METALYSE 5 000 UNITÀ (25 MG) POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Metalyse è indicato negli adulti per il trattamento trombolitico dell’ictus ischemico acuto (AIS) entro 4,5 ore dall’esordio dei sintomi e dopo avere escluso la presenza di emorragia intracranica.

Posologia

Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento delle patologie neurovascolari e nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso.

Il trattamento con Metalyse deve essere iniziato il prima possibile e comunque non più di 4,5 ore dall’esordi dei sintomi e dopo avere escluso la presenza di emorragia intracranica mediante idonee tecniche di imaging. L’effetto del trattamento è tempo‑dipendente; pertanto, un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.

La scelta della formulazione appropriata del medicinale a base di tenecteplase deve essere effettuata con attenzione e conformemente all’indicazione. La formulazione da 25 mg di tenecteplase è destinata esclusivamente all’uso nell’ictus ischemico acuto.

Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una singola dose massima di 5 000 unità (25 mg di tenecteplase) per l’indicazione di ictus ischemico acuto.

Il rapporto beneficio/rischio del trattamento con tenecteplase deve essere valutato attentamente in

pazienti di peso pari o inferiore a 50 kg per la limitata disponibilità di dati.

Il volume necessario per somministrare la dose totale corretta può essere calcolato dal seguente schema:

Anziani (> 80 anni)

Metalyse deve essere somministrato con cautela agli anziani (> 80 anni) a causa di un rischio maggiore di sanguinamento (vedere le informazioni sul sanguinamento al paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Metalyse nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Terapia aggiuntiva

Medicinali che influenzano la coagulazione/la funzione delle piastrine

La sicurezza e l’efficacia di questo regime terapeutico con la somministrazione concomitante di eparina o inibitori dell’aggregazione piastrinica come l’acido acetilsalicilico nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Metalyse non sono state sufficientemente studiate. Pertanto, la somministrazione di eparina per via endovenosa o inibitori dell’aggregazione piastrinica come l’acido acetilsalicilico deve essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Metalyse a causa di un aumentato rischio di emorragia.

Qualora l’eparina sia necessaria per altre indicazioni, la dose non deve superare 10 000 UI al giorno e deve essere somministrata per via sottocutanea.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa e deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida da incolore a leggermente gialla.

La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso in circa 5‑10 secondi.

I flaconcini da 40 mg e 50 mg di tenecteplase non sono destinati all’uso nell’ictus ischemico acuto. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo).

Inoltre, a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento con la terapia trombolitica, Metalyse è controindicato nei seguenti casi:

• Significativi disturbi emorragici in corso o negli ultimi 6 mesi

• Pazienti che ricevono un’anticoagulazione efficace (per es. antagonisti della vitamina K con INR > 1,7) (vedere paragrafo 4.4, sottoparagrafo “Sanguinamento”)

• Storia nota o sospetto di emorragia intracranica

• Sintomi suggestivi di emorragia subaracnoidea, anche se la TC è normale

• Ictus severo secondo la valutazione clinica (per es. NIHSS > 25) e/o secondo tecniche di imaging appropriate

• Ictus ischemico acuto senza deficit neurologico invalidante o sintomi in rapido miglioramento prima dell’inizio dell’iniezione

• Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (ossia neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o spinale)

• Diatesi emorragica nota

• Ipertensione arteriosa grave non controllata (vedere paragrafo 4.4)

• Intervento chirurgico maggiore, biopsia di un organo parenchimale o trauma significativo negli ultimi 2 mesi

• Trauma recente alla testa o al cranio

• Endocardite batterica, pericardite

• Pancreatite acuta

• Grave disfunzione epatica, comprese insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva

• Malattia gastrointestinale ulcerosa attiva

• Aneurisma arterioso e/o malformazione venosa/arteriosa noti

• Neoplasia con aumentato rischio di sanguinamento

• Somministrazione di eparina nelle 48 ore precedenti e tempo di tromboplastina superiore al limite superiore di normalità per il laboratorio

• Pazienti con storia di ictus precedente e diabete concomitante

• Ictus precedente negli ultimi 3 mesi

• Conta piastrinica inferiore a 100 000/mm³

• Valori di pressione arteriosa (PA) sistolica > 185 mmHg o PA diastolica > 110 mmHg o casi in cui non sia possibile riportare la PA al di sotto di questi limiti con una gestione attenta

• Glicemia < 50 mg/dL (vedere paragrafo 4.4) o > 400 mg/dL (< 2,8 mM o > 22,2 mM).

