Abecma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

Abecma deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato.

La terapia con Abecma deve essere avviata sotto la direzione e supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche e che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con Abecma.

Prima dell’infusione di Abecma, devono essere disponibili almeno una dose di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e apparecchiature di emergenza. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Posologia

Abecma è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione di cellule T vitali che esprimono il recettore CAR in una o più sacche per infusione. La dose target è di

420 x 10⁶ cellule T vitali che esprimono il recettore CAR entro un intervallo che va da

260 a 500 x 10⁶ cellule T vitali che esprimono il recettore CAR. Si rimanda al certificato di rilascio per l’infusione (RfIC) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.

Pretrattamento (chemioterapia linfodepletiva)

La chemioterapia linfodepletiva a base di ciclofosfamide 300 mg/m²/die per via endovenosa (EV) e fludarabina 30 mg/m²/die EV deve essere somministrata per 3 giorni. Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di ciclofosfamide e fludarabina per indicazioni sull’aggiustamento della dose in caso di compromissione renale.

Abecma deve essere somministrato 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva, fino a un massimo di 9 giorni. La disponibilità di Abecma deve essere confermata prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva. Qualora vi sia un ritardo nell’infusione di Abecma superiore a 9 giorni, il paziente deve essere nuovamente trattato con la chemioterapia linfodepletiva dopo un minimo di

4 settimane dall’ultima chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Abecma.

Premedicazione

Si raccomanda di premedicare con paracetamolo (da 500 a 1000 mg per via orale) e difenidramina (12,5 mg EV o 25-50 mg per via orale), o un altro antistaminico H¹, circa 30-60 minuti prima dell’infusione di Abecma per ridurre la possibilità di una reazione all’infusione.

L’uso profilattico di corticosteroidi per via sistemica deve essere evitato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Abecma. Dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere evitate 72 ore prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva e dopo l’infusione di Abecma, fatta eccezione per la gestione di CRS, tossicità neurologiche e altre emergenze potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.4).

Valutazione clinica prima dell’infusione

Il trattamento con Abecma deve essere posticipato in alcuni gruppi di pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Monitoraggio dopo l’infusione

• Per i primi 10 giorni successivi all’infusione, i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS, eventi neurologici e altre tossicità.

• Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

• I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione.

Popolazioni speciali

Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV)

Non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV. Lo screening per l’infezione da HBV, HIV in fase attiva e HCV in fase attiva deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione. Per la produzione di Abecma non sarà accettato materiale di leucaferesi proveniente da pazienti con infezione attiva da HIV o HCV (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Abecma nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Abecma è solo per uso endovenoso.

Somministrazione

• NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.

• Assicurarsi che prima dell’infusione e durante il periodo di recupero siano disponibili tocilizumab oppure alternative idonee, nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, e apparecchiature di emergenza.

• Per l’infusione di Abecma può essere usato un accesso venoso centrale, consigliato nei pazienti con difficile accesso periferico.

• Prima della somministrazione, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulla sacca per infusione di Abecma e sulla documentazione allegata. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sul certificato di rilascio per infusione (RfIC) (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Abecma, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dopo la data di scadenza del prodotto.

Uso autologo

Abecma è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti. Abecma non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul certificato di rilascio per infusione (RfIC) non corrispondono all’identità del paziente.

Malattia in rapida progressione

Prima di selezionare i pazienti per il trattamento con Abecma, i medici devono valutare l’impatto di anomalie citogenetiche ad alto rischio, stadio III secondo il Revised International Staging System (R-ISS), presenza di plasmocitoma extramidollare o di un carico tumorale elevato, in particolare per pazienti che hanno una malattia a rapida progressione che potrebbe compromettere la capacità di

ricevere, in tempo utile, l’infusione di cellule CAR T. Per questi pazienti l’ottimizzazione della terapia ponte (terapia bridging), potrebbe essere particolarmente importante. Alcuni pazienti potrebbero non beneficiare del trattamento con Abecma a causa di un potenziale rischio aumentato di morte precoce (vedere paragrafo 5.1).

