SPINRAZA 50 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per disturbi del sistema muscolo-scheletrico, codice ATC: M09AX07

Meccanismo d’azione

Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) che aumenta la percentuale di inclusione dell’esone 7 nei trascritti di acido ribonucleico messaggero (mRNA) di survival motor neuron 2 (SMN2), legandosi a un sito ISS-N1 (Intronic Splice Silencing) presente nell’introne 7 dell’acido ribonucleico pre-messaggero (pre-mRNA) di SMN2. Attraverso il legame, l’ASO sposta i fattori di splicing, che normalmente reprimono lo splicing. Lo spostamento di questi fattori porta all’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA di SMN2 e, di conseguenza, quando l’mRNA di SMN2 viene prodotto può essere tradotto nella proteina SMN funzionante di lunghezza completa (full length).

La SMA è una malattia neuromuscolare progressiva, derivante da mutazioni nel gene SMN1, localizzato sul cromosoma 5q. Un secondo gene SMN2, situato in prossimità di SMN1, è responsabile della produzione di una piccola quantità di proteina SMN. La SMA è uno spettro clinico di malattia, la cui gravità è legata al minore numero di copie del gene SMN2 e alla più giovane età di insorgenza dei sintomi.

Neurofilamento a catena leggera (Nf-L) nel plasma

I livelli plasmatici di neurofilamento a catena leggera (Nf-L), un marcatore ematico di danno assonale, sono stati misurati al basale e in diversi punti temporali nello studio SM203, valutando il regime posologico di 50/28 mg in pazienti con SMA a insorgenza in età neonatale e SMA a insorgenza più tardiva.

I livelli di Nf-L nel plasma si sono ridotti più rapidamente nel gruppo 50/28 mg, rispetto al gruppo 12 mg, con una riduzione dell’88% dal basale al Giorno 64 nel gruppo 50/28 mg, rispetto a una riduzione del 77% nel gruppo 12 mg (differenza nei rapporti delle medie geometriche per il gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg: 49%; (p = 0,0020) (Figura 1)).

Analogamente, i pazienti con SMA a insorgenza più tardiva naïve al trattamento hanno manifestato riduzioni del 66% dei livelli di Nf-L nel plasma nel gruppo 50/28 mg, dal basale al Giorno 64, rispetto a una riduzione del 42% nel gruppo 12 mg (differenza nei rapporti delle medie geometriche per il gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg: 42%; (p = 0,0495)).

Visita dello studio

50/28 mg nusinersen (N=50)

12 mg nusinersen (N=25)

Procedura simulata CS3B

(N=20)

Figura 1. Studio SM203 Parte B SMA a insorgenza in età neonatale - Rapporto delle medie secondo il metodo dei minimi quadrati (LS) dell’Nf-L nel plasma (IC al 95%) rispetto al basale per visita, dall’analisi ANCOVA utilizzando l’imputazione multipla: ITT, popolazione con procedura simulata abbinata

Il Giorno 64 è l’endpoint secondario per il confronto di 12 mg vs 50/28 mg

Il Giorno 183 è l’endpoint secondario per il confronto della procedura simulata abbinata vs 50/28 mg

Immunogenicità

La presenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) appare ridurre la clearance plasmatica di Spinraza. Non sono stati osservati effetti distinguibili degli ADA sull’Nf-L nel plasma o sulle misure di funzionalità clinica nei regimi posologici di Spinraza 12 mg e 50/28 mg. Gli ADA non hanno avuto alcun effetto sulla sicurezza, misurata in base all’incidenza di eventi avversi (adverse events, AE), inclusi ipersensibilità, reazione anafilattica e angioedema.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti sintomatici trattati con il regime di Spinraza 50/28 mg

Lo studio SM203 Parte B è stato una valutazione randomizzata, in doppio cieco, della sicurezza e dell’efficacia di nusinersen 50/28 mg in pazienti naïve al trattamento con insorgenza in età neonatale e più tardiva. La Parte B aveva la potenza per valutare l’efficacia nei pazienti con insorgenza in età neonatale per il gruppo 50/28 mg, rispetto a un gruppo con procedura simulata abbinato

pre-specificato dello studio CS3B. Il regime posologico di 12 mg nello studio SM203 Parte B ha fornito evidenze di supporto; tuttavia lo studio non aveva una potenza sufficiente per rilevare differenze statisticamente significative fra i trattamenti nei soggetti randomizzati a nusinersen 50/28 mg e 12 mg. La Parte C è stata una valutazione in aperto della sicurezza e dell’efficacia in

bambini e adulti con SMA a insorgenza in età neonatale o a più tardiva, che erano passati dal regime di 12 mg al regime di 50/28 mg.

Insorgenza in età neonatale

Nello studio SM203 Parte B, i pazienti con SMA a insorgenza in età neonatale (2 copie del gene SMN2; insorgenza dei sintomi prima dei 6 mesi di età) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere il regime di 50/28 mg o di 12 mg. Le analisi pre-specificate hanno abbinato 20 dei 37 pazienti trattati con procedura simulata dallo studio CS3B, sulla base delle analogie sia nella durata della malattia al basale sia nel punteggio dell’Infant Test for Neuromuscular Disease del Children’s

Hospital of Philadelphia (CHOP INTEND). L’endpoint primario era la variazione in CHOP INTEND al Giorno 183 nei pazienti con insorgenza in età neonatale nel gruppo 50/28 mg, rispetto a questo gruppo con procedura simulata abbinato dallo studio CS3B.