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Il trattamento trombolitico richiede un monitoraggio adeguato. Il trattamento deve essere effettuato sotto la responsabilità e il controllo di medici qualificati ed esperti nel trattamento delle patologie neurovascolari e nell’utilizzo dei trattamenti trombolitici e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Per la verifica dell’indicazione possono essere prese in considerazione misure diagnostiche da remoto, secondo necessità, vedere paragrafi 4.1 e 4.2.

Sanguinamento

La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con tenecteplase è il sanguinamento. L’uso concomitante di altri principi attivi che influenzano la coagulazione o la funzione delle piastrine (per es. eparina) può contribuire al sanguinamento, vedere paragrafi 4.2 e 4.3. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con tenecteplase, può verificarsi sanguinamento nella sede di una recente puntura. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutte le possibili sedi in cui può verificarsi un sanguinamento (incluse le sedi di inserzione del catetere, le sedi di puntura arteriosa e venosa, le sedi di incannulamento e le sedi di puntura da ago). Durante il trattamento con tenecteplase occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente.

Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza del sanguinamento. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure conservative, può essere indicato un uso prudente di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco

congelato e piastrine deve essere considerata con una rivalutazione clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello target di fibrinogeno pari a 1 g/L. Come ultima alternativa sono disponibili agenti antifibrinolitici.

Nelle seguenti condizioni, il rischio della terapia con tenecteplase può aumentare e deve essere pesato rispetto ai benefici attesi:

• Iniezione intramuscolare recente o piccoli traumi recenti, punture dei grossi vasi sanguigni

• Pazienti che assumono anticoagulanti orali: l’uso di Metalyse può essere preso in considerazione qualora appropriato/i test non mostrino alcuna attività clinicamente rilevante sul sistema della coagulazione (per es. INR ≤ 1,7 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali rientrano nel rispettivo limite superiore di normalità), vedere paragrafo 4.3

• Rianimazione cardiopolmonare o massaggio cardiaco prolungati (> 2 minuti) o traumatici.

  L’emorragia intracerebrale rappresenta la reazione avversa maggiore nel trattamento dell’ictus ischemico acuto (fino al 19% dei pazienti senza aumento della morbilità o della mortalità complessive).

  Il rischio di emorragia intracranica in pazienti con ictus ischemico acuto può risultare aumentato con l’uso di Metalyse.

  Ciò riguarda in particolare i seguenti casi:

• inizio ritardato del trattamento dall’esordio dei sintomi. Pertanto, la somministrazione di Metalyse non deve essere ritardata

• i pazienti pre‑trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono essere a maggior rischio di emorragia intracerebrale e/o mortalità, in particolare se il trattamento con Metalyse viene ritardato

• rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti di età avanzata (superiore a 80 anni) possono presentare un esito relativamente peggiore indipendentemente dal trattamento e possono presentare un rischio aumentato di emorragia intracerebrale quando sottoposti a trattamento trombolitico. In generale, il rapporto beneficio/rischio della trombolisi in pazienti di età avanzata rimane positivo. La trombolisi nei pazienti con AIS deve essere valutata sulla base del rapporto beneficio/rischio individuale.

  Tromboembolia

  L’uso di Metalyse può aumentare il rischio di eventi tromboembolici in pazienti con trombi preesistenti, per es. trombo cardiaco sinistro (stenosi mitralica o fibrillazione atriale ecc.).

  Monitoraggio della pressione arteriosa

  È necessario il monitoraggio della PA nel corso delle prime 24 ore dopo il trattamento con tenecteplase. In caso di PA sistolica > 180 mmHg o PA diastolica > 105 mmHg, si raccomanda un trattamento antipertensivo per via endovenosa.

  Gruppi speciali nei quali il rapporto beneficio/rischio è ridotto

  Il rapporto beneficio/rischio della terapia trombolitica è considerato meno favorevole, pur se comunque positivo, nei pazienti con storia di ictus o in quelli affetti da diabete noto non controllato (vedere anche paragrafo 4.3).

  Il rapporto beneficio/rischio della somministrazione di Metalyse deve essere valutato con attenzione nei pazienti con AIS che presentano le seguenti condizioni:

• Convulsioni all’esordio dell’ictus (in questi pazienti, la terapia trombolitica deve essere presa in considerazione solo quando non vi sia sospetto di stroke mimic o trauma cranico significativo).

