OPDIVO (ABACUS MEDICINE) 10 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco, inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina/ligando della proteina di morte cellulare programmata-1). Codice ATC: L01FF01.

Meccanismo d'azione

Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al recettore programmed death-1[morte programmata 1] (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. L'interazione del PD-1

con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l'antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l'inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, incluse le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2. In modelli singenici murini, il blocco dell'attività del PD-1 ha portato ad una diminuzione della crescita del tumore.

L'inibizione mediata dall'associazione di nivolumab (anti-PD-1) ad ipilimumab (anti-CTLA-4) migliora le risposte anti-tumorali nel melanoma metastatico. In modelli singenici murini di tumore, il duplice blocco di PD-1 e CTLA-4 ha indotto un'attività anti-tumorale sinergica.

Efficacia e sicurezza clinica

Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l'efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell'efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state

differenze clinicamente significative tra una dose di nivolumab di 480 mg ogni 4 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane nel trattamento adiuvante del melanoma, nel melanoma avanzato e nel RCC avanzato.

Melanoma

Trattamento adiuvante del melanoma

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab vs placebo (CA20976K)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 480 mg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA20976K).Lo studio ha incluso pazienti con un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIB o IIC secondo l'8^a edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), completamente resecato chirurgicamente.

L'arruolamento richiedeva la resezione completa del melanoma primario con margini negativi e una biopsia negativa del linfonodo sentinella nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale o mucosale, malattia autoimmune attiva, qualsiasi condizione che richiedesse trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altri medicinali immunosoppressivi, nonché i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma ad eccezione della chirurgia.

Un totale di 790 pazienti è stato randomizzato (2:1) a ricevere nivolumab (n = 526) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 30 minuti, alla dose di 480 mg ogni 4 settimane oppure placebo (n = 264) per una durata massima di 1 anno o fino a recidiva di malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria T (T3b vs T4a vs T4b) secondo l'8^a edizione dell'AJCC. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 26 settimane negli anni 1-3 e ogni 52 settimane negli anni 3-5. La misura primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Le misure di esito secondarie includevano l'OS e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS).

Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 19-92), il 61% dei pazienti erano maschi e il 98% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (94%) o 1 (6%). Il 60% presentava la malattia allo stadio IIB e il 40% allo stadio IIC.

Da un'analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 7,8 mesi) è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella RFS con nivolumab rispetto al placebo con un HR di

0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p< 0,0001). In un'analisi aggiornata della RFS di tipo descrittivo (con follow-up minimo di 15,6 mesi), nivolumab ha continuato a dimostrare un miglioramento nella RFS con un HR di 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). La OS non era matura. In un'analisi aggiuntiva della RFS di tipo descrittivo (follow-up minimo di 26,9 mesi), nivolumab ha continuato a dimostrare un miglioramento nella RFS con un HR di 0,62 (95% CI: 0,47; 0,80). Il follow-up mediano era di

34,25 mesi per il braccio nivolumab e di 33,92 mesi per il braccio placebo. I risultati erano coerenti con l’analisi ad interim formale. I risultati riportati dalle analisi con follow-up minimo di 15,6 mesi sono riassunti nella Tabella 22 e nella Figura 1.

Tabella 22. Risultati di efficacia (CA20976K)

a Basato su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

b Basato sulle stime di Kaplan-Meier.

Il beneficio in termini di RFS è risultato coerente nei sottogruppi principali, inclusi stadio della malattia, categoria T ed età.

Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva

Figura 1. Sopravvivenza libera da recidiva (CA20976K)

Sopravvivenza libera da recidiva valutata dallo sperimentatore (mesi) Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

•  Nivolumab (eventi: 102/526), mediana e 95% CI: NR

- - -- - - Placebo (eventi: 84/264), mediana e 95% CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab vs placebo - HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Sulla base del cut-off dei dati: al 21 febbraio 2023, follow-up minimo di 15,6 mesi

I dati relativi all'espressione tumorale del PD-L1 erano disponibili per 302/790 (38,2%) pazienti randomizzati (il 36,3% e il 42,0% nei bracci nivolumab e placebo rispettivamente), poiché l'espressione del PD-L1 non rappresentava un fattore di stratificazione per la randomizzazione. Le analisi esplorative della RFS per l'espressione del PD-L1 hanno mostrato un HR per nivolumab vs placebo di 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) nei pazienti (N = 167) con espressione del PD-L1 ≥ 1%, 0,82

(95% CI: 0,44; 1,54) nei pazienti (N = 135) con espressione del PD-L1 < 1% e 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) nei pazienti (N = 488) con espressione del PD-L1 indeterminata/non riportata/non valutabile.