Nella coorte con insorgenza in età neonatale nello studio SM203, i partecipanti sono stati stratificati per età al momento della randomizzazione, al fine di creare gruppi bilanciati trattati con 50/28 mg e 12 mg. Le caratteristiche demografiche principali al basale (età alla prima dose, età allo screening, età all’insorgenza dei sintomi, numero di copie del gene SMN2 e funzione motoria al basale) erano bilanciate tra il gruppo 50/28 mg, il gruppo 12 mg e il gruppo con procedura simulata abbinato.

Rispetto alla popolazione con insorgenza in età neonatale nello studio CS3B, i pazienti arruolati nello studio SM203 mostravano una progressione più rapida ed erano più avanti nel decorso della malattia; questi pazienti presentavano una durata della malattia più breve (tempo dall’insorgenza dei sintomi allo screening) e punteggi CHOP INTEND al basale più bassi. L’abbinamento pre-specificato a un sottogruppo del gruppo di controllo con procedura simulata dello studio CS3B ha contribuito a ridurre al minimo parte di tale sbilanciamento; tuttavia, la durata media (DS) della malattia al basale è rimasta più breve e il punteggio CHOP INTEND al basale è rimasto più basso nei gruppi 50/28 mg e 12 mg, rispetto al gruppo con procedura simulata abbinato dello studio CS3B (Tabella 4). Altre caratteristiche demografiche principali al basale (età alla prima dose, età allo screening, età all’insorgenza dei sintomi, numero di copie del gene SMN2 e funzione motoria al basale) erano bilanciate tra il gruppo 50/28 mg, il gruppo 12 mg e il gruppo con procedura simulata abbinato.

Tabella 4. Caratteristiche dei pazienti al basale nello studio SM203 Parte B

L’endpoint primario, la variazione media nel punteggio CHOP INTEND dal basale al Giorno 183, è risultato maggiore in misura statisticamente significativa nel gruppo 50/28 mg (miglioramento di 15,1 punti) rispetto al gruppo con procedura simulata abbinato (peggioramento di 11,1 punti) (differenza secondo la media LS: 26,19 punti [IC al 95%: 20,7%; 31,7] p < 0,0001).

La variazione nel punteggio CHOP INTEND dal basale al Giorno 302 è stata numericamente più elevata nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg, sulla base della differenza nei ranghi; tuttavia, questa differenza non è risultata statisticamente significativa sulla base del test dei ranghi congiunti (Joint Rank Test, JRT) (differenza media LS nei ranghi (1,00 (IC al 95%: -9,290; 11,299); JRT

p = 0,8484). La variazione media LS dal basale al Giorno 302, sulla base dell’ANCOVA con imputazione multipla, è stata numericamente più elevata nel gruppo 12 mg; gruppo 50/28 mg (miglioramento di 19,6 punti), gruppo 12 mg (miglioramento di 21,6 punti; [IC al 95%; 16,5; 22,8])

(differenza media LS -1,94 [7,77; 3,88]).

In un’analisi integrativa simile all’endpoint primario nello studio CS3B, il 60% dei pazienti nel gruppo 50/28 mg e il 44% dei pazienti nel gruppo 12 mg hanno soddisfatto la definizione di responder secondo l’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) sezione 2 (HINE2) al Giorno 302. La variazione delle motor milestones HINE2 dal basale al Giorno 302 è stata numericamente maggiore nel gruppo 50/28 mg (miglioramento di 5,9 punti), rispetto al gruppo 12 mg (miglioramento di

5,3 punti (differenza media LS 0,58 (1,89; 3,04)); tuttavia, queste differenze non sono state statisticamente significative.

Rispetto alla procedura simulata, una percentuale maggiore in misura statisticamente significativa di pazienti nel gruppo 50/28 mg ha soddisfatto la definizione di responder secondo la sezione 2 HINE (HINE2) al Giorno 183 (58% vs 0%; p < 0,0001) (Tabella 5).

Tabella 5. Esiti motori nel gruppo 50/28 mg vs gruppo 12 mg e nel gruppo 50/28 mg vs gruppo con procedura simulata abbinato - Studio SM203 Parte B Insorgenza in età neonatale

1ANCOVA e imputazione multipla applicate

2 Differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati

3 Test dei ranghi congiunti

4 Test esatto di Fisher

⁵Definizione di responder: aumento ≥ 2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, oppure aumento ≥ 1 punto delle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di stare seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione, e miglioramento in più categorie di motor milestones rispetto al peggioramento, definito come responder per questa analisi primaria.

Il gruppo 50/28 mg ha manifestato una riduzione del 29,9% rispetto al gruppo 12 mg (p = 0,2775) e una riduzione del 68% nominalmente significativa dal punto di vista statistico del rischio di decesso o ventilazione permanente, rispetto al gruppo con procedura simulata abbinato (p = 0,0006). Il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente non è stato raggiunto nel gruppo 50/28 mg, è stato di 24,7 settimane nel gruppo 12 mg e di 19,1 settimane nel gruppo con procedura simulata abbinato. Osservazioni simili sono state riscontrate per la sopravvivenza globale (Figura 2).

Figura 2 Parte B. SMA a insorgenza in età neonatale: Curve di Kaplan-Meier per il tempo al decesso o ventilazione permanente (eventi confermati dall’EAC): ITT, popolazione con procedura simulata abbinata

Insorgenza più tardiva

Lo studio SM203 Parte B includeva 24 pazienti con SMA a insorgenza più tardiva (la maggior parte con 3 copie del gene SMN2; insorgenza dei sintomi dopo i 6 mesi di età), randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere il regime di 50/28 mg (n = 16) o il regime di 12 mg (n = 8). Le analisi sono state

pre-specificate per confrontare il regime di 50/28 mg con il gruppo con procedura simulata abbinato dallo studio CS4. Le analisi non avevano la potenza per rilevare differenze significative fra i gruppi di trattamento.

