ANZUPGO 20 MG/G CREMA

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati dermatologici, agenti per dermatiti, esclusi i corticosteroidi, codice ATC: D11AH11

Meccanismo d’azione

Delgocitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK) che agisce bloccando l’attività di tutti e quattro i componenti della famiglia di enzimi appartenenti alla classe delle JAK, ovvero JAK1, JAK2, JAK3 e tirosin-chinasi 2 (TYK2) in modo concentrazione-dipendente.

Nelle cellule umane l’inibizione della via JAK-STAT da parte di delgocitinib attenua la trasmissione del segnale di numerose citochine pro-infiammatorie (tra cui l’interleuchina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (Granulocyte-Macrophage- Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) e l’interferone (IFN)-α) attraverso l’attenuazione della risposta immunitaria e infiammatoria nelle cellule legate all’eczema cronico delle mani (CHE).

Effetti farmacodinamici

In uno studio approfondito sul QT in soggetti sani, non sono stati osservati effetti sul prolungamento del QTc con la somministrazione orale di delgocitinib a dosi singole fino a 12 mg (circa 200 volte l’esposizione nell’uomo dopo l’applicazione topica, in base alla Cmax). Pertanto, non si ritiene che Anzupgo abbia effetti sulla ripolarizzazione cardiaca in condizioni di uso clinico.

Studi di sicurezza dermica

Studi clinici in soggetti sani hanno dimostrato che delgocitinib crema non ha causato reazioni cutanee fototossiche o reazioni cutanee fotoallergiche.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di delgocitinib crema sono state valutate in due studi pivotal, randomizzati, in doppio cieco e controllati con veicolo che avevano un disegno simile (DELTA 1 e DELTA 2).

L’eczema cronico delle mani (CHE) è stato definito come eczema delle mani, che persiste per oltre

3 mesi o recidiva due o più volte negli ultimi 12 mesi. Gli studi hanno incluso 960 pazienti di età pari o superiore a 18 anni con eczema cronico delle mani (CHE) da moderato a severo definito da un punteggio IGA-CHE (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema) di 3 o 4 (moderato o severo) alla valutazione generale dello sperimentatore per l’eczema cronico delle mani (vedere

Tabella 2) e con un punteggio HESD (Hand Eczema Symptom Diary) prurito ≥ 4 al basale. Erano elegibili i pazienti con una precedente risposta inadeguata ai corticosteroidi topici o nei quali i corticosteroidi topici non erano consigliabili (ad es. a causa di importanti effetti indesiderati o rischi per la sicurezza).

• Eritema lieve ma definito (roseo)

• Desquamazione lieve ma definita (principalmente desquamazione lieve)

• Ipercheratosi/lichenificazione lieve ma definita e almeno uno dei seguenti segni:

• Vescicole diffuse, senza erosione

• Edema appena palpabile

• Ragadi superficiali

• Eritema chiaramente percepibile (rosso spento)

• Desquamazione chiaramente percepibile (squame grossolane)

• Ipercheratosi/lichenificazione chiaramente percepibile e almeno uno dei seguenti segni:

• Vescicole a gruppi, senza erosione visibile

• Edema definito

• Ragadi definite

• Eritema marcato (rosso intenso o vivo)

• Desquamazione marcata e spessa

• Ipercheratosi/lichenificazione marcata e almeno uno dei seguenti segni:

• Elevata densità di vescicole con erosioni

• Edema marcato

• Una o più ragadi profonde

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, i pazienti hanno applicato delgocitinib 20 mg/g crema o la crema veicolo due volte al giorno nelle zone interessate delle mani e dei polsi per 16 settimane. Tutti i pazienti che avevano completato i due studi pivotal erano idonei a essere arruolati nello studio di estensione a lungo termine DELTA 3.

Endpoint

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, l’endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto il successo del trattamento in base all’IGA-CHE (IGA-CHE treatment success,

IGA-CHE TS), definito come un punteggio IGA-CHE di 0 (assente) o 1 (quasi assente: solo eritema appena percepibile), con un miglioramento almeno di 2 punti dal basale alla settimana 16. Lo strumento IGA-CHE valuta la gravità della malattia generale del soggetto e si basa su una scala a

5 punti che va da 0 (assente) a 4 (severa).