Motivi per ritardare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Abecma, l’infusione deve essere ritardata fino a 7 giorni se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• eventi avversi gravi irrisolti (soprattutto eventi polmonari, eventi cardiaci o ipotensione) compresi quelli insorti dopo le chemioterapie precedenti

• infezioni attive o malattie infiammatorie (incluse infezione polmonare, miocardite o epatite)

• malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) in fase attiva.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologie del sistema nervoso centrale (SNC) in fase attiva o funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca non adeguata sono probabilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.

Patologie del sistema nervoso centrale

Non vi è alcuna esperienza sull’uso di Abecma in pazienti affetti da mieloma con coinvolgimento del SNC o altre patologie pre-esistenti a carico del SNC clinicamente rilevanti.

Precedente trapianto allogenico di cellule staminali

La somministrazione di Abecma a pazienti sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali (TCS) da meno di 4 mesi non è raccomandata a causa del potenziale rischio di peggioramento della GVHD dovuto ad Abecma. La leucaferesi per la produzione di Abecma deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo il TCS allogenico.

Precedente trattamento con terapia anti-BCMA

L’esperienza del trattamento con Abecma in pazienti esposti a precedente terapia diretta contro BCMA è limitata.

L’esperienza del ritrattamento dei pazienti con una seconda dose di Abecma è limitata. Le risposte successive al ritrattamento con Abecma sono state non frequenti e di durata inferiore rispetto al trattamento iniziale. In aggiunta, nei pazienti ritrattati sono stati riportati esiti fatali.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

In seguito all’infusione di Abecma si sono verificati casi di CRS, comprese reazioni fatali o potenzialmente letali. Quasi tutti i pazienti hanno manifestato un certo grado di CRS. Negli studi clinici, il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 1 giorno (intervallo: da 1 a 17) (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio e gestione della CRS

La CRS deve essere identificata in base alla presentazione clinica. I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. È stato segnalato che la CRS è associata a riscontri di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH/MAS) e tali sindromi possono presentare fisiologie sovrapposte. La MAS è una condizione potenzialmente letale e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di MAS. Il trattamento della MAS deve essere somministrato secondo le linee guida istituzionali.

In loco deve essere presente e disponibile una dose di tocilizumab per paziente da somministrare prima dell’infusione di Abecma. Il centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, il centro di trattamento deve avere accesso a misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. Per i primi 10 giorni successivi all’infusione di Abecma i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Deve essere consigliato ai pazienti di rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e richiedere immediatamente cure mediche qualora, in qualsiasi momento, dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS.

Al primo segno di CRS, deve essere avviato un trattamento con cure di supporto, tocilizumab o tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1. Abecma può continuare ad espandersi e persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che presentano CRS devono essere attentamente monitorati per la funzionalità d’organo e cardiaca fino alla risoluzione dei sintomi. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, devono essere presi in considerazione il monitoraggio in una unità di terapia intensiva e la terapia di supporto.

Se si sospetta una tossicità neurologica concomitante durante la CRS, la tossicità neurologica deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2 utilizzando l’intervento più aggressivo per le due reazioni specificato nelle Tabelle 1 e 2.

Si raccomanda un’intensificazione precoce della terapia (ovvero dose più alta di corticosteroidi, agenti anticitochinici alternativi, terapie anti-cellule T) nei pazienti con CRS refrattaria entro 72 ore dopo l’infusione di Abecma, caratterizzata da febbre persistente, tossicità d’organo terminale (ad es., ipossia, ipotensione) e/o HLH/MAS che non migliora di grado entro 12 ore dagli interventi di prima linea.

Tabella 1. Linee guida per la classificazione e gestione della CRS

a Lee et al, 2014.