Le caratteristiche demografiche al basale del gruppo con trattamento abbinato 50/28 mg e del gruppo con procedura simulata abbinato erano generalmente bilanciate, ad eccezione dell’età alla prima dose. L’età media (DS) alla prima dose era 6,1 (3,0) anni per il gruppo 50/28 mg, 5,7 (3,0) anni per il gruppo 12 mg e 5,13 anni (1,8) anni per la procedura simulata abbinata.

La variazione dal basale al Giorno 302 del punteggio sulla scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) (media LS [IC al 95%]) è stata numericamente più elevata nel gruppo 50/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) rispetto al gruppo 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (differenza media LS: 0,63 (-2,5; 3,8; p = 0,70). Anche la variazione dal basale al Giorno 279 del punteggio HFMSE è stata numericamente più elevata nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo con procedura simulata abbinato dallo studio CS4 (differenza media LS: 3,2 (0,2; 6.2); p = 0,037).

La variazione dal basale al Giorno 302 del punteggio Revised Upper Limb Module (RULM) (media LS [IC al 95%]) è stata numericamente più elevata nel gruppo 50/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) rispetto al gruppo 12 mg (1,8 [-0,8; 4,4]), tuttavia la differenza non è stata statisticamente significativa (p = 0,66). Anche la variazione dal basale al Giorno 279 del punteggio RULM è stata numericamente più elevata nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo con procedura simulata abbinato dallo studio CS4 (differenza media LS: 1,7 (-0,2; 3,5); p = 0,076).

Lo studio SM203 Parte C è stata una coorte in aperto che ha arruolato 40 pazienti di età compresa tra 4 e 65 anni, con 1-4 copie del gene SMN2, che erano passati dal regime di 12 mg al regime di 50/28 mg. I pazienti hanno ricevuto una dose di 50 mg, seguita da due dosi di mantenimento di 28 mg (a distanza di 4 mesi).

In due pazienti (5%) l’insorgenza è avvenuta in età neonatale e in 38 (95%) pazienti l’insorgenza è stata più tardiva. Sedici pazienti avevano un’età inferiore a 18 anni e 24 pazienti un’età superiore a

18 anni al momento della dose di carico di 50 mg. L’età mediana (intervallo) all’insorgenza dei sintomi della SMA era di 24 (da 4 a 192) mesi. Il tempo mediano (intervallo) di permanenza nel regime terapeutico con Spinraza 12 mg è stato di 3,9 anni (1; 5). Ventuno pazienti (53%) erano in grado di camminare autonomamente per 15 passi al basale.

I partecipanti hanno manifestato un miglioramento medio all’HFMSE di 1,8 punti [DS 3,99] dal basale al Giorno 302, con un miglioramento medio di 2,3 punti [DS 3,95] nel sottogruppo di adulti (n = 24). Nel complesso, il 53% dei pazienti (n = 38) ha manifestato un aumento del punteggio HFMSE dal basale al Giorno 302.

Al RULM, i partecipanti hanno manifestato un miglioramento medio di 1,2 punti [DS 2,14] dal basale al Giorno 302, con un miglioramento di 0,9 punti [DS 1,89] nel sottogruppo di adulti. Dei pazienti con opportunità di migliorare (punteggio al di sotto del massimo possibile al basale; n = 26), il 62% ha manifestato un aumento del punteggio RULM dal basale al Giorno 302.

Pazienti sintomatici trattati con il regime di Spinraza 12 mg

Insorgenza in età neonatale

Lo studio CS3B (ENDEAR) è stato uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 121 neonati sintomatici di età ≤ 7 mesi, con diagnosi di

SMA (insorgenza dei sintomi prima dei 6 mesi di età). Lo studio CS3B è stato progettato per valutare l’effetto di Spinraza sulla funzione motoria e sulla sopravvivenza. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al gruppo Spinraza 12 mg (secondo il regime posologico approvato) o al gruppo di controllo con procedura simulata, per una durata di trattamento compresa tra 6 e 442 giorni.

L’età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici di SMA è stata 6,5 settimane e 8 settimane rispettivamente per i pazienti trattati con Spinraza 12 mg vs pazienti di controllo con procedura simulata, e il 99% dei pazienti aveva 2 copie del gene SMN2 e pertanto si riteneva avere una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I. L’età mediana dei pazienti al ricevimento della prima dose è stata 164,5 giorni per i pazienti trattati e 205 giorni per i pazienti di controllo con procedura simulata. Le caratteristiche della malattia al basale erano in larga misura simili nei pazienti trattati con Spinraza 12 mg e nei pazienti di controllo con procedura simulata, eccetto che i pazienti del gruppo Spinraza

12 mg al basale avevano una percentuale più elevata, rispetto ai pazienti del gruppo di controllo con procedura simulata, di respiro paradosso (89% vs 66%), polmonite o sintomi respiratori

(35% vs 22%), difficoltà di deglutizione o nutrizione (51% vs 29%) e necessità di supporto respiratorio (26% vs 15%).

All’analisi finale, una percentuale di pazienti maggiore in misura statisticamente significativa ha raggiunto la definizione di responder per tappe di sviluppo motorio (motor milestones) nel gruppo Spinraza 12 mg (51%), rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0%) (p < 0,0001). Il tempo al decesso o alla ventilazione permanente (≥ 16 ore di ventilazione/giorno continuativamente per > 21 giorni in assenza di evento acuto reversibile o tracheostomia) è stato valutato come endpoint primario. Effetti statisticamente significativi su sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza globale, percentuale di pazienti che raggiungono la definizione di responder per motor milestones e percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale nel punteggio CHOP INTEND sono stati osservati nei pazienti del gruppo Spinraza 12 mg, rispetto a quelli nel gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 6).

