RITONAVIR SANDOZ 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Ritonavir è indicato come potenziatore farmacocinetico di inibitori della proteasi co-somministrati nell’ambito della terapia antiretrovirale di associazione in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 HIV-1 (adulti e bambini di età pari o superiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti esperti nel trattamento di infezioni da HIV.

Le compresse rivestite con film di ritonavir sono somministrate per via orale e devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse rivestite con film di Ritonavir Sandoz devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate.

Posologia

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati con ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Adulti:

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno. Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno. Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve).

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia una volta al giorno, in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART).

Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.

Bambini e adolescenti:

Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi per quali è stato approvato il concomitante impiego con ritonavir.

Popolazioni speciali

Anziani

I dati di farmacocinetica hanno indicato che non è necessario un aggiustamento della dose di ritonavir per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale:

Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, può essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato.

Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da compromissione renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale di ritonavir.

Compromissione epatica:

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata, (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficienza epatica stabile grave (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si può verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da compromissione epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ritonavir Sandoz nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ritonavir non deve essere somministrato ai pazienti affetti da malattia epatica con scompenso.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’effetto di ritonavir come modulatore enzimatico può essere dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). I seguenti medicinali in associazione a ritonavir sono controindicati e, se non diversamente specificato, la controindicazione è

basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Classe del medicinale Medicinali nella

classe

Razionale

Incremento o diminuzione dei livelli del medicinale concomitante

midazolam orale e triazolam

sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi agenti (per le avvertenze su midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5).

Diminuzione del livello del medicinale ritonavir

Prodotti a base di erbe Erba di San Giovanni Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di

San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Generali

Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir, o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attenta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi. Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

Pazienti con patologie concomitanti

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento

Quando si manifestano casi di diarrea, è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito grave persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir possono compromettere la funzione renale. In pazienti con compromissione renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.

Emofilia

Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento

dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreatiti

Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatiti nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Ritonavir Sandoz sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da Immunoricostituzione

Nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza grave possono verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Patologia epatica

Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di danni epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, in questi pazienti si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Malattia renale

La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale di ritonavir nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con preesistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) Ritonavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

Inibitori della proteasi di HIV co-somministrati con ritonavir

I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, co-somministrati con ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.

Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.

Tipranavir

La co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stata associata a casi clinici di epatite e a scompenso epatico, inclusi alcuni casi ad esito fatale. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.

Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della associazione.

Fosamprenavir

La co-somministrazione di fosamprenavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell’associazione e pertanto non è raccomandato.

Atazanavir

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir viene co-somministrato con efavirenz, può essere preso in considerazione un incremento della dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir per ulteriori dettagli.

Altri medicinali non antiretrovirali co-somministrati con ritonavir

Nel caso in cui ritonavir venga usato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazione le seguenti avvertenze e precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir venga usato come potenziatore farmacocinetico alla dose di 100 mg e 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.

Inibitori PDE5

Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale

aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi

Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Colchicina

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Digossina

Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente, il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.

Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati.

Etinil estradiolo

Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.

Glucocorticoidi

L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glucocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Trazodone

Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola, eseguiti su volontari sani, sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5.)

Rivaroxaban

L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, (vedere paragrafo 4.5).

Riociguat

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).

Vorapaxar

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5).

Bedaquilina

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Delamanid

La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc.

Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Errore nella somministrazione del farmaco

Si deve fare particolare attenzione al calcolo preciso della dose di ritonavir, alla trascrizione della prescrizione del medico, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e di sottodosaggio. Questo è importante specialmente per i lattanti e i bambini piccoli.

Ritonavir Sandoz contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore.

L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto, aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e può determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad un‘induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Questa lista non è da considerare completa e inclusiva. Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad inibitori della proteasi

Medicinale co-somministrato

Dose di medicinale co-somministrato (mg)

Dose di ritonavir (mg)

Medicinale valutato

AUC Cmin

Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir

Atazanavir¹

↑ 86%

↑ 2 volte

↑ 11 volte

↑ 3-7 volte

Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno, nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.

Darunavir 600, singola 100 q12h Darunavir ↑ 14 volte

Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg

due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir.

Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2,4 volte ↑ 11 volte

Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir.

Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.

Nelfinavir 1.250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑ 20 to 39% ND

Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir.

Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché possono alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.

ND: Non determinato.

1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.

2. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.

   Interazioni con altri medicinali – ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi

   Medicinale co-

   somministrato

   Dose di medicinale co-somministrato (mg)

   Dose di ritonavir (mg)

   Medicinale valutato

   AUC Cmin

   Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%

   Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.

   Raltegravir 400 singola 100 q12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir.