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab vs ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209238). Lo studio ha incluso pazienti adulti, con un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIIB/C o IV secondo la 7ma edizione dell'AJCC, completamente resecato chirurgicamente. In accordo all'ottava edizione, questi corrispondono a pazienti con coinvolgimento dei linfonodi e metastasi. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altri medicinali immunosoppressivi, così come i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente interferone adiuvante completato un numero di mesi ≥ 6 prima della randomizzazione), precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint).

Un totale di 906 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 453) o ipilimumab somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi e poi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un periodo fino ad 1 anno. La popolazione randomizzata è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs

< 5%/indeterminata) e stadio della malattia secondo il sistema di stadiazione dell'AJCC. Le valutazioni del tumore erano effettuate ogni 12 settimane per i primi 2 anni e continuate successivamente ogni 6 mesi. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di arruolamento e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, quale delle eventualità si verificava prima.

Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L'età mediana era pari a 55 anni (intervallo: 18-86), il 58% dei pazienti erano maschi ed il 95% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (90%) o 1 (10%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio III secondo AJCC (81%) ed il 19% aveva una malattia in stadio IV. Il quarantotto percento dei pazienti aveva linfonodi macroscopici ed il 32 percento aveva un tumore ulcerato. Il quarantadue percento dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF V600 positiva mentre il 45% dei pazienti era BRAF wild-type ed il 13% dei pazienti aveva uno status BRAF non noto. Per quanto riguarda l'espressione tumorale PD-L1, il 34% dei pazienti aveva un'espressione PD-L1, come determinata dal test dello studio clinico, ≥ 5% ed il 62% l'aveva < 5%. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i gruppi di trattamento. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Da un'analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 18 mesi) è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella RFS con nivolumab rispetto a ipilimumab con HR di 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; log-rank test stratificato p < 0,0001). In un'analisi aggiornata della RFS di tipo descrittivo, con follow-up minimo di 24 mesi, il miglioramento era confermato con HR di 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) e la OS non era matura. I risultati di efficacia al follow-up minimo di 36 mesi (analisi finale pre-specificata della RFS) e di 48 mesi (analisi finale pre-specificata della OS) sono mostrati nella Tabella 23 e nella Figura 2 e 3 (tutta la popolazione randomizzata).

Tabella 23. Risultati di efficacia (CA209238)

Mediana (95% CI) mesi NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12)

Eventi 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Hazard ratio^a 0,71

95% CI (0,60; 0,86)

Eventi 100 (22,1%) 111 (24,5%)

Hazard ratio^a 0,87

95,03% CI (0,66; 1,14)

p-value 0,3148

a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

Con un follow-up minimo di 36 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio ipilimumab 10 mg/kg. Il beneficio in RFS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi espressione PD-L1 del tumore, stato di BRAF e stadio della malattia. Con un follow-up minimo di 48 mesi, mostrato in Figura 2, lo studio ha continuato a dimostrare un miglioramento della RFS nel braccio con nivolumab comparato con il braccio ipilimumab. Il beneficio della RFS era stato mantenuto in tutti i sottogruppi.

Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva

Figura 2. Sopravvivenza libera da recidiva (CA209238)

Sopravvivenza libera da recidiva (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

- - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 3. Sopravvivenza globale (CA209238)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

- - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab

Con un follow-up minimo di 48 mesi, mostrato in Figura 3, l’OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-value: 0,3148). I dati di sopravvivenza globale sono confusi dagli effetti dei successivi trattamenti anti-tumorali disponibili. Una successiva terapia sistemica è stata ricevuta dal 33% e dal 42% dei pazienti nei bracci nivolumab e ipilimumab rispettivamente. Una successiva immunoterapia (inclusa una terapia con anti-PD1, con l’anticorpo anti-CTLA-4, o altra immunoterapia) è stata ricevuta dal 23% e dal 34% dei pazienti nei bracci nivolumab e ipilimumab rispettivamente.