• Nei pazienti con glicemia iniziale < 50 mg/dL, la trombolisi deve essere presa in considerazione dopo la correzione a valori glicemici normali se la diagnosi di AIS persiste (vedere

paragrafo 4.3).

Nei pazienti con ictus, la probabilità di un esito favorevole diminuisce con l’aumentare del tempo intercorso tra l’esordio dei sintomi e il trattamento trombolitico, con l’aumento dell’età, della severità dell’ictus e della glicemia al momento dell’accettazione, mentre aumenta la probabilità di disabilità severa e morte o emorragie intracraniche sintomatiche, indipendentemente dal trattamento.

Edema cerebrale

La riperfusione dell’area ischemica può indurre edema cerebrale nella zona infartuata. Ipersensibilità/risomministrazione

Le reazioni da ipersensibilità immuno‑mediate associate alla somministrazione di Metalyse possono essere causate dal principio attivo tenecteplase, dalla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo) o da uno qualsiasi degli eccipienti, vedere paragrafi 4.3 e 6.1.

Non è stata osservata alcuna formazione continua di anticorpi verso la molecola di tenecteplase dopo il trattamento. Tuttavia non c’è esperienza sistematica con la risomministrazione di tenecteplase.

Vi è anche il rischio di reazioni da ipersensibilità mediate da un meccanismo non immunologico.

L’angioedema rappresenta la reazione da ipersensibilità più comune segnalata con Metalyse. Tale rischio può essere aumentato nell’indicazione di ictus ischemico acuto e/o dal trattamento concomitante con ACE‑inibitori. I pazienti trattati con Metalyse devono essere monitorati per la comparsa di angioedema durante e fino a 24 ore dopo la somministrazione.

Qualora si verifichi una reazione da ipersensibilità severa (per es. angioedema), deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato, che può includere l’intubazione.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia per Metalyse nei bambini di età inferiore a 18 anni. Pertanto, l’uso di Metalyse non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Metalyse contiene polisorbato 20

Questo medicinale contiene 2,0 mg di polisorbato 20 in ogni flaconcino da 25 mg. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione con Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con ictus ischemico acuto.

Medicinali che influenzano la coagulazione/la funzione delle piastrine

Il rischio di sanguinamento può aumentare con l’uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (somministrati prima, durante o dopo la terapia con tenecteplase). Questi medicinali devono essere evitati nelle prime 24 ore dopo il trattamento dell’ictus ischemico acuto con Metalyse. Per quanto riguarda il pretrattamento con queste sostanze, vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.

ACE‑inibitori

Il trattamento concomitante con ACE‑inibitori può aumentare il rischio di manifestare reazioni di ipersensibilità, vedere paragrafo 4.4.

Alcuni studi accademici randomizzati pubblicati, condotti su oltre 2 000 pazienti trattati con tenecteplase, non hanno evidenziato interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con AIS.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Metalyse in donne in gravidanza sono in numero limitato.

I dati non clinici ottenuti con tenecteplase hanno mostrato sanguinamento con mortalità secondaria delle madri dovuto all’attività farmacologica nota del principio attivo e in alcuni casi si sono verificati aborto e riassorbimento del feto (gli effetti sono stati osservati solo con la somministrazione ripetuta della dose). Tenecteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

Il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali durante la gravidanza. Allattamento

Non è noto se tenecteplase sia escreto nel latte materno.

Occorre prestare cautela quando Metalyse è somministrato a donne in allattamento e deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento nelle prime 24 ore successive alla somministrazione di Metalyse.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici né studi non clinici sulla fertilità per tenecteplase (Metalyse).

Non pertinente.

Riassunto del profilo di sicurezza

L’emorragia è l’effetto indesiderato più comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia può essere superficiale nel sito di iniezione oppure interna, in qualsiasi sede o cavità corporea.

In pazienti che hanno avuto episodi di sanguinamento sono state riportate morte ed invalidità permanente.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse di seguito elencate sono riportate in accordo alla frequenza ed alla classificazione per sistemi e organi.

I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Fatta eccezione per il verificarsi della reazione avversa “aritmie da riperfusione” nell’indicazione di infarto miocardico acuto e per la frequenza della reazione avversa “emorragia intracranica” nell’indicazione di ictus ischemico acuto, non c’è alcuna motivazione medica per supporre che il profilo di sicurezza di Metalyse nell’indicazione di ictus ischemico acuto differisca dal profilo emerso nell’indicazione di infarto miocardico acuto.

La tabella 1 riporta la frequenza delle reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sintomi

Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento.

Terapia

Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.