Reazioni avverse neurologiche

In seguito al trattamento con Abecma si sono manifestate tossicità neurologiche, quali afasia, encefalopatia e sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), che possono essere gravi o potenzialmente letali. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento di neurotossicità è stato di 3 giorni (intervallo: da 1 a 317 giorni; un paziente ha sviluppato encefalopatia al Giorno 317 in seguito al peggioramento di un’infezione polmonare e di una colite da Clostridium difficile). È stato riportato anche parkinsonismo di Grado 3, ad insorgenza ritardata. Tossicità neurologica può verificarsi in concomitanza con la CRS, dopo risoluzione della CRS o in assenza di CRS (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio e gestione delle tossicità neurologiche

Per i primi 10 giorni successivi all’infusione di Abecma i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di tossicità neurologiche. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e richiedere immediatamente cure mediche qualora dovessero presentarsi segni e sintomi di tossicità neurologiche in qualsiasi momento.

Se si sospetta una tossicità neurologica, gestire in base alle raccomandazioni riportate nella Tabella 2. Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. In caso di tossicità neurologiche gravi o potenzialmente letali, il paziente deve essere sottoposto ad una terapia intensiva di supporto.

Se si sospetta CRS concomitante durante la reazione di tossicità neurologica, la gestione deve seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella 1 e occorre utilizzare l’intervento più aggressivo per le due reazioni specificato nelle Tabelle 1 e 2.

Tabella 2. Linee guida per la classificazione e gestione delle tossicità neurologiche, inclusa ICANS

• qualsiasi crisi epilettica clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente, oppure

• crisi epilettiche non convulsive all’EEG che si risolvono con un intervento,

• il paziente non è risvegliabile o richiede stimoli tattili energici o ripetitivi per svegliarsi oppure

• stupore o coma,

• crisi epilettica prolungata rischiosa per la vita (> 5 min) oppure

• crisi epilettiche cliniche o elettriche ripetute senza ritorno al valore basale, tra l’una e l’altra,

• debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi,

• edema cerebrale diffuso all’imaging cerebrale oppure

• postura decerebrata o decorticata, oppure

• paralisi del VI nervo cranico, oppure

• papilledema, oppure

• triade di Cushing.

EEG = elettroencefalogramma; ICE = encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie; ICP = pressione endocranica

* Classificazione secondo i criteri CTCAE dell’NCI e ICANS/ASTCT del 2019 per la classificazione della tossicità neurologica (Lee et al, 2019).

a La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile a nessun’altra causa.

b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’ICE, valutare: Orientamento (si orienta relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (nomina 3 oggetti, ad es., indica l’orologio, la penna, il pulsante = 3 punti); Capacità di Eseguire Comandi (ad es., “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase tipo = 1 punto) e Attenzione (conta a ritroso da 100 ogni dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione dell’ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti.

c Non attribuibile a nessun’altra causa.

Citopenie prolungate

I pazienti possono presentare citopenie prolungate per diverse settimane dopo la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Abecma (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo deve essere monitorato prima e dopo l’infusione di Abecma. Le citopenie devono essere gestite con fattori di crescita mieloidi e supporto trasfusionale di sangue in base alle linee guida istituzionali.

Infezioni e neutropenia febbrile

Abecma non deve essere somministrato a pazienti con infezioni o malattie infiammatorie in fase attiva. Infezioni gravi, incluse infezioni potenzialmente letali o fatali, sono state riscontrate nei pazienti dopo aver ricevuto Abecma (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di infezione prima e dopo l’infusione di Abecma e trattati adeguatamente. La profilassi antimicrobica a scopo preventivo e/o terapeutico deve essere somministrata secondo le linee guida istituzionali.

Dopo l’infusione di Abecma, sono stati osservati nei pazienti casi di neutropenia febbrile che può manifestarsi in concomitanza con la CRS (vedere paragrafo 4.8). In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre cure di supporto come clinicamente indicato.

Riattivazione virale

In seguito alla somministrazione di Abecma, si sono verificati casi di infezione da citomegalovirus (CMV) con conseguente infezione polmonare e decesso (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati e trattati per l’infezione da CMV in base alle linee guida cliniche.

Nei pazienti trattati con medicinali diretti contro le plasmacellule può manifestarsi la riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8).

Lo screening per l’infezione da CMV, HBV, HIV in fase attiva e HCV in fase attiva deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione (vedere paragrafo 4.2).