Altri esiti di efficacia includevano l’indice di gravità dell'eczema delle mani (Hand Eczema Severity Index, HECSI) e l’HESD in vari momenti. L’HECSI valuta la gravità di 6 segni clinici (eritema, infiltrazione/papule, vesciche, ragadi, desquamazione ed edema) e l’estensione delle lesioni in ciascuna delle cinque regioni delle mani (polpastrelli, dita, palmo delle mani, dorso delle mani e polsi). L’HESD (Hand Eczema Symptom Diary) è uno strumento che indica gli esiti riportati dai pazienti (patient-reported outcome, PRO), a 6 voci, mirato a valutare la peggiore gravità dei segni e sintomi dell’eczema cronico delle mani (CHE) (prurito, dolore, screpolatura, arrossamento, secchezza e desquamazione) in una scala numerica a 11 punti.

Caratteristiche basali

In tutti i gruppi di trattamento degli studi DELTA 1 e DELTA 2, l’età media era 44,1 anni, il 7,6% dei pazienti aveva almeno 65 anni, il 64,4% erano donne, il 90,4% caucasici, il 3,5% asiatici e lo 0,7% neri. La frequenza di CHE in base al sottotipo principale è stata 35,9% eczema delle mani atopico, 21,5% eczema ipercheratosico, 19,6% dermatite da contatto irritante, 13,9% dermatite allergica da contatto, 9,1% eczema delle mani vescicolare (pompholyx) e 0,1% orticaria da contatto/dermatite da contatto proteica (PCD). Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, il 71,6% dei pazienti aveva un punteggio IGA-CHE basale di 3 (CHE moderato) e il 28,4% un punteggio IGA-CHE basale di 4 (CHE severo). Il punteggio dell’indice dermatologico della qualità della vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) era pari a 12,5, il punteggio HECSI era pari a 71,6 e quello HESD era pari a 7,1. I punteggi medi HESD per il prurito e il dolore erano, rispettivamente, 7,1 e 6,7.

Risposta clinica DELTA 1 e DELTA 2

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, alla settimana 16 una percentuale superiore, statisticamente

significativa, di pazienti randomizzati a delgocitinib crema ha raggiunto l’endpoint primario dell’IGA-CHE TS, rispetto al veicolo. La Tabella 3 mostra i risultati dell’endpoint primario e degli endpoint secondari più importanti controllati per la molteplicità. La Figura 1 illustra la percentuale di pazienti che ha ottenuto un miglioramento nel tempo ≥ 4 punti dell’HESD sia per il prurito che per il dolore in DELTA 1 e DELTA 2.

#p < 0,01, §p < 0,001

Tutti i valori p sono stati statisticamente significativi rispetto al veicolo con aggiustamenti per la molteplicità. Abbreviazioni: LS = minimi quadrati (Least Squares); N = numero di pazienti nel set di analisi completo (tutti i pazienti randomizzati e trattati); ES = errore standard

1. I dati dopo l’inizio del trattamento di salvataggio, l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come non risposta.

2. I responder con HECSI-90 erano pazienti con un miglioramento ≥ 90% dell’HECSI rispetto al basale.

3. I responder con HECSI-75 erano i pazienti con un miglioramento ≥ 75% dell’HECSI rispetto al basale.

4. I dati dopo l’inizio del trattamento di salvataggio, l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati una non risposta, in base alla peggiore osservazione portata a termine.

5. In base al numero di pazienti il cui valore era ≥ 4 al basale (in una scala da 0 a 10).

In entrambi gli studi DELTA 1 e DELTA 2, una percentuale superiore, statisticamente significativa, di pazienti trattati con delgocitinib crema ha raggiunto l’IGA-CHE TS e un miglioramento ≥ 4 punti dell’HESD già alla settimana 4, rispetto al veicolo. Una percentuale superiore, statisticamente significativa, di pazienti trattati con delgocitinib crema ha ottenuto l’HECSI-75 alla settimana 8 rispetto al veicolo.

Responder (%) (IC al 95%)

Responder (%) (IC al 95%)

Settimana Settimana

Delgocitinib 20 mg/g (N=632) Delgocitinib 20 mg/g (N=585)

Veicolo (N=317) Veicolo (N=290)

IC = Intervallo di confidenza.

1. Riferito al numero di pazienti il cui valore basale era ≥ 4 (in una scala da 0 a 10).

Altri esiti sulla qualità della vita/riferiti dai pazienti

In entrambi gli studi DELTA 1 e DELTA 2, i pazienti trattati con delgocitinib crema hanno mostrato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, alla settimana 16 rispetto al veicolo secondo la scala dell’impatto dell’eczema delle mani (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (vedere Tabella 4).