Nell’insieme di pazienti per la valutazione di efficacia, 18 pazienti (25%) nel gruppo Spinraza 12 mg e 12 pazienti (32%) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno richiesto ventilazione permanente. Di questi pazienti, 6 (33%) nel gruppo Spinraza 12 mg e 0 (0%) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno soddisfatto i criteri definiti dal protocollo per i motor milestones responder.

Tabella 6: Endpoint primari e secondari all’analisi finale – Studio CS3B

1CS3B è stato interrotto dopo la positiva analisi statistica sull’endpoint primario nell’analisi ad interim (una percentuale di pazienti maggiore in misura statisticamente significativa ha raggiunto la definizione di responder per motor milestones nel gruppo Spinraza 12 mg (41%), rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0%), p < 0,0001).

2All’analisi finale, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale sono state valutate utilizzando la popolazione Intent to Treat (ITT Spinraza 12 mg n = 80; controllo con procedura simulata n = 41).

3All’analisi finale, sono state condotte analisi per CHOP INTEND e per motor milestones utilizzando il gruppo per la valutazione di efficacia (Spinraza 12 mg n = 73; controllo con procedura simulata n = 37).

4Valutato entro la Visita di studio del Giorno 183, Giorno 302 e Giorno 394.

⁵Secondo la sezione 2 dell’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE): aumento ≥ 2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, OPPURE aumento ≥ 1 punto delle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione, E miglioramento in più categorie di motor milestones rispetto al peggioramento, definito come responder per questa analisi primaria.

6 Basato su log-rank test stratificato per durata della malattia.

L’entità del miglioramento in CHOP INTEND è riportata nella Figura 3 (variazione rispetto al punteggio al basale per ogni soggetto).

Figura 3: Variazione in CHOP INTEND dal basale entro la Visita di studio del Giorno 183, Giorno 302 e Giorno 394 - Studio Endear / CS3B (gruppo per la valutazione di efficacia, ES)

N = 78

Nota 1: le barre più corte alla riga 0 indicano un valore di 0.

Nota 2: dei 110 pazienti nel gruppo per la valutazione di efficacia, 29 sono deceduti (13 (18%) per Spinraza e 16 (43%) per il gruppo di controllo) e 3 si sono ritirati per un motivo diverso dal decesso (2 (3%) per Spinraza e 1 (3%) per il gruppo di controllo e, pertanto, non sono stati inclusi in questa analisi di ES.

Per consentire il follow-up a lungo termine di questi pazienti, al termine dello studio CS3B, 89 pazienti (Spinraza: n=65; controllo con procedura simulata: n=24) sono stati arruolati nello studio CS11 (SHINE). Lo studio CS11 è uno studio di estensione in aperto per pazienti affetti da SMA che in precedenza hanno partecipato ad altri studi clinici su Spinraza. Nei pazienti randomizzati a Spinraza nello studio CS3B e includendo l’estensione del trattamento con Spinraza nello studio CS11, i pazienti hanno ricevuto il medicinale per un tempo compreso tra 6 e 3 043 giorni (mediana 2 443 giorni). Nei pazienti randomizzati alla procedura simulata nello studio CS3B e che hanno iniziato Spinraza nello studio CS11, i pazienti hanno ricevuto il medicinale per un tempo compreso tra 65 e 2 520 giorni (mediana 2 090 giorni).

Sono stati osservati miglioramenti della funzione motoria tra i pazienti che hanno continuato a ricevere Spinraza dallo studio CS3B, nonché tra quelli che hanno iniziato ad assumere Spinraza nello studio CS11 (Figura 5), con il massimo beneficio tra coloro che hanno iniziato prima il trattamento. La maggior parte dei pazienti era viva all’ultima visita dopo l’inizio del trattamento con Spinraza nello studio CS3B o nello studio CS11.

I pazienti che hanno iniziato Spinraza nello studio CS3B avevano un’età mediana di 5,5 mesi (intervallo da 1,7 a 14,9 mesi). Dall’inizio del trattamento con Spinraza e includendo l’estensione del trattamento nello studio CS11, il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente è stato di 1,4 anni. Al termine dello studio CS11, 60 pazienti su 81 (74%) erano vivi e 41 pazienti su 81 (51%) erano vivi e non avevano soddisfatto la definizione di ventilazione permanente dello studio CS11. Il punteggio medio delle motor milestones totali HINE-2 è aumentato di 5,3 punti (DS 4,6; n=52) e il punteggio CHOP INTEND è aumentato di 18,4 punti (DS 14,7, n=38) dall’inizio del trattamento con Spinraza alla visita di follow-up rispettivamente del giorno 394 e del giorno 2 198.

I pazienti randomizzati alla procedura simulata e che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11 avevano un’età mediana di 17,8 mesi (intervallo da 10,1 a 23,0 mesi). Prima dell’inizio del trattamento con Spinraza 12 pazienti su 24 (50%) avevano soddisfatto la definizione di ventilazione permanente dello studio CS11. Il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente era 2,76 anni dopo aver iniziato Spinraza nello studio CS11. Al termine dello studio CS11, 19 pazienti su 24 (79%) erano vivi e 6 pazienti su 12 (50%) erano vivi senza ventilazione permanente. Sono stati osservati miglioramenti dei punteggi medi delle motor milestones totali di 1,4 punti (DS 1,8; n=12) e CHOP INTEND di 11,5 punti (DS 12,2 n=10) dal basale dello studio CS11 alla visita di follow-up rispettivamente del giorno 394 e del giorno 2 198.