Ipogammaglobulinemia

Nei pazienti che ricevono il trattamento con Abecma possono verificarsi episodi di aplasia delle plasmacellule e ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). I livelli delle immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Abecma e gestiti secondo le linee guida istituzionali, che prevedono anche precauzioni contro le infezioni, profilassi antibiotica o antivirale e terapia sostitutiva a base di immunoglobuline.

Neoplasie secondarie maligne incluse quelle originate da cellule T

I pazienti trattati con Abecma possono sviluppare neoplasie secondarie maligne. Sono state segnalate neoplasie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie maligne ematologiche con una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19, tra cui Abecma. Le neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino a diversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Si sono riscontrati esiti fatali. I pazienti devono essere monitorati a vita per l’insorgenza di neoplasie secondarie maligne. Qualora insorgesse una neoplasia secondaria maligna originata da cellule T, occorre contattare l’azienda per ottenere istruzioni sul prelievo di campioni tumorali da sottoporre ad analisi.

Reazioni di ipersensibilità

Con l’infusione di Abecma possono verificarsi reazioni allergiche. Dimetilsolfossido (DMSO), un eccipiente contenuto in Abecma, può causare reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi. I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Devono essere monitorati i segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione dell’ossigeno) e l’insorgenza di qualsiasi sintomo prima di iniziare l’infusione, all’incirca ogni dieci minuti durante l’infusione e ogni ora, per tre ore, successivamente.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene la sterilità di Abecma e la presenza di micoplasmi siano testate, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Abecma devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Interferenza con test virologici

Data la presenza, sebbene limitata e circoscritta a brevi regioni, di omologia di sequenza tra il vettore lentivirale utilizzato per creare Abecma e l’HIV, alcuni test dell’acido nucleico (NAT) dell’HIV possono dare un risultato falso positivo.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Abecma non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto. Monitoraggio a lungo termine

Si prevede che i pazienti siano iscritti in un registro per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Abecma.

Eccipienti

Questo medicinale contiene fino a 33 mmol (752 mg) di sodio per dose, equivalenti al 37,6% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.

Questo medicinale contiene fino a 7 mmol (274 mg) di potassio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.

Utilizzo di tocilizumab o siltuximab e corticosteroidi

Per alcuni pazienti è stato necessario l’uso di tocilizumab o siltuximab e/o corticosteroidi per la gestione della CRS (vedere paragrafo 4.8). L’uso di tocilizumab o siltuximab e/o corticosteroidi per la gestione della CRS è stato più comune nei pazienti con una più elevata espansione cellulare.

Nello studio KarMMa-3, i pazienti con CRS trattati con tocilizumab o siltuximab presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di C^max (N = 156) e AUC^0-28giorni (N = 155) rispettivamente 3,1 e 2,9 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab o siltuximab (N = 64 per C^max e N = 63 per AUC^0-28giorni). I pazienti con CRS trattati con corticosteroidi presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di C^max (N = 60) e AUC^0-28giorni (N = 60) rispettivamente 2,3 e 2,4 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi (N = 160 per C^max e N = 158 per ^AUC0-28 giorni^).

Analogamente, nello studio KarMMa, i pazienti con CRS trattati con tocilizumab presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di concentrazione massima (C^max) (N = 66) e area sotto la curva (AUC^0-28giorni) (N = 65) rispettivamente 1,4 e 1,6 volte

più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab (N = 61 per C^max e N = 60 per AUC^0-28giorni). I pazienti con CRS trattati con corticosteroidi presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di C^max (N = 18) e AUC^0-28giorni (N = 18) rispettivamente 1,7 e 2,2 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi (N = 109 per C^max e N = 107 per AUC^0-28giorni).

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Abecma non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Abecma e fino al recupero immunitario dopo il trattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Lo stato di gravidanza per le donne in età fertile deve essere verificato mediante test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Abecma.

Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per informazioni sull’obbligo dell’uso di misure contraccettive efficaci da parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia linfodepletiva.