La qualità di vita (QoL) con nivolumab durante il trattamento si è mantenuta stabile e vicina ai valori di base, come valutato da scale valide ed affidabili quali quella della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l'EQ-5D utility index e la scala analogica visiva (VAS).

Trattamento del melanoma avanzato

Studio randomizzato di Fase 3 vs dacarbazina (CA209066)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209066). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni), non precedentemente trattati, con melanoma BRAF wild-type confermato allo stadio III o IV ed un

punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive.

Un totale di 418 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab (n=210) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o dacarbazina (n=208) alla dose di 1 000 mg/m² ogni 3 settimane. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore ed allo stadio M (M0/M1a/M1b versus M1c). Il trattamento è continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Il trattamento dopo progressione della malattia è stato consentito per i pazienti che in base alle valutazioni dello sperimentatore mostravano un beneficio clinico e non avevano eventi avversi sostanziali con il farmaco in studio. Le valutazioni del tumore, in accordo ai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST), versione 1.1, sono state condotte 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate ogni 6 settimane durante il primo anno e poi successivamente ogni 12 settimane. La misura primaria di efficacia era la OS. Le misure secondarie di efficacia erano la PFS ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutate dallo sperimentatore.

Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 65 anni

(intervallo: 18-87), il 59% dei pazienti erano maschi ed il 99,5% erano pazienti caucasici. La maggior parte dei pazienti aveva un punteggio di performance ECOG pari a 0 (64%) o a 1 (34%). All'ingresso nello studio, il 61% dei pazienti aveva malattia allo stadio M1c. Il 74% dei pazienti aveva melanoma cutaneo e l'11% aveva melanoma mucosale; il 35% dei pazienti aveva melanoma positivo per il PD-L1 (espressione sulla membrana della cellula tumorale ≥ 5%). Il 16% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante; il più comune trattamento adiuvante era interferone (9%). Il 4% dei pazienti aveva storia di metastasi cerebrali ed il 37% dei pazienti aveva, all'ingresso nello studio, livelli di LDH al basale superiori al ULN.

Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 4.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 4. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209066)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

• △ Nivolumab (eventi: 50/210), mediana e 95% CI: N.A.

- - -- - - Dacarbazina (eventi: 96/208), mediana e 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti inclusi punteggio di performance ECOG al basale, stadio M, storia di metastasi cerebrali, e livello di LDH al basale. Il beneficio in sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo (cut-off del 5% o del 10% dell'espressione a livello della membrana delle cellule tumorali).

I dati disponibili indicano che l'insorgenza dell'effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 24.

Tabella 24. Risultati di efficacia (CA209066)

Mesi (intervallo) Non raggiunta (0⁺-12,5⁺) 6,0 (1,1-10,0⁺)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6)

“⁺” denota un'osservazione censurata.

Studio randomizzato di Fase 3 vs chemioterapia (CA209037)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in aperto (CA209037). Lo studio ha incluso pazienti adulti in progressione durante o dopo terapia con ipilimumab e, se positivi per la mutazione BRAF V600, in progressione anche durante o dopo la terapia con l'inibitore della chinasi BRAF. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive o con storia nota di pregresse reazioni avverse di grado elevato (grado 4 secondo CTCAE v4.0) correlate a ipilimumab, fatta eccezione per nausea, stanchezza, reazioni all'infusione ed endocrinopatie che si erano risolte.

Un totale di 405 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab (n = 272) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o chemioterapia (n = 133) che consisteva, a scelta dello sperimentatore, in dacarbazina (1000 mg/m² ogni 3 settimane) o carboplatino (AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m² ogni 3 settimane). La popolazione randomizzata era stratificata per stato BRAF e PD-L1 del tumore e migliore risposta al precedente trattamento con ipilimumab.

Le misure co-primarie di efficacia erano ORR confermato nei primi 120 pazienti trattati con nivolumab, misurato dal Comitato Indipendente di Revisione Radiologica (IRRC) utilizzando i RECIST, versione 1.1, ed un confronto per quanto riguarda l'OS tra nivolumab e chemioterapia. Le misure di esito aggiuntive comprendevano la durata ed il tempo alla risposta.