Questi risultati sono supportati da uno studio di fase 2 in aperto in pazienti sintomatici con diagnosi di SMA (CS3A). L’età mediana di insorgenza dei segni e dei sintomi clinici era 56 giorni e i pazienti avevano 2 copie del gene SMN2 (n = 17) oppure 3 copie del gene SMN2 (n = 2) (numero di copie del gene SMN2 non noto per 1 paziente). I pazienti in questo studio avevano una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I. L’età mediana alla prima dose era 162 giorni.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che conseguivano un miglioramento in una o più categorie nelle motor milestones (secondo la sezione 2 HINE: aumento ≥ 2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare o afferrare volontariamente, oppure aumento ≥ 1 punto delle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione). Dodici pazienti su 20 (60%) nello studio hanno soddisfatto l’endpoint primario con un miglioramento del raggiungimento medio delle motor milestones nel corso del tempo. È stato osservato un miglioramento dal basale del punteggio CHOP INTEND medio nel tempo al giorno 1072 (variazione media 21,30). Nel complesso, 11 pazienti su 20 (55%) hanno soddisfatto l’endpoint di un aumento del punteggio CHOP INTEND totale di ≥ 4 punti all’ultima visita dello studio. Dei 20 soggetti arruolati, 11 (55%) erano vivi e senza ventilazione permanente all’ultima visita. Quattro pazienti hanno soddisfatto i criteri per ventilazione permanente e cinque sono morti durante lo studio.

Insorgenza più tardiva

Lo studio CS4 (CHERISH) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 126 pazienti sintomatici con diagnosi di SMA a insorgenza più tardiva (esordio dei sintomi dopo i 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a Spinraza 12 mg (somministrazione di 3 dosi di carico e dosi di mantenimento ogni 6 mesi) o controllo con procedura simulata, per una durata di trattamento compresa tra 324 e 482 giorni. L’età mediana allo screening era 3 anni, mentre l’età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici della SMA era

11 mesi. La maggior parte dei pazienti (88%) aveva 3 copie del gene SMN2 (l’8% aveva 2 copie, il 2% aveva 4 copie e per il 2% non si conosceva il numero di copie). Al basale, i pazienti avevano un punteggio sulla scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) di 21,6, un punteggio RULM (Revised Upper Limb Module) medio di 19,1, tutti avevano raggiunto la capacità di stare seduti autonomamente e nessun paziente aveva conseguito una deambulazione autonoma. I pazienti in questo studio si ritenevano avere una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo II

o III. Le caratteristiche della malattia al basale erano in genere simili, fatta eccezione per uno squilibrio nella percentuale di pazienti che non avevano mai conseguito la capacità di stare in piedi senza sostegno (13% dei pazienti nel gruppo Spinraza 12 mg e 29% nel gruppo di controllo con procedura simulata) o di camminare senza sostegno (24% dei pazienti nel gruppo Spinraza 12 mg e 33% nel gruppo di controllo con procedura simulata).

All’analisi finale, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio HFMSE, dal basale al Mese 15, nel gruppo trattato con Spinraza 12 mg rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 7, Figura 4). L’analisi è stata condotta nella popolazione ITT (Spinraza 12 mg: n = 84; controllo con procedura simulata: n = 42) e i dati HFMSE post-basale per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla. Un’analisi del sottoinsieme di pazienti nella popolazione ITT che avevano valori osservati al Mese 15 ha dimostrato risultati coerenti, statisticamente significativi. Tra quelli con valori osservati al Mese 15, una percentuale più elevata di soggetti trattati con Spinraza 12 mg ha evidenziato un miglioramento (rispettivamente 73% vs 41%) e una percentuale inferiore di soggetti trattati con Spinraza 12 mg ha registrato un peggioramento (rispettivamente 23% vs 44%) nel punteggio HFMSE totale, rispetto ai pazienti di controllo con procedura simulata. Gli endpoint secondari comprendenti misure funzionali e il raggiungimento delle motor milestones WHO sono stati formalmente testati dal punto di vista statistico e sono descritti nella Tabella 7.

L’inizio del trattamento più precoce dopo l’insorgenza dei sintomi ha prodotto un miglioramento anticipato e più pronunciato della funzione motoria, rispetto ai pazienti con inizio del trattamento tardivo; tuttavia, entrambi i gruppi hanno osservato benefici rispetto al controllo con procedura simulata.

Tabella 7: Endpoint primari e secondari all’analisi finale – Studio CS4¹

1CS4 è stato interrotto dopo analisi statistica positiva sull’endpoint primario all’analisi ad interim (un miglioramento statisticamente significativo rispetto al punteggio HFMSE al basale è stato osservato nei pazienti trattati con Spinraza 12 mg, rispetto ai pazienti di controllo con procedura simulata (Spinraza 12 mg vs controllo procedura simulata: 4,0 vs -1,9;

p = 0,0000002))

2Valutata utilizzando la popolazione Intent-to-Treat (Spinraza 12 mg: n = 84; controllo con procedura simulata: n = 42); i dati per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla

3Media dei minimi quadrati

4 Valutato utilizzando la popolazione per la valutazione di efficacia al Mese 15 (Spinraza 12 mg n = 66; controllo con procedura simulata n = 34); in caso di dati mancanti, le analisi si basano su dati imputati

5 Basato sulla regressione logistica con effetto del trattamento e aggiustamento per l’età di ogni soggetto allo screening e il punteggio HFMSE al basale

6Valore p nominale

• o Spinraza (N = 84)

Mesi

 +  Controllo (N = 42)

1 I dati per i pazienti senza una visita al Mese 15 sono stati imputati mediante il metodo dell’imputazione multipla

2 Le barre di errore indicano +/- errore standard

Variazione secondo la media dei minimi quadrati

dell’ HFMSE rispetto al basale

Figura 4: Variazione media rispetto al basale del punteggio HFMSE nel corso del tempo, all’analisi finale (ITT) – Studio CS4 ^1,2

Dopo il completamento dello studio CS4 (CHERISH) 125 pazienti (83 Spinraza e 42 procedura simulata) sono stati arruolati nello studio CS11 (SHINE), in cui tutti i pazienti ricevevano Spinraza 12 mg. La maggioranza dei pazienti trattati con Spinraza 12 mg ha sperimentato stabilizzazione o miglioramento della funzione motoria, con il maggiore beneficio osservato tra coloro che avevano iniziato prima il trattamento.