Non vi sono sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione in seguito al trattamento con Abecma.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di idecabtagene vicleucel in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo negli animali con idecabtagene vicleucel per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se idecabtagene vicleucel abbia il potenziale di essere trasferito al feto. In base al meccanismo d’azione, se le cellule trasdotte attraversano la placenta, possono causare tossicità fetale, comprese aplasia delle plasmacellule e ipogammaglobulinemia. Pertanto, Abecma non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Un’eventuale gravidanza dopo la terapia con Abecma deve essere discussa con il medico curante.

Nei neonati di madri trattate con Abecma deve essere presa in considerazione la misurazione dei livelli di immunoglobuline.

Allattamento

Non è noto se le cellule di idecabtagene vicleucel siano escrete nel latte materno o trasferite al neonato allattato al seno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.

Fertilità

Non esiste alcun dato relativo all’effetto di idecabtagene vicleucel sulla fertilità. Gli effetti di idecabtagene vicleucel sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi condotti su animali.

Abecma può compromettere significativamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa delle potenziali reazioni avverse neurologiche con Abecma, tra cui alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, i pazienti che ricevono Abecma devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per almeno 8 settimane dopo l’infusione di Abecma o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione ad Abecma negli studi KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3 in cui 409 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Abecma. Negli studi KarMMa (N = 128) e CRB-401 (N = 56), la durata mediana del

follow-up (dall’infusione di Abecma alla data di cut-off) è stata di 20,8 mesi. Nello studio KarMMa-3 (N = 225), la durata mediana del follow-up è stata di 29,3 mesi.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) comprendevano CRS (84,6%), neutropenia (80,0%), anemia (63,6%), trombocitopenia (55,0%), infezioni - patogeno non specificato (43,8%), ipofosfatemia (33,3%), diarrea (33,0%), leucopenia (32,8%), ipokaliemia (32,0%), stanchezza (29,8%), nausea

(28,1%), linfopenia (26,9%), piressia (24,7%), infezioni virali (23,2%), cefalea (22,5%), ipocalcemia (22,0%), ipomagnesemia (21,3%) e artralgia (20,0%); altri eventi avversi comuni manifestatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi, includevano ipotensione (18,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), ipogammaglobulinemia (13,7%), neutropenia febbrile (11,2%), infezione polmonare (11,0%), tremore (5,6%), sonnolenza (5,6%), encefalopatia (3,4%),

sincope (3,2%) e afasia (2,9%).

Nel 57,2% dei pazienti si sono manifestate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano CRS (10,3%) e infezione polmonare (7,1%); altri eventi avversi gravi manifestatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi includono neutropenia febbrile (4,2%), piressia (3,7%), neutropenia (2,7%), sepsi (2,7%), stato confusionale (2,4%),

linfoistiocitosi emofagocitica (1,7%), trombocitopenia (1,5%), encefalopatia (1,5%), dispnea (1,5%), crisi epilettiche (1,0), alterazioni dello stato mentale (1,0%), ipossia (0,7%) e coagulazione intravascolare disseminata (0,5%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni (≥ 5%) sono state neutropenia (77,3%), anemia (50,9%), trombocitopenia (42,5%), leucopenia (31,5%), linfopenia (25,9%), ipofosfatemia (19,8%), infezioni - patogeno non specificato (15,2%), neutropenia febbrile (10,5%), infezioni virali (7,6%), infezione polmonare (6,8%), ipertensione (6,6%), ipocalcemia (5,6%) e infezioni batteriche (5,4%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state osservate più spesso entro le prime 8 settimane

post-infusione (93,2%) rispetto a oltre 8 settimane post-infusione (58,1%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 riportate con maggiore frequenza entro le prime 8 settimane dopo l’infusione sono state neutropenia (75,8%), anemia (47,4%), trombocitopenia (38,6%), leucopenia (30,3%), linfopenia

(23,5%) e ipofosfatemia (18,3%). Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 riassume le reazioni avverse osservate negli studi clinici su 409 pazienti trattati con Abecma nell’ambito dell’intervallo di dosaggio consentito, compreso tra 150 e 540 × 10⁶ cellule T che esprimono il recettore CAR (vedere Tabella 6 al paragrafo 5.1 per il corrispondente intervallo di dosaggio di cellule T vitali che esprimono il recettore CAR, nello studio KarMMa), e provenienti dalle segnalazioni —successive all’immissione in commercio. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con Abecma

* Evento che è stato riportato come manifestazione della CRS.