L'età mediana era di 60 anni (intervallo: 23-88). Il 64% dei pazienti erano maschi ed il 98% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era 0 per il 61% dei pazienti e 1 per il 39% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti (75%) aveva malattia in stadio M1c all'ingresso nello studio. Il 73% dei pazienti presentava melanoma cutaneo ed il 10% melanoma delle mucose. Il numero dei precedenti regimi sistemici ricevuti era di 1 per il 27% dei pazienti, 2 per il 51% dei pazienti

e > 2 per il 21% dei pazienti. Il 22% dei pazienti aveva un tumore testato come positivo per la mutazione BRAF ed il 50% dei pazienti aveva un tumore considerato PD-L1 positivo. Il 64% dei pazienti non aveva avuto alcun precedente beneficio clinico [risposta completa/risposta parziale (CR/PR) o malattia stabile (SD)] dalla terapia con ipilimumab. Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi, fatta eccezione per le percentuali di pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali (rispettivamente 19% e 13% nel gruppo nivolumab e nel gruppo chemioterapia) e di pazienti con LDH maggiore del ULN al basale (rispettivamente 51% e 35%).

Al momento di questa analisi finale dell'ORR, sono stati analizzati i risultati relativi a 120 pazienti trattati con nivolumab ed a 47 pazienti trattati con chemioterapia che avevano avuto un minimo di 6 mesi di follow-up. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 25.

Tabella 25. Migliore risposta globale, tempo e durata della risposta (CA209037)

Mesi (intervallo) Non raggiunta 3,6 (Non disponibile)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

I dati disponibili indicano che l'insorgenza dell'effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.

Analisi aggiornata (follow-up di 24 mesi)

Tra tutti i pazienti randomizzati, l'ORR era del 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) nel gruppo nivolumab e del 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) nel gruppo chemioterapia. La durata mediana della risposta era di

31,9 mesi (intervallo: 1,4⁺-31,9) e 12,8 mesi (intervallo: 1,3⁺-13,6⁺), rispettivamente. L'HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia era 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). L'ORR e la PFS erano valutati dall'IRRC in accordo ai RECIST versione 1.1.

Nell'analisi finale dell' OS non c'era una differenza statisticamente significativa tra nivolumab e la chemioterapia. L'analisi primaria dell'OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 54 (40,6%) pazienti nel braccio chemioterapia che avevano ricevuto un successivo trattamento con un anti-PD1. Fattori confondenti per l'OS possono essere la cessazione della terapia, il non bilanciamento delle successive terapie e le differenze nei fattori al basale. Più pazienti nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio chemioterapia avevano fattori prognostici sfavorevoli (LDH elevate e metastasi cerebrali).

Efficacia secondo lo stato BRAF: le risposte obiettive a nivolumab (in accordo alla definizione dell'obiettivo co-primario) sono state osservate nei pazienti con melanoma con o senza mutazione BRAF. Gli ORR erano del 17% (95% CI: 8,4; 29,0) per nivolumab e dell'11% (95% CI: 2,4; 29,2) per la chemioterapia nel sottogruppo con mutazione BRAF positiva e del 30% (95% CI: 24,0; 36,7) e del 9% (95% CI: 4,6; 16,7), rispettivamente, nel sottogruppo BRAF wild-type.

Gli HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia erano 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF e 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) per i pazienti con tumori BRAF

wild-type. Gli HR per l'OS per nivolumab vs la chemioterapia erano 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF e 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Efficacia secondo l'espressione tumorale del PD-L1: le risposte obiettive a nivolumab sono state osservate indipendentemente dall'espressione tumorale del PD-L1. Tuttavia, il ruolo di questo biomarcatore (espressione tumorale del PD-L1) non è stato completamente chiarito.

Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1%, l'ORR era del 33,5% per nivolumab

(n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) e del 13,5% per la chemioterapia (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1%, l'ORR secondo l'IRRC era del

13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) e del 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2), rispettivamente.

Gli HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia erano 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1% e 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1<1%.

Gli HR per l'OS per nivolumab vs la chemioterapia erano 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1% e 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 <1%.

Queste analisi di sottogruppo devono essere interpretate con cautela data la piccola dimensione dei sottogruppi e l'assenza di una differenza statisticamente significativa in OS in tutta la popolazione randomizzata.

