint di efficacia co-primari alla visita erano il cambiamento rispetto al basale del FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) al termine del periodo di trattamento in tutti i soggetti e la media ponderata del FEV1 seriale, nell’arco delle 0-24 ore post-dose, calcolati in un sottogruppo di soggetti al termine del periodo di trattamento. Un endpoint secondario potenziato per entrambi gli studi era la variazione percentuale rispetto al basale dei giorni liberi da terapia rescue durante il trattamento. I risultati degli endpoint primari e degli endpoint secondari chiave in questi studi sono descritti nella Tabella 1.
Tabella 1 - Risultati degli endpoint primari e degli endpoint secondari chiave negli studi HZA106827 e HZA106829| Studio No. | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Dose di trattamento di FF / VI * (microgrammi) | FF/VI 184/22Una volta al giorno vs FF184 una volta al giorno | FF/VI 184/22Una volta al giornovs FP 500 due volte al giorno | FF/VI 92/22Una volta al giornovs FF 92 una volta al giorno | FF/VI 92/22Una volta al giornovs placebo una volta al giorno |
| Variazione rispetto al basale del FEV1 (pre- broncodilatatore e pre-dose) in base all’ultima osservazione condotta | ||||
| Differenza tra i trattamenti Valore di P(95% IC) | 193mLp<0,001 (108, 277) | 210mLp <0.001(127, 294) | 36mLp = 0,405(-48, 120) | 172mLp <0,001(87, 258) |
| Media ponderata del FEV1 seriale nelle 0-24 ore dalla somministrazione | ||||
| Differenza tra i trattamenti Valore di P(95% IC) | 136mLp = 0,048(1,270) | 206mLp = 0,003(73, 339) | 116mLp = 0,06(-5, 236) | 302mLp <0,001(178,426) |
| Variazione rispetto al basale nella percentuale dei giorni liberi da terapia rescue | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
| Valore di P | ||||
| (95% IC) | p <0,001 | p = 0,067 | p <0,001 | p <0,001 |
| (4,9, 18,4) | (-0,4, 13,1) | (4,3, 16,8) | (13,0, 25,6) | |
| Variazione rispetto al basale nella percentuale dei periodi di 24 ore senza sintomi | ||||
| Differenza tra i trattamenti | 8,4% | 4,9% | 12,1% | 18,0% |
| Valore di P | ||||
| (95% IC) | p = 0,010 | p = 0,137 | p <0,001 | p <0,001 |
| (2,0, 14,8) | (-1,6, 11,3 | (6,2, 18,1) | (12,0, 23,9) | |
| Variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio antimeridiano | ||||
| Differenza tra i trattamenti Valore di P(95% IC) | 33,5 L/minp <0,001(22,3, 41,7) | 32,9 L/minp <0,001(24,8, 41,1) | 14,6 L/minp <0,001(7,9, 21,3) | 33,3 L/minp <0,001(26,5, 40,0) |
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| Variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio pomeridiano | ||||
| Differenza tra i trattamenti Valore di P(95% IC) | 30,7 L / minp <0,001(22,5, 38,9) | 26,2 L / minp <0,001(18,0, 34,3) | 12,3 L / minp <0,001(5,8, 18,8) | 28,2 L/minp <0,001(21,7, 34,8) |
*FF/VI = fluticasone furoato/vilanterolo
Lo studio HZA106837 ha avuto una durata di trattamento variabile (da un minimo di 24 settimane a un massimo di 76 settimane con la maggior parte dei pazienti trattati per almeno 52 settimane). Nello studio HZA106837 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere o fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi [n=1009] o FF 92 microgrammi [n = 1010] entrambi somministrati una volta al giorno. Nello studio HZA106837 l’endpoint primario è stato il tempo alla prima riacutizzazione grave di asma. Una riacutizzazione severa d’asma era definita come peggioramento di asma che richiede l'uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero ospedaliero o visita in una struttura di emergenza a causa dell’asma che richiedeva corticosteroidi sistemici. Come endpoint secondario è stata anche valutata la variazione media aggiustata rispetto al basale del FEV1 predetto.