I pazienti che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS4 avevano un’età mediana di 4,1 anni (intervallo da 2,1 a 9,2 anni). Dall’inizio del trattamento con Spinraza e includendo l’estensione del trattamento nello studio CS11, i pazienti hanno ricevuto il medicinale per un tempo mediano di 7,2 anni (intervallo da 1,3 a 8,4 anni). Il punteggio medio HFMSE è aumentato di 1,3 punti (DS 9,4 n=54) e il punteggio medio RULM è aumentato di 6,4 punti (SD 6,5 n=54) alla visita di follow-up del giorno 2 070.

I pazienti randomizzati alla procedura simulata nello studio CS4 hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11 a un’età mediana di 4,9 anni (intervallo da 3,3 a 9,0 anni). Dall’inizio del trattamento con Spinraza nello studio CS11, i pazienti hanno ricevuto il medicinale per un tempo mediano di 5,8 anni (intervallo da 2,7 a 6,7 anni). Il punteggio medio HFMSE è diminuito di 1,3 punti (DS 9,3 n=22) e il punteggio RULM è aumentato di 4,2 punti (SD 4,4 n=23) alla visita di follow-up del giorno 2 070.

Al contrario, il decorso naturale della malattia dei pazienti non trattati di età e caratteristiche cliniche simili mostra una perdita progressiva della funzione motoria nel tempo, con un declino medio stimato dell’HFMSE di 6,6 punti nell’arco di un periodo simile di 5 anni.

Questi risultati sono supportati da 2 studi in aperto (studio CS2 e studio CS12). L’analisi comprendeva 28 pazienti che avevano ricevuto la prima dose nello studio CS2 ed erano poi stati trasferiti alla fase di estensione, studio CS12. Gli studi hanno arruolato pazienti di età compresa tra 2 e 15 anni alla prima dose. Dei 28 pazienti, 3 avevano almeno 18 anni di età all’ultima visita dello studio. 1 paziente su 28 aveva 2 copie del gene SMN2, 21 pazienti ne avevano 3 copie e 6 ne avevano 4 copie.

I pazienti sono stati valutati nell’arco di un periodo di trattamento di 3 anni. Un miglioramento sostenuto è stato osservato in pazienti con SMA di tipo II che hanno manifestato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale di 5,1 (DS 4,05 - n = 11) al Giorno 253 e di

9,1 (DS 6,61 - n = 9) al Giorno 1050. Il punteggio totale medio è stato 26,4 (DS 11,91) al Giorno 253 e 31,3 (DS 13,02) al Giorno 1050; non è stato osservato alcun plateau. I pazienti con SMA di tipo III hanno dimostrato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale

di 1,3 (DS 1,87, n = 16) al Giorno 253 e di 1,2 (DS 4,64 - n = 11) al Giorno 1050. Il punteggio totale

medio è stato 49,8 (DS 12,46) al Giorno 253 e 52,6 (DS 12,78) al Giorno 1050.

Nei pazienti con SMA di tipo II è stato eseguito il test modulare degli arti superiori, con un miglioramento medio di 1,9 (DS 2,68 - n = 11) al Giorno 253 e di 3,5 (DS 3,32 - n = 9) al

Giorno 1050. Il punteggio totale medio è stato 13,8 (SD 3,09) al Giorno 253 e 15,7 (SD 1,92) al

Giorno 1050.

Il test del cammino dei 6 minuti (6MWT – six-minute walk test) è stato eseguito solo per i pazienti deambulanti. In questi pazienti, è stato osservato un miglioramento medio di 28,6 metri

(DS 47,22, n = 12) al Giorno 253 e di 86,5 metri (DS 40,58, n = 8) al Giorno 1050. La distanza 6MWT media è stata 278,5 metri (DS 206,46) al Giorno 253 e 333,6 metri (DS 176,47) al

Giorno 1050. Due pazienti deambulanti in precedenza non autosufficienti (tipo III) e un paziente non deambulante (tipo II) hanno conseguito una deambulazione autonoma.

È stato avviato un altro studio clinico, CS7 (EMBRACE), per pazienti non idonei a partecipare allo studio CS3B o allo studio CS4 a causa dell’età allo screening o del numero di copie del gene SMN2. CS7 è uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, con procedura simulata su pazienti sintomatici con diagnosi di SMA ad insorgenza in età neonatale (≤6 mesi) o ad insorgenza più tardiva

(>6 mesi) e 2 o 3 copie del gene SMN2 (Parte 1), seguito da una fase di estensione in aperto a lungo termine (Parte 2). Nella Parte 1 dello studio i pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 302 giorni.

Tutti i pazienti che hanno ricevuto Spinraza 12 mg erano vivi all’iniziale conclusione della Parte 1, tuttavia un paziente nel braccio di controllo è morto al giorno 289 dello studio. Inoltre, nessun paziente nei gruppi Spinraza 12 mg o di controllo con procedura simulata ha richiesto la ventilazione permanente. Dei 13 pazienti con SMA ad insorgenza in età neonatale, 7 su 9 pazienti (78%; IC al 95%: 45, 94) nel gruppo Spinraza 12 mg e 0 su 4 (0%; IC al 95%: 0, 60) nel gruppo con procedura simulata hanno soddisfatto i criteri di risposta per le motor milestones (secondo la sezione 2 HINE: aumento ≥2 punti [o punteggio massimo] nella capacità di scalciare OPPURE aumento ≥1 punto nelle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione e miglioramento in un numero maggiore di categorie di motor milestones rispetto a peggioramento). Degli 8 pazienti con SMA a insorgenza più tardiva, 4 su 5 pazienti (80%; IC al 95%: 38, 96) nel gruppo Spinraza 12 mg e 2 su 3 (67%; IC al 95%: 21, 94) nel gruppo con procedura simulata hanno soddisfatto questa definizione di risposta.