L’HEIS è uno strumento per la misurazione dell’impatto percepito dal paziente sulle proprie attività quotidiane (uso di saponi/prodotti detergenti, lavori domestici per i quali è necessario bagnarsi le mani, lavarsi, imbarazzo, frustrazione, sonno, lavoro e capacità di tenere in mano o afferrare oggetti). Le nove voci sono state valutate su una scala a 5 punti, dove 0 equivale a “per niente” e 4 a “estremamente”; il punteggio HEIS corrisponde alla media delle nove voci.

Negli studi DELTA 1 e DELTA 2, i pazienti trattati con delgocitinib hanno mostrato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, nella qualità della vita in relazione allo stato di salute alla settimana 16 rispetto al veicolo, come misurato dal DLQI (vedere Tabella 4).

§p < 0,001

Tutti i valori p sono stati statisticamente significativi rispetto al veicolo con aggiustamenti per la molteplicità. Abbreviazioni: LS = minimi quadrati (Least Squares); N = numero di pazienti nel set di analisi completo (tutti i pazienti randomizzati e trattati); PDAL = limitazioni dell’attività giornaliera prossimale (Proximal Daily Activity Limitations); ES = errore standard

1. I dati dopo l’inizio del trattamento di salvataggio, l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come non risposta, in base alla peggiore osservazione portata a termine.

2. L’HEIS PDAL valuta la capacità del paziente di usare saponi/prodotti detergenti, di svolgere i lavori domestici e di lavarsi. Il punteggio HEIS PDAL viene calcolato come media delle 3 voci.

3. I dati dopo l’inizio del trattamento di salvataggio, l’interruzione definitiva del trattamento o i dati mancanti sono stati considerati come non risposta.

4. In base al numero di pazienti il cui valore basale era ≥ 4.

Studio di estensione (DELTA 3)

I pazienti che avevano completato lo studio DELTA 1 o DELTA 2 erano idonei a essere arruolati in uno studio di estensione in aperto della durata di 36 settimane (DELTA 3). Lo studio DELTA 3 ha valutato sicurezza ed efficacia a lungo termine del trattamento con delgocitinib al bisogno in

801 pazienti. I pazienti iniziavano il trattamento con delgocitinib crema due volte al giorno nelle zone interessate ogni qualvolta che il punteggio IGA-CHE era ≥ 2 (lieve o più severo) e interrompevano il trattamento al raggiungimento del punteggio IGA-CHE di 0 o 1 (“assente” o “quasi assente”). I pazienti che sono entrati nello studio DELTA 3 con un punteggio IGA-CHE di 0 o 1 non sono stati trattati fino a perdita della risposta (IGA-CHE ≥ 2).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA-CHE di 0 o 1, un miglioramento di HECSI-75, HECSI-90, un miglioramento del punteggio HESD per il prurito ≥ 4 punti e un miglioramento di HESD per il dolore ≥ 4 punti dopo il periodo di trattamento iniziale di 16 settimane con delgocitinib crema hanno proseguito con il trattamento al bisogno fino alla settimana 52. Tra i 560 pazienti randomizzati al trattamento con delgocitinib crema negli studi pivotal (DELTA 1 e DELTA 2) ed inclusi nello studio DELTA 3, il numero medio dei periodi di trattamento è stato pari a 1,5 (intervallo 0-6), la durata media del periodo di trattamento è stata di 123 giorni e il numero cumulativo medio dei giorni con risposta (giorni con un punteggio IGA-CHE di 0 o 1 entro il periodo di trattamento di 36 settimane) è stato di 46. Il numero cumulativo medio di giorni con risposta è stato pari a 111 tra i pazienti che hanno ottenuto l’IGA-CHE TS alla settimana 16 negli studi pivotal.

Nei pazienti randomizzati a delgocitinib crema negli studi pivotal e che hanno ottenuto l’IGA-CHE TS alla settimana 16, la durata mediana della risposta senza trattamento è stata di 4 settimane, di cui il 28,3% ha mantenuto la risposta per almeno 8 settimane. Il tempo mediano per riguadagnare un punteggio IGA-CHE di 0 o 1 dopo la ripresa del trattamento è stato di 8 settimane. Tra i pazienti che non hanno ottenuto l’IGA-CHE TS dopo le 16 settimane di trattamento con delgocitinib negli studi pivotal, il 48,1% ha raggiunto un IGA-CHE di 0 o 1 con la prosecuzione del trattamento con delgocitinib nello studio DELTA 3.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con delgocitinib per il trattamento dell’eczema cronico delle mani in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

La farmacocinetica di delgocitinib crema è stata valutata in uno studio su 15 pazienti adulti di età compresa tra 22 e 69 anni affetti da eczema cronico delle mani (CHE) da moderato a severo. I pazienti hanno applicato una media di 0,87 g di delgocitinib 20 mg/g crema nelle zone interessate di mani e polsi due volte al giorno per 8 giorni.