Nello studio HZA106837 il rischio di sperimentare una riacutizzazione grave dell'asma nei pazienti che ricevono fluticasone furoato (FF)/vilanterolo 92/22 microgrammi è stato ridotto del 20% rispetto al FF 92 microgrammi in monosomministrazione (hazard ratio 0,795, p = 0,036 IC 95% 0.642, 0,985). La frequenza di riacutizzazioni asmatiche gravi per paziente per anno è stata 0,19 nel gruppo FF 92 microgrammi (circa 1 ogni 5 anni) e di 0,14 nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi (circa 1 ogni 7 anni). Il rapporto tra il tasso di riacutizzazione per fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi contro FF 92 microgrammi è stato di 0,755 (IC 95% 0,603, 0,945). Ciò rappresenta una riduzione del 25% del tasso di riacutizzazioni asmatiche gravi per i soggetti trattati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi rispetto al FF 92 microgrammi (p = 0,014). L'effetto broncodilatatore nelle 24 ore di fluticasone furoato/vilanterolo è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento di un anno con nessuna evidenza di perdita di efficacia (senza tachifilassi). Fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi ha dimostrato un costante miglioramento nel FEV1 pre-dose da 83 mL a 95 mL alle settimane 12, 36 e 52 e ha dimostrato un costante miglioramento negli endpoint rispetto a FF 92 microgrammi (p <0,001 95% IC 52, 126 mL a endpoint). Il 44% dei pazienti nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi era ben controllato (ACQ7 ≤ 0,75) alla fine del trattamento rispetto al 36% dei soggetti in FF
92 microgrammi (p <0,001 95% IC 1,23, 1,82).
Studi verso associazioni di salmeterolo / fluticasone propionato (FP)
In uno studio di 24 settimane (HZA113091) in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente non controllata sia fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi somministrato una volta al giorno alla sera che salmeterolo/FP 50/250 microgrammi somministrato due volte al giorno hanno dimostrato miglioramenti della funzione polmonare rispetto al basale. Il trattamento, come media corretta, aumenta il FEV1(0-24 h come media pesata) rispetto al basale di 341 mL (fluticasone furoato/vilanterolo) e 377 mL (salmeterolo/FP) dimostrando un miglioramento complessivo nella funzione polmonare nelle 24 ore per entrambi i trattamenti. La differenza della media corretta di trattamento di -37 mL tra i due gruppi non era statisticamente significativa (p = 0,162). Per quanto riguarda il FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) i soggetti nel gruppo fluticasone furoato/vilanterolo hanno ottenuto una variazione media per minimi quadrati (LS) rispetto al basale di 281 mL e i soggetti nel gruppo salmeterolo / FP una variazione di 300 mL; (la differenza nella media corretta di
-19 mL (95% CI: -0.073, 0.034) non era statisticamente significativa (p = 0,485).
Uno studio (201378) a 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, è stato condotto per dimostrare la non inferiorità (usando un margine di -100 mL per il FEV1 pre- broncodilatatore e pre-dose) di fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 una volta al giorno rispetto al salmeterolo/FP 50/250 due volte al giorno in adulti e adolescenti la cui asma era ben controllata dopo
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4 settimane di trattamento in aperto con salmeterolo/FP 50/250 due volte al giorno (N=1504). I soggetti randomizzati a ricevere FF/VI una volta al giorno mantenevano una funzionalità polmonare comparabile a quella dei soggetti randomizzati a ricevere salmeterolo/FP due volte al giorno [differenza nel FEV1 pre-broncodilatatore e pre-dose di +19 mL (95% IC: -11, 49)].
Non sono stati condotti studi comparativi rispetto a salmeterolo/FP o rispetto ad altre associazioni di ICS/LABA per confrontare in modo appropriato gli effetti sulle riacutizzazioni asmatiche.