Studio in aperto di dose-escalation, di Fase 1 (MDX1106-03)

La sicurezza e la tollerabilità di nivolumab sono state esaminate in uno studio di dose-escalation, di Fase 1, in aperto in diversi tipi di tumore, incluso il melanoma maligno. Dei 306 pazienti, precedentemente trattati, arruolati nello studio, 107 erano affetti da melanoma ed hanno ricevuto nivolumab ad una dose di 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg per un massimo di

2 anni. In questa popolazione di pazienti, la risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti (31%) con una durata mediana della risposta di 22,9 mesi (95% CI: 17,0; NR). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi (95% CI: 1,9; 9,3). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 17,3 mesi (95% CI: 12,5; 37,8) ed i tassi di OS stimati sono stati del 42% (95%

CI: 32; 51) a 3 anni, 35% (95% CI: 26; 44) a 4 anni, e 34% (95% CI: 25; 43) a 5 anni (follow-up minimo di 45 mesi).

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209172)

Lo studio CA209172 era uno studio a braccio singolo, in aperto, con nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma metastatico di stadio III (non resecabile) o stadio IV dopo precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CTLA-4. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Dei 1008 pazienti trattati, 103 (10%) avevano melanoma oculare/uveale, 66 (7%) avevano un punteggio di performance ECOG pari a 2, 165 (16%) avevano metastasi del SNC asintomatiche trattate o non trattate, 13 (1,3%) avevavo metastasi leptomeningee trattate, 25 (2%) avevano una malattia autoimmune e 84 (8%) avevano avuto eventi avversi immunocorrelati di grado 3-4 con una precedente terapia anti-CTLA-4. In tutti i pazienti trattati non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sui tassi di risposta valutati dagli sperimentatori alla settimana 12 sono mostrati, di seguito, nella Tabella 26.

Tabella 26. Tasso di risposta alla settimana 12 – tutti i pazienti valutabili per la risposta e per

sottogruppo (CA209172)

a Le risposte sono state valutate, in accordo ai RECIST versione 1.1, in 588/1008 (58,3%) dei pazienti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 12 e che hanno avuto una rivalutazione strumentale di follow-up alla settimana 12.

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab o di nivolumab in monoterapia vs ipilimumab come monoterapia (CA209067)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio ha incluso pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg mediante infusione della durata di

60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg mediante infusione della durata di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La popolazione randomizzata è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni

6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente. Le misure primarie di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione e l'OS. Sono stati inoltre valutati l'ORR e la durata della risposta.

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L'età mediana era pari a

61 anni (intervallo: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all'ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un'espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ≥ 5%. Il 4% dei pazienti aveva un'anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (ULN) all'ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L'espressione tumorale del

PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

All'analisi primaria (follow-up minimo di 9 mesi) la PFS mediana era di 6,9 mesi nel gruppo nivolumab rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi nel gruppo nivolumab in associazione ad ipilimumab, rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

I risultati della PFS dall'analisi descrittiva (con un follow-up minimo di 90 mesi) sono mostrati nella Figura 5 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 6 (cut-off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 7 (cut-off del PD-L1 tumorale dell'1%).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 5. Sopravvivenza libera da progressione (CA209067)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -^🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 189/314), mediana e 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 49% (44; 55), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 36% (32; 42), tasso PFS a 90 mesi

e 95% CI: 33% (27; 39)

△ Nivolumab (eventi: 208/316), mediana e 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 42% (36; 47), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 29% (24; 35), tasso PFS a 90 mesi

e 95% CI: 27% (22; 33)

- - -- - - ^{Ipilimumab (eventi: 261/315), mediana e 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09).}

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 18% (14; 23), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 8% (5; 12), tasso PFS a 90 mesi e

95% CI: 7% (4; 11)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Figura 6. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 127/210), mediana e 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 171/202), mediana e 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,77 (0,61, 0,98)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab

80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 36/68), mediana e 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07)

----△---- Nivolumab (eventi: 48/80), mediana e 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 60/75), mediana e 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,89 (0,58, 1,35)

Figura 7. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

Nivolumab

117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 76/123), mediana e 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 94/113), mediana e 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,66 (0,48, 0,90)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Nivolumab

171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 90/155), mediana e 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08)

----△---- Nivolumab (eventi: 102/171), mediana e 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 137/164), mediana e 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

L'analisi finale (primaria) dell'OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. A 28 mesi, l’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab rispetto ai

19,98 mesi raggiunti nel gruppo ipilimumab (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-value: < 0,0001). L’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto al gruppo ipilimumab (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-value: < 0,0001).