   Effetti di ritonavir su medicinali non-antiretrovirali co-somministrati

   Medicinale co-somministrato

   Dose di medicinale co-somministrato (mg)

   Dose di ritonavir (mg)

   Effetto sull’AUC del medicinale

   co-somministrato

   Effetto sulla Cmax del medicinale co-somministrato

   Antagonisti alfa1-adrenorecettori

   Alfuzosina È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Derivati dell’amfetamina

   Amfetamina È probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4).

   Analgesici

   Buprenorfina Norbuprenorfina

   Metaboliti glucuronidi

   16 q24h 100

   q12h

   ↑57%

   ↑33%

   ↔

   ↑ 77%

   ↑108%

   ↔

   L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in associazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.

   Petidina, propoxifene

   È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di norpetidina, propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Fentanil Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4 e come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir.

   Metadone¹ 5, dose singola 500 q12h ↓36% ↓38%

   Può essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.

   Morfina I livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale – possono ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.

   Antianginosi

   Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Antiaritmici Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina

   È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Digossina 0.5 dose singola somministrata per endovena

   0.4 dose orale singola

   300 q12h,

   3 giorni

   200 q12h,

   13 giorni

   ↑ 86% ND

   ↑ 22% ↔

   Tale interazione può essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).

   Antiasmatico

   Teofillina¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓43% ↓32%

   Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.

   Agenti antitumorali ed inibitori della chinasi

   Afatinib 20 mg, dose singola

   40 mg, dose singola

   40 mg, dose singola

   200

   q12h/1h prima 200

   q12h/ co-

   sommini strato 200

   q12h/6h dopo

   ↑ 48% ↑ 39%

   ↑ 19% ↑ 4%

   ↑ 11% ↑ 5%

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità degli aumenti della AUC e della Cmax dipende dal tempo di

   somministrazione di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando afatinib viene somministrato con ritonavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib). Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.

   Abemaciclib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di abemaciclib e ritonavir. Se questa co-somministrazione viene giudicata inevitabile, fare riferimento al RCP di abemaciclib per le raccomandazioni sull'aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate ad abemaciclib.

   Apalutamide L'apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e ciò può comportare una riduzione dell'esposizione a ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche possono essere aumentate quando viene somministrato in concomitanza con ritonavir provocando dei potenziali eventi avversi gravi tra cui convulsioni.

   Non è raccomandato l'uso concomitante di ritonavir con apalutamide.

   Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.

   Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina

   Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse.

   Encorafenib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir che possono aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell'intervallo QT.

   La somministrazione concomitante di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve usare ritonavir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per motivi di sicurezza.

   Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita R406 risultando in eventi avversi correlati alla dose come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni per la riduzione della dose, se tali eventi si verificano.

   Ibrutinib Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.

   Neratinib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. L'uso concomitante di neratinib con ritonavir è controindicato a causa di reazioni potenziali gravi e/o potenzialmente letali, inclusa l'epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).

   Venetoclax Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).

   Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di

   Anticoagulanti Dabigatran etexilato Edoxaban

   almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).

   Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione della P-gp da parte di ritonavir. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, viene co-somministrato con ritonavir.

   Rivaroxaban 10, dose singola

   600 q12h ↑153% ↑55%

   L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.

   Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).

   Warfarin

   S-Warfarin

   5, dose singola 400 q12h

   ↑9% ↓9%

   R-Warfarin ↓33% ↔

   L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli del R-warfarin può determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.

   Anticonvulsivanti

   Carbamazepina Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.

   Divalproex, lamotrigina, fenitoina

   Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.

   Antidepressivi Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina

   Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche della imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

   Desipramina 100, dose orale singola

   500 q12h ↑145% ↑22%

   L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale.

   Trazodone 50, dose singola

   200 q12h ↑2.4-volte ↑34%

   Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.

   Trattamenti anti-gotta

   Colchicina Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir.

   Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.

   Antistaminici Astemizolo, terfenadina

   É probabile che la co-somministrazione con Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Fexofenadina Ritonavir , usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.

   Loratadina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.

   Antinfettivi

   Acido fusidico É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Rifabutina¹ 150 al giorno 500 q12h ↑4-volte ↑2,5-volte

   Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina

   ↑38-volte ↑16-volte

   Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico può essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. Si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della

   proteasi co-somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.

   Rifampicina Sebbene la rifampicina possa indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto.

   Voriconazolo

   200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24%

   La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.

   Atovaquone Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.

   Bedaquilina Nessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile. In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC di bedaquilina risultava aumentata del 22%. Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata. A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con

   ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

   Claritromicina 500 q12h 200 q8h ↑77% ↑31%

   Metabolita attivo 14-OH

   claritromicina

   ↓100% ↓ 99%

   Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da compromissione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%.