Fluticasone furoato in monoterapia
Uno studio a 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (FFA112059) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di FF 92 microgrammi una volta al giorno [n = 114] e FP
250 microgrammi due volte al giorno [n = 114] contro placebo [n = 115] in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i soggetti dovevano essere stati in trattamento con un dosaggio stabile di un ICS per almeno 4 settimane prima della visita 1 (visita di screening) e l'uso di LABA non era consentito entro 4 settimane dalla visita 1. L'endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale del FEV1 predetto (pre-broncodilatatore e pre-dose) nella visita clinica al termine del periodo di trattamento. Variazione dal basale nella percentuale di giorni liberi da terapia al bisogno durante il periodo di trattamento di 24 settimane era un endpoint secondario potenziato. Dopo 24 settimane FF 92 e FP hanno aumentato il FEV1 (pre-broncodilatatore e pre-dose) di 146 mL (95% IC 36, 257 mL, p=0,009) 145 mL, (95% IC 33, 257 mL, p=0,011), rispettivamente, rispetto al placebo.
FF e FP entrambi hanno aumentato la percentuale di giorni liberi da terapia al bisogno del 14,8% (95% IC 6,9, 22,7, p <0,001) e 17,9% (IC 95%: 10,0, 25,7, p <0,001), rispettivamente, rispetto al placebo.
Studio di stimolazione con allergeni
L'effetto broncoprotettivo di fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi sulla risposta asmatica precoce e tardiva ad allergeni per via inalatoria è stato valutato in uno studio crossover (HZA113126), a quattro bracci, a dosi ripetute, controllato con placebo, in pazienti con asma lieve. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi, FF 92 microgrammi, vilanterolo 22 microgrammi o placebo una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da uno stimolo con allergene 1 ora dopo la dose finale. L'allergene era rappresentato da acari della polvere, peli di gatto, o polline di betulla; la selezione si è basata su test di screening individuali. Le misurazioni di FEV1 seriali sono state confrontate con il valore precedente alla stimolazione con l’allergene rilevato dopo l'inalazione di soluzione salina (al basale). Nel complesso, i maggiori effetti sulla risposta asmatica precoce sono stati osservati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi rispetto a FF 92 microgrammi o vilanterolo 22 microgrammi in monoterapia. Sia fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi che FF 92 microgrammi hanno praticamente abolito la risposta asmatica tardiva rispetto al solo vilanterolo. Fluticasone
furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi hanno fornito una protezione significativamente maggiore contro iper-reattività bronchiale indotta da allergene rispetto alle monoterapie con FF e vilanterolo come valutato al giorno 22 mediante test di stimolazione con metacolina.
Studio degli effetti broncoprotettivi e sull'asse HPA
Gli effetti broncoprotettivi e sull'asse HPA di FF rispetto a FP o budesonide (BUD) sono stati valutati in uno studio crossover (203162), a dosi ripetute crescenti, controllato con placebo, in 54 adulti con una storia di asma, caratterizzata da iperresponsività delle vie aeree e FEV1≥65% del predetto. I pazienti sono stati randomizzati a uno o due periodi di trattamento, comprendenti cinque fasi di 7 giorni di escalation della dose di FF (25, 100, 200, 400, 800 microgrammi/giorno), FP (50, 200, 500,
1.000, 2.000 microgrammi/giorno), BUD (100, 400, 800, 1.600, 3.200 microgrammi/giorno), o placebo. Dopo ogni fase di escalation della dose, sono state valutate la broncoprotezione tramite l’iperresponsività delle vie aeree alla stimolazione con adenosina-5'-monofosfato (concentrazione
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provocatoria che causa un calo del 20% di FEV1 [AMP PC20]) e il cortisolo plasmatico medio ponderato nelle 24 ore.
In tutti gli intervalli di dose terapeutica approvati per l'asma, i valori di AMP PC20 (mg/mL) e di soppressione del cortisolo (%) erano: da 81 a 116 mg/mL e da 7% a 14% per FF (da 100 a 200 microgrammi/giorno), da 20 a 76 mg/mL e dal 7% al 50% per FP (da 200 a 2.000
microgrammi/giorno), e da 24 a 54 mg/mL e dal 13% al 44% per BUD (da 400 a 1.600 microgrammi/giorno), rispettivamente.