** L’evento non è stato sistematicamente raccolto nelle sperimentazioni cliniche.

a Gli eventi avversi appartenenti alla classe per sistemi e organi “Infezioni ed infestazioni” sono raggruppati in base al tipo di patogeno e a sindromi cliniche selezionate.

b Delirium comprende delirium, disorientamento, agitazione, allucinazione, irrequietezza.

c Encefalopatia include amnesia, bradifrenia, disturbi cognitivi, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, discalculia, disgrafia, encefalopatia, eloquio incoerente, letargia, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, neurotossicità, sonnolenza, stupore.

d Capogiro include capogiro, presincope, sincope, vertigine.

e Afasia include afasia, disartria, linguaggio lento e disturbo dell’eloquio.

f Atassia include atassia, dismetria, alterazione dell’andatura.

g Disfunzione motoria include disfunzione motoria, spasmi muscolari, debolezza muscolare, parkinsonismo.

h Ipotensione comprende ipotensione, ipotensione ortostatica.

i Emorragia gastrointestinale include emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematochezia, emorragia emorroidale, melena, emorragia della bocca.

j Stanchezza comprende stanchezza, malessere.

k Edema include edema, edema periferico, edema facciale, edema generalizzato, gonfiore periferico.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine

Negli studi aggregati (KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3), casi di CRS si sono verificati nell’84,6% dei pazienti trattati con Abecma. Casi di CRS di grado ≥ 3 (Lee et al, 2014) si sono verificati nel 5,1% dei pazienti, mentre CRS fatale (grado 5) è stata riportata nello 0,7% dei pazienti. Il tempo di insorgenza mediano, per eventi di qualsiasi grado, è stato di 1 giorno (intervallo: da 1 a 17) e la durata mediana della CRS è stata di 4 giorni (intervallo: da 1 a 63).

Le manifestazioni più comuni della CRS (≥ 10%) includevano piressia (82,6%), ipotensione (29,1%), tachicardia (24,7%), brividi (18,8%), ipossia (15,9%), cefalea (11,2%) e proteina C-reattiva aumentata (10,5%). Eventi di grado ≥ 3 che possono essere osservati in associazione a CRS includono fibrillazione atriale, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS.

Dei 409 pazienti, il 59,7% ha ricevuto tocilizumab; il 37,2% ha ricevuto una singola dose mentre il 22,5% ha ricevuto più di 1 dose di tocilizumab per il trattamento della CRS. In generale, il 22,7% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Dei 92 pazienti negli studi KarMMa e CRB-401 che hanno ricevuto la dose target di 450 × 10⁶ cellule T che esprimono il recettore CAR, il 54,3% ha ricevuto tocilizumab e il 22,8% ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Dei 225 pazienti nello studio KarMMa-3 che hanno ricevuto l’infusione di Abecma, il 71,6% ha ricevuto tocilizumab e il 28,4% ha ricevuto almeno 1 dose

di corticosteroidi per il trattamento della CRS. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Reazioni avverse neurologiche, inclusa ICANS

Negli studi aggregati, indipendentemente dall’attribuzione di neurotossicità da parte dello sperimentatore, nei 409 pazienti le reazioni avverse neurologiche o psichiatriche più frequenti (≥ 5%) comprendevano cefalea (22,5%), capogiro (12,5%), stato confusionale (11,0%), insonnia (10,3%), ansia (5,9%), tremore (5,6%) e sonnolenza (5,6%). Altre reazioni avverse neurologiche verificatesi con una frequenza minore e considerate clinicamente rilevanti comprendevano encefalopatia (3,4%) e afasia (2,9%).