Adulti

Gli esiti clinici nel mondo reale (real world) supportano l’efficacia di nusinersen nello stabilizzare o migliorare le funzioni motorie in alcuni pazienti adulti affetti da SMA di tipo II e III.

Entro 14 mesi di trattamento con nusinersen 12 mg, il numero di pazienti con una risposta clinicamente significativa rispetto al basale è stata di 53 su 129 pazienti alla scala HFMSE ( ≥ 3 punti), di 28 pazienti su 70 alla scala RULM (≥ 2 punti) e, nella popolazione deambulante, di 25 su 49 nel 6MWT (≥ 30 metri).

La Parte C dello studio SM203, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza dei pazienti che erano passati al regime posologico di Spinraza 50/28 mg, includeva 24 adulti (≥ 18 anni di età) che erano stati trattati per una mediana di 3,9 anni con una dose di 12 mg. Dopo il passaggio, i partecipanti hanno manifestato un miglioramento medio di 2,3 punti [DS 3,95] all’HFMSE nel sottogruppo di adulti (n = 24). Al RULM, i partecipanti hanno manifestato un miglioramento di 0,9 punti [DS 1,89] nel sottogruppo di adulti. Inoltre, 14 dei 23 (61%) adulti hanno manifestato un miglioramento all’HFMSE dal basale al Giorno 302 e 8 dei 12 (67%) adulti che non avevano raggiunto un punteggio RULM massimo al basale erano migliorati al Giorno 302.

I dati sulla sicurezza nella popolazione adulta sono consistenti rispetto al profilo di sicurezza noto di nusinersen e con le comorbidità associate alla sottostante patologia SMA.

Neonati pre-sintomatici

Lo studio CS5 (NURTURE) è uno studio in aperto in neonati pre-sintomatici con diagnosi genetica di SMA, arruolati a un’età di 6 settimane o inferiore. I pazienti in questo studio avevano una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I o II. L’età mediana alla prima dose era 22 giorni.

È stata eseguita un’analisi ad interim dopo che i pazienti avevano partecipato allo studio per un periodo mediano di 48,3 mesi (da 36,6 a 57,1 mesi) e avevano un’età mediana all’ultima visita di 46,0 mesi (da 34,0 a 57,1 mesi). All’analisi ad interim, tutti i 25 pazienti (2 copie del gene SMN2, n = 15; 3 copie del gene SMN2, n = 10) erano vivi senza ventilazione permanente. L’endpoint

primario, il tempo al decesso o all’intervento respiratorio (definito come ventilazione invasiva o non invasiva per ≥ 6 ore/giorno continuativamente per ≥ 7 giorni oppure tracheostomia), può non essere stimato per il numero insufficiente di eventi. Quattro pazienti (2 copie del gene SMN2) hanno richiesto l’intervento respiratorio >6 ore/giorno continuativamente per ≥7 giorni, tutti avevano utilizzato il supporto ventilatorio durante una malattia reversibile acuta.

I pazienti hanno conseguito milestones inattese nella SMA di tipo I o II e più coerenti con uno sviluppo normale. All’analisi ad interim tutti i 25 pazienti (100%) hanno raggiunto le motor milestones

WHO della capacità di stare seduti senza supporto, 23 (92%) pazienti deambulavano con assistenza e 22 (88%) erano riusciti a raggiungere il target di deambulazione autonoma. Ventuno pazienti (84%) avevano raggiunto il punteggio CHOP INTEND massimo conseguibile di 64. Tutti i pazienti avevano raggiunto la capacità di succhiare e deglutire all’ultima visita (giorno 788) e 22 neonati (88%) avevano raggiunto il punteggio massimo della sezione 1 HINE.

I pazienti che hanno sviluppato SMA con manifestazioni cliniche sono stati valutati alla visita del giorno 700. I criteri definiti dal protocollo per la SMA con manifestazioni cliniche comprendevano l’aggiustamento del peso per età al di sotto del quinto percentile WHO, una diminuzione di 2 o più percentili principali nella curva di crescita ponderale, il posizionamento di una sonda gastrica percutanea e/o l’incapacità di raggiungere le adeguate motor milestones WHO previste per l’età (posizione seduta senza supporto, posizione eretta con assistenza, gattonamento, deambulazione con assistenza, capacità di stare seduti autonomamente e deambulazione autonoma). Al giorno 700,

7 pazienti su 15 (47%) con 2 copie del gene SMN2 e 0 pazienti su 5 (0%) con 3 copie del gene SMN2, hanno soddisfatto i criteri definiti dal protocollo di SMA con manifestazioni cliniche, tuttavia tali pazienti hanno registrato un aumento di peso e raggiunto motor milestones WHO in contrasto con la SMA di tipo I. Un confronto del raggiungimento delle motor milestones tra i pazienti con SMA sintomatica ad insorgenza neonatale e SMA pre-sintomatica è riportato nella Figura 5.

Figura 5: Variazione delle motor milestones HINE rispetto ai giorni di studio per lo studio CS3B (trattamento e procedura simulata), CS3A, CS5 e CS11

La farmacocinetica (PK) a dose singola e a dosi ripetute di nusinersen, somministrato per iniezione intratecale, è stata determinata in pazienti pediatrici e adulti con diagnosi di SMA.