Popolazione pediatrica
Asma
L'efficacia e la sicurezza del fluticasone furoato (FF)/vilanterolo (VI) somministrato una volta al giorno rispetto al FF somministrato una volta al giorno nel trattamento dell'asma in pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 settimane e con un periodo di follow-up di 1 settimana (HZA107116), che ha coinvolto 673 pazienti con asma non controllato, in trattamento con corticosteroidi inalatori.
Tutti i soggetti erano in terapia stabile per l'asma [beta agonista a breve durata d'azione o antagonista muscarinico a breve durata d'azione per via inalatoria più corticosteroide per via inalatoria (ICS)] da almeno 4 settimane prima della visita 1. I pazienti erano sintomatici (ovvero non controllati) con il loro attuale trattamento dell'asma.
I soggetti sono stati trattati con fluticasone furoato/vilanterolo 46/22 microgrammi (337 pazienti) o fluticasone furoato 46 microgrammi (336 pazienti). Due pazienti, uno per ciascun braccio, non erano valutabili per l'efficacia.
L'endpoint primario era la variazione dal basale, mediata sulle settimane da 1 a 12 del periodo di trattamento, del picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino pre-dose (ovvero, pre-dose, pre- trattamento), rilevato giornalmente tramite il diario elettronico del paziente (differenza tra la combinazione FF/VI e FF). La variazione dal basale della percentuale di periodi di 24 ore senza farmaco di soccorso nelle settimane da 1 a 12 del periodo di trattamento era un endpoint secondario potenziato per la popolazione di 5-11 anni. Non sono state riscontrate differenze di efficacia tra FF/VI 46/22 microgrammi e FF 46 microgrammi (Tabella 2). Durante questo studio non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.Dopo il completamento dello studio HZA107116, sono state identificate delle problematiche in due centri dello studio, che hanno coinvolto un totale di 4 pazienti randomizzati (FF/VI 46/22 microgrammi n= 1, FF 46 microgrammi n = 3). È stata condotta un’analisi supplementare post-hoc escludendo questi 4 pazienti). I risultati di questa analisi (Tabella 2) sono coerenti con quelli dell'analisi predefinita.
Tabella 2: Risultati degli endpoint primari e secondari potenziati (analisi supplementare post- hoc).| Settimane da 1 a 12 | Fluticasone furoato/Vilanterolo* n=335 | Fluticasone furoato* n=332 |
| Endpoint primario | ||
| Variazione rispetto al basale del PEF AM (L/min) | ||
| LS Variazione media (SE) | 12,1 (1,86) | 8,6 (1,87) |
| Differenza di trattamento (FF/VI vs FF) (95% IC), valore di p | 3,5(-1,7, 8,7), p=0,188 | |
| Endpoint secondario potenziato | ||
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| Variazione rispetto al basale della percentuale di periodi di 24 ore privi di farmaco di soccorso | ||
| Variazione media LS (SE) | 27,1 (1,75) | 26,0 (1,76) |
| Differenza di trattamento (FF/VI vs FF) | 1,1 | |
| (95% IC), valore di p | (-3,8, 6,0), p=0,659 | |
*I pazienti ricevevano FF/VI 46/22 microgrammi OD vs FF 46 microgrammi OD.
OD = Once Daily (una volta al giorno), LS = least squares (minimi quadrati), SE = standard error (errore standard), IC = intervallo di confidenza, n = numero di partecipanti all'analisi (Tutti ITT: 337 per FF/VI e 336 per FF).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di fluticasone furoato e vilanterolo quando somministrati per inalazione come fluticasone furoato / vilanterolo era in media del 15,2% e 27,3%, rispettivamente. La biodisponibilità orale sia di fluticasone furoato che vilanterolo era bassa, in media 1,26% e <2%, rispettivamente. Data questa bassa biodisponibilità orale, l'esposizione sistemica di fluticasone furoato e vilanterolo dopo somministrazione per via inalatoria è principalmente dovuta all’assorbimento della parte inalata della dose erogata al polmone.