Un'analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 90 mesi mostra risultati dell'OS coerenti con quelli dell'analisi primaria iniziale. I risultati dell'OS derivanti da queste analisi di

follow-up sono mostrati nella Figura 8 (tutti i randomizzati), nelle Figure 9 e 10 (cut-off per il PD-L1 al 5% e all'1% valutato a livello tumorale).

L'analisi dell'OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 36,0%, 49,1% e dal 66,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Un'immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 19,1%, 34,2%, e 48,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 8. Sopravvivenza globale (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -^🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 162/314), mediana e 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 73% (68; 78), 24 mesi: 64% (59; 69), 36 mesi: 58% (52; 63), 60 mesi: 52% (46;

57) e 90 mesi: 48% (42; 53)

△ Nivolumab (eventi: 182/316), mediana e 95% CI: 36,93 mesi (28,25; 58,71)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64), 36 mesi: 52% (46; 57), 60 mesi: 44% (39;

50) e 90 mesi: 42% (36; 47)

- - -^- - - Ipilimumab (eventi: 235/315), mediana e 95% CI: 19,94 mesi (16,85; 24,61)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50), 36 mesi: 34% (29; 39), 60 mesi: 26% (22;

31) e 90 mesi: 22% (18; 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Figura 9. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 109/210), mediana e 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 157/202), mediana e 95% CI: 18,40 mesi (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab+ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 33/68), mediana e 95% CI: N.A. (39,06; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 41/80), mediana e 95% CI: 64,28 mesi (33,64; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 51/75), mediana e 95% CI: 28,88 mesi (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57)

Figura 10. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 66/123), mediana e 95% CI: 61,44 (26,45; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 87/113), mediana e 95% CI: 18,56 mesi (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99)

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab

171 159

Ipilimumab

164 137

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 76/155), mediana e 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 86/171), mediana e 95% CI: 85,09 mesi. (39,00; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 121/164), mediana e 95% CI: 21,49 mesi (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 90 mesi. Le risposte sono riassunte nella Tabella 27.

Tabella 27. Risposta obiettiva (CA209067)

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab. I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi punteggio di performance ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione è confermata con i risultati dell'OS ad un follow-up minimo di 90 mesi.

Nei 131 pazienti che hanno interrotto l'associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l'ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l'OS mediana non è stata raggiunta.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo un follow-up di 90 mesi, l'ORR era più elevato per l'associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere Tabella 27), con il miglior esito complessivo di correlazione tra risposta completa e maggior tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 90 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ≥5% era pari a 78,19 mesi (intervallo: 18,07-N.A.) nel braccio di associazione, era pari a 77,21 mesi (intervallo: 26,25-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 31,28 mesi (intervallo: 6,08-N.A.) nel braccio ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo: 61,93-N.A.) nel braccio di associazione, era pari a 90,84 mesi (intervallo: 50,43-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 19,25 mesi (intervallo: 5,32-47,44) nel braccio ipilimumab in monoterapia.

Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l'espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l'OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (punteggio di performance ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PD-L1 e sesso) che possono contribuire all'esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF:

Dopo un follow-up di 90 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 16,76 mesi (95% CI: 8,28; 32,0) e di 11,7 mesi (95%

CI: 7,0; 19,32), mentre quelli nel braccio nivolumab in monoterapia avevano rispettivamente una PFS mediana di 5,62 mesi (95% CI: 2,79; 9,46) e di 8,18 mesi (95% CI: 5,13; 19,55). I pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano una PFS mediana rispettivamente di 3,09 mesi (95% CI: 2,79; 5,19) e di 2,83 mesi (95% CI: 2,76; 3,06).