Assorbimento

L’iniezione intratecale di nusinersen nel liquido cerebrospinale (LCS) consente la piena disponibilità di questo principio attivo per la distribuzione dall’LCS ai tessuti target del sistema nervoso centrale (SNC).

I dati di PK nel LCS cumulativi, valutati nello studio di esposizione a lungo termine CS11 nel regime posologico di 12 mg, hanno indicato che nei pazienti con SMA ad insorgenza in età neonatale e ad insorgenza più tardiva le concentrazioni nel LCS hanno continuato ad accumularsi nell’arco di circa 9 anni.

Una tendenza simile nell’accumulo della concentrazione nel LCS è stata osservata anche per il regime posologico 50/28 mg nello studio SM203 e nello studio SM302 dalla PK nel LCS raccolta per l’intera durata dei dati.

Dopo la somministrazione intratecale le concentrazioni plasmatiche minime di nusinersen erano relativamente basse, rispetto alla concentrazione minima nel LCS. I valori plasmatici mediani di T^max variavano da 1,7 a 6,0 ore. I valori plasmatici medi di C^max e AUC sono aumentati in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell’ambito dell’intervallo di dose valutato. Non vi è stato accumulo nelle misure di esposizione plasmatica (C^max e AUC) dopo dosi ripetute.

Distribuzione

I dati autoptici derivati da pazienti (n = 3) dimostrano che nusinersen somministrato per via intratecale è ampiamente distribuito all’interno dell’SNC, raggiungendo livelli terapeutici nei tessuti target del midollo spinale. La presenza di nusinersen è stata dimostrata anche nei neuroni ed in altri tipi di cellule nel midollo spinale e nel cervello, e nei tessuti periferici, quali muscolo scheletrico, fegato e rene.

Biotrasformazione

Nusinersen viene metabolizzato lentamente e prevalentemente attraverso idrolisi mediata da esonucleasi (3’- e 5’) e non è un substrato degli enzimi del CYP450, né un inibitore o induttore degli stessi.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione terminale nel LCS è stimata in circa 20 mesi. La via di eliminazione principale è prevedibilmente l’escrezione urinaria di nusinersen e dei suoi metaboliti.

Interazioni

Gli studi in vitro hanno indicato che nusinersen non è un induttore o inibitore del metabolismo ossidativo mediato dal CYP450 e, pertanto, non dovrebbe interferire con altri medicinali per queste vie metaboliche. Nusinersen non è un substrato né un inibitore dei seguenti trasportatori presenti nell’uomo: BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP.

Caratteristiche in popolazioni di pazienti specifiche

Compromissione renale ed epatica

La farmacocinetica di nusinersen nei pazienti con compromissione renale o epatica non è stata studiata. Non è stato possibile valutare approfonditamente l’effetto dell’insufficienza epatica o renale come covariata nel modello di PK di popolazione, data la rarità di pazienti che manifestano

insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante. Le analisi di PK di popolazione non hanno rivelato una correlazione evidente tra marcatori chimico-clinici epatici e renali e variabilità interindividuale.

Etnia

La maggior parte dei pazienti studiati era caucasica. L’analisi di PK di popolazione suggerisce l’improbabilità che la etnia influisca sulla PK di nusinersen.

Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico

Sodio cloruro Potassio cloruro

Calcio cloruro diidrato Magnesio cloruro esaidrato

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Non pertinente.

5 anni

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Se non è disponibile la refrigerazione, Spinraza può essere conservato nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce o a temperatura pari o inferiore a 30°C, fino a 14 giorni.

Prima della somministrazione, i flaconcini integri di Spinraza possono essere estratti dal frigorifero e rimessi in frigorifero, se necessario. Se estratti dalla confezione originale, il tempo totale di conservazione in ambiente non refrigerato non deve superare 30 ore, a una temperatura non superiore a 25°C.

Spinraza 12 mg

Flaconcino monouso di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica grigio, sigillo in alluminio e capsula di chiusura in plastica, contenente 12 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Confezione da un flaconcino per scatola.

Spinraza 28 mg

Flaconcino monouso di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica grigio, sigillo in alluminio rosso e capsula di chiusura in plastica, contenente 28 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Confezione da un flaconcino per scatola.

Spinraza 50 mg

Flaconcino monouso di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica grigio, sigillo in alluminio blu e capsula di chiusura in plastica, contenente 50 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Confezione da un flaconcino per scatola.

Solo monouso per un singolo paziente. Non diluire.

Istruzioni per la preparazione del medicinale prima della somministrazione

1. Il flaconcino di Spinraza deve essere ispezionato prima della somministrazione per rilevare l’eventuale presenza di particelle. Se si osservano particelle e/o se il liquido non è limpido e incolore, il flaconcino non deve essere utilizzato.

2. Deve essere utilizzata una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione di Spinraza per la somministrazione intratecale.

3. Prima della somministrazione, il flaconcino deve essere estratto dal frigorifero e lasciato a riscaldare a temperatura ambiente (25°C) senza l’uso di fonti di calore esterne.

4. Se il flaconcino resta integro e la soluzione non viene utilizzata, deve essere riportato in frigorifero (vedere paragrafo 6.4).

5. Subito prima della somministrazione, rimuovere la capsula di chiusura in plastica e inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso la parte centrale del sigillo, per estrarre il volume appropriato. Spinraza non deve essere diluito. Non è richiesto l’uso di filtri esterni.

6. Una volta aspirata nella siringa, la soluzione deve essere eliminata se non utilizzata entro 6 ore.

7. Il medicinale non utilizzato nel flaconcino deve essere eliminato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.