Distribuzione
In seguito a somministrazione per via endovenosa, sia fluticasone furoato che vilanterolo sono ampiamente distribuiti con volumi medi di distribuzione allo steady state di 661 L e 165 L, rispettivamente.
Sia il fluticasone furoato che vilanterolo hanno uno scarso legame con i globuli rossi. In vitro, il legame alle proteine plasmatiche nel plasma umano di fluticasone furoato e vilanterolo era alto, in media > 99,6% e 93,9%, rispettivamente. Non vi era alcuna diminuzione della forza del legame con le proteine plasmatiche in vitro nei soggetti con compromissione renale o epatica.
Fluticasone furoato e vilanterolo sono substrati della glicoproteina-P (P-gp), tuttavia è improbabile che la somministrazione concomitante di fluticasone furoato/vilanterolo con inibitori della P-gp alteri l’esposizione sistemica a fluticasone furoato o vilanterolo dal momento che entrambe le molecole sono ben assorbite.
Biotrasformazione
Sulla base di dati in vitro, le principali vie metaboliche di fluticasone furoato e vilanterolo nell'uomo sono principalmente mediate dal CYP3A4.
Fluticasone furoato è metabolizzato principalmente tramite idrolisi del gruppo S-fluorometil carbotioato a metaboliti con l'attività di corticosteroidi significativamente ridotta. Vilanterolo è metabolizzato principalmente mediante O - dealchilazione a una serie di metaboliti con significativa riduzione delle attivitàβ1 eβ2-agonista.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale, fluticasone furoato viene eliminato nell’uomo principalmente per via metabolica con metaboliti che vengono escreti quasi esclusivamente con le feci, con <1% della dose radioattiva recuperata che viene eliminata con le urine.
In seguito a somministrazione orale, vilanterolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo seguito da escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci di circa il 70% e il 30% della dose radioattiva, rispettivamente, in uno studio condotto con radiomarcatore umano per via orale.
L'emivita apparente plasmatica di eliminazione di vilanterolo dopo singola somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/vilanterolo era, in media, 2,5 ore. L'emivita effettiva di accumulo di
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vilanterolo, come determinata dalla somministrazione per inalazione di dosi ripetute di vilanterolo da 25 microgrammi, è di 16,0 ore nei soggetti con asma e 21, 3 ore nei soggetti con BPCO.
Popolazione pediatrica
Negli adolescenti (età maggiore o uguale a 12 anni), non ci sono modifiche della dose raccomandata. La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di fluticasone furoato/vilanterolo sono state studiate nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni ma non è possibile formulare una raccomandazione posologica (vedere paragrafo 4.2). Non sono state stabilite la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di fluticasone furoato/vilanterolo nei bambini di età inferiore ai 5 anni.
Popolazioni speciali
Anziani
Gli effetti dell'età sulla farmacocinetica di fluticasone furoato e vilanterolo sono stati determinati in studi di fase III in pazienti con BPCO ed asma. Non c'è stata evidenza che l’età (da 12 a 84) abbia influenzato la farmacocinetica di fluticasone furoato e vilanterolo nei soggetti con asma.
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei soggetti anziani con asma e nei soggetti anziani con BPCO.
Compromissione renale
Uno studio di farmacologia clinica di fluticasone furoato/vilanterolo ha mostrato che una grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non ha comportato una maggiore esposizione al fluticasone furoato o vilanterolo o più marcati effetti sistemici dei corticosteroidi o dei beta2-agonisti rispetto ai soggetti sani.
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale. Non sono stati studiati gli effetti della emodialisi.
Compromissione epatica
A seguito di una dose ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per 7 giorni, c'è stato un aumento della esposizione sistemica a fluticasone furoato (fino a tre volte misurata come AUC(0-24) ) in soggetti con compromissione epatica (Child-Pugh A, B o C) rispetto ai soggetti sani. L'incremento della esposizione sistemica al fluticasone furoato nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child- Pugh B; fluticasone furoato/vilanterolo 184/22 microgrammi) è stato associato con una riduzione media del 34% del cortisolo sierico rispetto ai soggetti sani. L’esposizione sistemica alla dose- normalizzata di fluticasone furoato è risultata simile in soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B o C).