La media geometrica (GSD) della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione dal tempo 0 a 12 ore (AUC0-12) al giorno 8 sono state, rispettivamente,

0,46 ng/mL (1,74) e 3,7 ng*h/mL (1,74). Lo stato stazionario è stato raggiunto al giorno 8. L’esposizione sistemica (AUC e Cmax) è stata simile tra il giorno 1 e il giorno 8.

Dopo l’applicazione di delgocitinib 20 mg/g crema due volte al giorno nello studio DELTA 2, la media geometrica della concentrazione plasmatica osservata 2-6 ore dopo l’applicazione al giorno 113 è stata del 48% inferiore rispetto al giorno 8 (0,11 ng/mL e 0,21 ng/mL, rispettivamente).

La biodisponibilità relativa di delgocitinib dopo l’applicazione topica è pari a circa lo 0,6% rispetto alle compresse somministrate per via orale.

Distribuzione

Sulla base di uno studio in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di delgocitinib è compreso tra il 22 ed il 29%.

Biotrasformazione

Poiché delgocitinib subisce un metabolismo limitato, la componente plasmatica principale è costituita da delgocitinib immodificato. Dopo la somministrazione orale, sono stati identificati quattro metaboliti (formatisi mediante ossidazione e glucuronazione) ad una concentrazione inferiore al 2% delle concentrazioni plasmatiche medie di delgocitinib immodificato. Il metabolismo limitato di delgocitinib avviene soprattutto ad opera di CYP3A4/5 e, in misura minore, di CYP1A1, CYP2C19 e CYP2D6.

Studi d’interazione in vitro

Sulla base dei dati in vitro, delgocitinib non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 e non inibisce i sistemi di trasporto come il trasporto di anioni organici (OAT), i polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP), i sistemi di trasporto di cationi organici (OCT), la glicoproteina P (P-gp), la proteina resistente del carcinoma della mammella (BCRP) o le proteine di estrusione multifarmaco e tossine (MATE) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Delgocitinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un substrato debole del trasportatore di cationi organici 2 (OTC2) nell’uomo e del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) nell’uomo.

Eliminazione

Delgocitinib viene eliminato principalmente attraverso l’escrezione renale, dal momento che circa il 70-80% della dose totale dopo somministrazione orale è stato rilevato immodificato nell’urina.

Dopo applicazioni topiche ripetute di delgocitinib crema, l’emivita media di delgocitinib è stata stimata in 20,3 ore.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali con delgocitinib crema in pazienti con compromissione epatica.

In ragione dell’esposizione sistemica minima a delgocitinib applicato per via topica e del limitato metabolismo di delgocitinib, non è probabile che cambiamenti nella funzione epatica abbiano effetto sull’eliminazione di delgocitinib (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici di delgocitinib sono stati analizzati in 96 pazienti con compromissione renale lieve o moderata (eGFR 30-89 mL/min/1,73 m²) nello studio DELTA 2. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti relativamente alla farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto alla popolazione generale dello studio. In ragione dell’esposizione sistemica minima a delgocitinib conseguente alla somministrazione per via topica, è improbabile che una riduzione della funzionalità renale determini cambiamenti clinicamente importanti dell’esposizione a delgocitinib (vedere paragrafo 4.2).

Alcol benzilico (E 1519) Idrossianisolo butilato (E 320) Alcol cetostearilico

Acido citrico monoidrato (E 330) Disodio edetato

Acido cloridrico (E 507) (per l’aggiustamento del pH) Paraffina liquida

Macrogol cetostearile etere Acqua purificata

Non pertinente.

3 anni

Dopo la prima apertura: 1 anno

Non congelare.

Tubo in laminato con strato barriera in alluminio e rivestimento interno di polietilene a bassa densità, chiuso con tappo a scatto in polipropilene.

Confezioni: 1 tubo da 15 g o 60 g.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.