Dopo un follow-up di 90 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano un ORR di 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) e 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211) rispettivamente,

mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in monoterapia avevano una ORR di 37,87% (95%

CI: 28,2; 48,1; n = 98) e di 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218), rispettivamente. I pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano un ORR rispettivamente di 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) e di 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Dopo un follow-up di 90 mesi, nei pazienti positivi per la mutazione BRAF V600, l'OS mediana non è stata raggiunta nel braccio di associazione ed era pari a 45,5 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia. L'OS mediana per i pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 nel braccio ipilimumab in monoterapia era di 24,6 mesi. Nei pazienti con tumori BRAF wild-type, l'OS mediana era di 39,06 mesi nel braccio di associazione, di 34,37 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia, e di 18,5 mesi nel braccio ipilimumab in monoterapia. L'HR per l'OS per nivolumab in associazione ad ipilimumab vs nivolumab in monoterapia era 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF V600 e 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Studio randomizzato di Fase 2 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs ipilimumab (CA209069)

Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava la associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L'ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% CI: 48,9; 72,4) nel braccio di associazione (n = 72) versus l'11% (95% CI: 3,0; 25,4) nel braccio ipilimumab (n = 37). I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% CI: 56; 78) e del 61% (95% CI: 49; 71) per l'associazione

(n = 73) e del 53% (95% CI: 36; 68) e del 44% (95% CI: 28; 60) per ipilimumab (n = 37).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Trattamento neoadiuvante del NSCLC

Studio di fase 3, randomizzato, in aperto di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino vs chemioterapia a base di platino (CA209816)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino per 3 cicli sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209816). Lo studio ha incluso pazienti con punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, malattia misurabile (secondo RECIST versione 1.1) e il cui tumore era NSCLC resecabile, di stadio IB (≥ 4 cm), II o IIIA (in base ai criteri di stadiazione dell’AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) versione 7) confermato istologicamente.

I pazienti ad alto rischio di recidiva che rientrano nell’indicazione terapeutica riflettono una popolazione di pazienti con malattia allo stadio II-IIIA secondo i criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 7 e sono definiti in base ai seguenti criteri: qualsiasi paziente con dimensione del tumore ≥ 5 cm; qualsiasi paziente con malattia N1 o N2 (indipendentemente dalla dimensione del tumore primario); pazienti con più noduli tumorali nello stesso lobo o in lobi ipsilaterali diversi; pazienti con noduli tumorali che invadono le strutture toraciche (con invasione diretta di pleura viscerale, pleura parietale, parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena); o noduli tumorali che interessano il bronco principale; o noduli tumorali associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare o che coinvolge l’intero polmone.

Lo studio non ha incluso pazienti che presentavano stato N2 con noduli tumorali che invadono anche mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena oppure con noduli tumorali separati in un lobo ipsilaterale diverso.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con NSCLC non resecabile o metastatico, mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK note (non era obbligatorio eseguire un test di identificazione delle mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK al momento dell'ammissione allo studio), neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base al livello di espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% o non quantificabile), allo stadio della malattia (IB/II vs IIIA) e al sesso (maschio vs femmina). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato del PD-L1 del tumore. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Un totale di 358 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino (n = 179) o chemioterapia a base di platino (n = 179). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di platino ogni

3 settimane per un massimo di 3 cicli. I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per un massimo di 3 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva, a scelta dello sperimentatore, in paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² e carboplatino AUC 5 o AUC 6 (qualsiasi istologia); pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (istologia non squamosa); o gemcitabina 1 000 mg/m² o 1 250 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (istologia squamosa). Nel braccio chemioterapia, due ulteriori opzioni di regimi di trattamento includevano vinorelbina 25 mg/m² o 30 mg/m² e cisplatino 75 mg/m²; o docetaxel 60 mg/m² o

75 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (qualsiasi istologia).

Le valutazioni tumorali venivano effettuate al basale, entro 14 giorni dall’intervento chirurgico, ogni 12 settimane dopo l’intervento chirurgico per 2 anni, poi ogni 6 mesi per 3 anni e ogni anno per 5 anni fino a recidiva o progressione di malattia. Le misure primarie di efficacia erano sopravvivenza libera da eventi (EFS) in base alla valutazione dal Blinded Independent Central Review (BICR) e il tasso di risposta patologica completa (pCR) secondo la revisione indipendente in cieco della patologia (BIPR). L’OS era una misura secondaria di efficacia e gli endpoint esplorativi includevano la fattibilità dell’intervento chirurgico.