A seguito di dosi ripetute di fluticasone furoato / vilanterolo per 7 giorni, non c'è stato un significativo aumento dell'esposizione sistemica al vilanterolo (Cmax e AUC) nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B o C).
Non ci sono stati effetti clinicamente rilevanti della associazione fluticasone furoato/vilanterolo sugli effetti sistemici beta-adrenergici (frequenza cardiaca o di potassio sierico) in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (vilanterolo, 22 microgrammi) o con compromissione epatica grave (vilanterolo, 12,5 microgrammi) rispetto ai soggetti sani.
Altre popolazioni speciali
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Nei soggetti con asma, le stime della AUC(0-24) di fluticasone furoato in soggetti provenienti dall'Asia Orientale, dal Giappone e dal Sud-Est asiatico (12-13% dei soggetti) sono state in media più alte dal 33% al 53% in più rispetto ad altri gruppi razziali. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l'esposizione sistemica superiore in questa popolazione possa essere associata ad un maggiore effetto di escrezione del cortisolo urinario nelle 24 ore. In media, la Cmax di vilanterolo è prevista essere del 220-287% superiore e l’AUC(0-24) paragonabile per i soggetti provenienti da un patrimonio genetico asiatico rispetto ai soggetti provenienti da altri gruppi razziali. Tuttavia, non vi era alcuna prova che questa Cmax superiore del vilanterolo abbia provocato effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
Nei soggetti con BPCO l’AUC(0-24) stimata di fluticasone furoato per i soggetti provenienti dall’Asia Orientale, dal Giappone e dal Sud-Est asiatico (13-14% dei soggetti) è stata, in media, dal 23% al 30% più alta rispetto ai soggetti caucasici. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l'esposizione sistemica superiore in questa popolazione possa essere associata ad un maggiore effetto di escrezione del cortisolo urinario nelle 24 ore. Non vi è stato alcun effetto della razza sulle stime dei parametri di farmacocinetica di vilanterolo nei soggetti con BPCO.
Sesso, peso e Indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI)
Non c'è stata evidenza che sesso, peso o BMI abbiano influenzato la farmacocinetica di fluticasone furoato in base a un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III in 1.213 soggetti con asma (712 femmine) e 1.225 soggetti con BPCO (392 femmine).
Non c'è stata evidenza che sesso, peso o BMI abbiano influenzato la farmacocinetica di vilanterolo sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione in 856 soggetti con asma (500 femmine) e
1.091 soggetti con BPCO (340 femmine).
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario in base al sesso, peso o BMI.
Informazioni farmaceutiche - RELVAR 184 MICROGRAMMI/22 MICROGRAMMI
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Se conservato in frigorifero si deve tenere l'inalatore a temperatura ambiente per almeno un'ora prima dell'uso.
Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dall'umidità.
Scrivere la data in cui l’inalatore deve essere eliminato sull’etichetta nell’apposito spazio. La data deve essere apposta non appena l’inalatore è stato estratto dal vassoio.
L'inalatore Ellipta è costituito da un corpo grigio chiaro, la copertura del boccaglio di colore giallo e un contatore di dosi, imballato in un vassoio di alluminio che contiene una bustina di gel essiccante di silicio. Il vassoio è sigillato con un coperchio rimovibile.
L'inalatore è un dispositivo multi-componente costituito da polipropilene, e polietilene ad alta densità, poliossimetilene, polibutilene tereftalato, acrilonitrile butadiene stirene, policarbonato e acciaio inossidabile.
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L'inalatore contiene due blister di alluminio laminato che forniscono un totale di 14 o 30 dosi (per 14 o 30 giorni di scorta).
Confezioni da 14 o 30 dosi per inalazione. Confezione multipla di 3 inalatori x 30 dosi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.