   Delamanid Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno

   e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

   Eritromicina, itraconazolo

   Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi qualora l’eritromicina o l’itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir.

   Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12h ↑3,4-volte ↑55%

   Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.

   Sulfametoxazolo/ Trimetoprim²

   800/160,

   dose singola

   500 q12h ↓20% / ↑20% ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametoxazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir.

   Antipsicotici/Neurolettici

   Clozapina, pimozide

   É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Aloperidolo, risperidone, tioridazina

   Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale.

   Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di quetiapina devono aumentare. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità quetiapina correlata (vedere paragrafo 4.3).

   Agonisti-ß2- (lunga durata d’azione)

   Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto, non ne è raccomandato un uso concomitante.

   Calcio-antagonisti Amlodipina, diltiazem, nifedipina

   Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un

   attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir.

   Antagonisti dell’endotelina

   Bosentan Riociguat

   Derivati dell’Ergot Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

   La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (Cmax) del bosentan allo steady state e l’area sotto la curva (AUC).

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).

   La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Agenti della motilità gastrointestinale

   Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   HCV Antivirali ad Azione diretta

   Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione della Pglicoproteina, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir.

   La somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di aumenti di ALT associati ad una maggiore esposizione a glecaprevir.

   HCV Inibitori della Proteasi

   Simeprevir 200 una volta al giorno

   100 q12h ↑7,2-volte ↑4,7-volte

   Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir.

   Inibitori della HMG Co-A - Reduttasi

   Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina

   È atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da un‘inibizione delle proteine di trasporto.

   Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una

   terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

   Contraccettivi ormonali

   Etinilestradiolo 50 μg, dose singola 500 q12h ↓ 40% ↓ 32%

   Poiché ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinilestradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).

   Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus, everolimus

   Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir.

   Agenti modificatori dei lipidi

   Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l'esposizione al lomitapide, con potenti inibitori aumentando l'esposizione di circa 27 volte. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede che le concentrazioni di lomitapide aumentino. L'uso concomitante di ritonavir con lomitapide è controindicato (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).

   Inibitori della fosfodiesterasi (PDE 5)

   Avanafil 50, dose singola 600 q12h ↑ 13-volte ↑ 2,4-volte L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3.)

   Sildenafil 100, dose singola

   500 q12h ↑ 11-volte ↑4-volte

   La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).

   Tadalafil 20, dose singola 200 q12h ↑124% ↔

   La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir, come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, deve avvenire con la massima cautela, a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafil.

   Vardenafil 5, dose singola 600 q12h ↑49-volte ↑13-volte L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3.)

   Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale

   É probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam e ritonavir può causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata

   gestione clinica in caso di depressione dell’attività respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.

   Triazolam 0,125, dose singola 200, 4 dosi ↑>20 volte ↑87%

   É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Petidina 50, dose orale singola

   Metabolita norpetidina

   500 q12h ↓62% ↓59%

   ↑47% ↑87%

   L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, lanorpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere paragrafo 4.3.

   Alprazolam 1, dose singola 200 q12h, 2 giorni

   500 q12h, 10

   giorni

   ↑2,5 volte ↔

   ↓12% ↓16%

   Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertanto, è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.

   Buspirone Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un

   incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di

   effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.

   Agenti ipnoinduttori

   Zolpidem 5 200, 4 dosi

   ↑28% ↑22%

   Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi.

   Prodotti per smettere di fumare

   Bupropione 150 100 q12h ↓22% ↓21%

   150 600 q12h ↓66% ↓62%

   Il bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. È attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poiché ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.

   Steroidi

   Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale

   Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone propionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione del 86%); possono verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glucocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

   Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glucocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si può passare all’uso di un altro glucocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glucocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.

   Desametasone Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir.

   Prednisolone 20 200 q12h ↑28% ↑9%

   Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente.

   Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo

   Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l'ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall'inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir.

   ND: Non determinato

   1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo

   2. Sulfametoxazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.

   Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

   Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poiché ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

   Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

   Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2:

   Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (ad esempio, omeprazolo o ranitidina) possono diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministrati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli anti-acidi co-somministrati, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati degli studi di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%.).

Gravidanza

Un grande numero di donne in gravidanza (6.100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2.800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre.

Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia associata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati negli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Allattamento

Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno.

Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne che convivono con HIV non devono allattare al seno i propri neonati se stanno assumendo ritonavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi negli animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il capogiro è un effetto indesiderato noto di questo medicinale che deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing nei pazienti adulti

Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in associazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore)), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.

Tabella delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi riportati aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

All’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza grave, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui. Sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di ritonavir nei bambini dai 2 anni di età e maggiori è simile a quello visto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Sintomi

L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1.500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.

Gestione

Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.