Casi di neurotossicità identificata dagli sperimentatori, che è stato il metodo principale di valutazione della neurotossicità associata alle cellule CAR T negli studi KarMMa e KarMMa-3, sono stati osservati in 57 (16,1%) dei 353 pazienti trattati con Abecma, compresi casi di grado 3 o 4 nel 3,1% dei pazienti (senza alcun evento di grado 5). Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di

3 giorni (intervallo: da 1 a 317; un paziente ha sviluppato encefalopatia al Giorno 317 in seguito a un peggioramento di infezione polmonare e colite da Clostridium difficile). La durata mediana è stata di 3 giorni (intervallo: da 1 a 252; un paziente ha sviluppato neurotossicità [Grado 3 come grado più elevato] 43 giorni dopo l’infusione di ide-cel, che si è risolta dopo 252 giorni). In generale, il 7,1% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento di neurotossicità associata alle cellule CAR T.

Nello studio KarMMa, a tutti i livelli di dose target, il 7,8% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento di neurotossicità associata alle cellule CAR T, mentre alla dose target di 450 × 10⁶ cellule T che esprimono il recettore CAR, il 14,8% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi.

Nello studio KarMMa-3, in tutti i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Abecma all’intervallo di dose target, il 6,7% dei pazienti ha ricevuto almeno 1 dose di corticosteroidi per il trattamento di neurotossicità associata alle cellule CAR T.

Nei 353 pazienti degli studi KarMMa e KarMMa-3, le manifestazioni più comuni di neurotossicità identificata dallo sperimentatore (≥ 2%) includevano stato confusionale (8,5%), encefalopatia (3,4%), sonnolenza (2,8%), afasia (2,5%), tremore (2,3%), alterazione dell’attenzione (2,0%) e disgrafia (2,0%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Neutropenia febbrile e infezioni

Negli studi aggregati, le infezioni si sono manifestate nel 62,8% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 23,2% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 da patogeno non specificato si sono verificate nel 15,2%, infezioni virali nel 7,6%, infezioni batteriche nel 4,6% e infezioni micotiche nell’1,2% dei pazienti. Infezioni fatali da patogeno non specificato sono state riportate nel 2,0% dei pazienti, lo 0,7% dei pazienti ha manifestato infezioni micotiche o virali con esito fatale e lo 0,2% dei pazienti ha manifestato infezioni batteriche con esito fatale. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Casi di neutropenia febbrile (di grado 3 o 4) sono stati osservati nel 10,8% dei pazienti dopo l’infusione di Abecma. La neutropenia febbrile può manifestarsi in concomitanza con CRS. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Citopenie prolungate

I pazienti possono presentare citopenie prolungate a seguito di chemioterapia linfodepletiva e infusione di Abecma. Negli studi aggregati, per il 38,2% dei 395 pazienti che hanno manifestato neutropenia di grado 3 o 4 e per il 71,3% dei 230 pazienti che hanno manifestato trombocitopenia di grado 3 o 4 durante il primo mese successivo all’infusione di Abecma non vi è stata risoluzione all’ultima valutazione del primo mese. Dei 151 pazienti con neutropenia che non si era risolta entro il mese 1, l’88,7% ha risolto la neutropenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano di recupero dopo l’infusione di Abecma pari a 1,9 mesi. Dei 164 pazienti con trombocitopenia che non si era risolta

entro il mese 1, il 79,9% ha risolto la trombocitopenia di grado 3 o 4 con un tempo mediano di recupero pari a 2,0 mesi. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Ipogammaglobulinemia

Casi di ipogammaglobulinemia sono stati riportati nel 13,7% dei pazienti trattati con Abecma negli studi aggregati, con un tempo mediano di insorgenza di 90 giorni (intervallo da 1 a 326). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Immunogenicità

Abecma ha il potenziale di indurre anticorpi anti-CAR. Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di Abecma è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR nel siero pre- e

post-somministrazione. Negli studi aggregati KarMMa, CRB-401 e KarMMa-3, il 3,2% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-CAR pre-infusione e sono stati rilevati anticorpi anti-CAR

post-infusione nel 56,2% dei pazienti. Non vi è alcuna evidenza che la presenza di anticorpi anti-CAR preesistenti o post-infusione influisca sull’espansione cellulare, sulla sicurezza o sull’efficacia di Abecma.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

I dati relativi al sovradosaggio con Abecma sono limitati.