Le caratteristiche al basale nella popolazione ITT erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 34-84) con il 51% di pazienti con

età ≥ 65 anni e il 7% di pazienti con età ≥ 75 anni; il 50% dei pazienti era di etnia asiatica, il 47% erano pazienti caucasici e il 71% era di sesso maschile. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (67%) o 1 (33%); il 50% dei pazienti presentava espressione del PD-L1 ≥ 1% e il 43% espressione del PD-L1 < 1%; il 5% presentava malattia allo stadio IB, il 17% allo stadio IIA, il 13% allo stadio IIB e il 64% allo stadio IIIA; il 51% presentava istologia squamosa e il 49% istologia non squamosa; e l’89% era fumatore o ex fumatore. L’intervento chirurgico definitivo è stato eseguito nell’83% dei pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e nel 75% dei pazienti

nel braccio chemioterapia. Il trattamento adiuvante sistemico è stato ricevuto dal 14,8% dei pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e dal 25% dei pazienti nel braccio chemioterapia.

Da un’analisi finale di pCR e da un’analisi ad interim pre-specificata dell’EFS (follow-up minimo di 21 mesi) su tutti i pazienti randomizzati, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di pCR e dell’EFS per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. Il tasso di risposta pCR è stato del 24% nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e del 2,2% nel braccio chemioterapia (differenza di pCR pari a 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; odds ratio di pCR pari a 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; p-value stratificato < 0,0001). La EFS mediana è risultata di 31,6 mesi nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e di 20,8 mesi nel braccio chemioterapia (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; p-value log-rank stratificato 0,0052). In un’analisi ad interim pre-specificata, l’HR per l’OS (follow-up minimo di 21 mesi) era 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

Nell’analisi finale dell’OS con un follow-up minimo di 59,9 mesi, l’HR per l’OS era 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00), con un p-value statisticamente significativo di 0,0479 (log-rank test stratificato) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

Analisi esplorativa dei sottogruppi per espressione tumorale di PD-L1 e stadio di malattia

In Tabella 28 sono riassunti i principali risultati di efficacia per i sottogruppi di pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA ottenuti da un'analisi esplorativa con follow-up minimo di 32,9 mesi.

Tabella 28. Risultati di efficacia in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA^* (CA209816)

a Basato su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

b Stima di Kaplan-Meier.

c Basato sul metodo Clopper e Pearson.

d L'intervallo di confidenza a due code al 95% per la differenza non pesata è stato calcolato usando il metodo di Newcombe.

* Criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 7.

Il follow-up minimo per l’EFS è stato di 32,9 mesi; cut-off dei dati al 6 settembre 2022 Cut-off dei dati per pCR al 28 luglio 2020

Le curve di Kaplan-Meier per l'EFS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale di

PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA, con un follow-up minimo di 32,9 mesi sono mostrate nella Figura 11.

Probabilità di sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR

Figura 11. Curve di Kaplan-Meier per l'EFS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA (CA209816)

Sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0

Chemioterapia

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0

•  Nivolumab + chemioterapia (eventi: 22/81), mediana e 95% CI: NR (44,42; NR)

  • - -△- - - Chemioterapia (eventi: 39/86), mediana e 95% CI: 26,71 (13,40; NR)

    Sulla base del cut-off dei dati al 6 settembre 2022, follow-up minimo di 32,9 mesi

    Al momento dell’analisi di EFS aggiornata, è stata eseguita un’analisi ad interim per l’OS (follow-up minimo di 32,9 mesi). L'HR descrittivo esplorativo per l'OS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA è risultato pari a 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

    Nell’analisi finale (follow-up minimo di 59,9 mesi), l’HR per l’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA è risultato pari a 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia. Le curve di Kaplan-Meier corrispondenti per l’OS sono mostrate nella Figura 12.

    Probabilità di sopravvivenza globale

    Figura 12. Curve di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA (CA209816)

    Sopravvivenza globale (mesi)

    Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

    81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0

    Chemioterapia

    86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0

•  Nivolumab + chemioterapia (eventi: 24/81), mediana e 95% CI: NR (71,59; NR)

  • - -△- - - Chemioterapia (eventi: 38/86), mediana e 95% CI: 73,72 (47,34; NR) Sulla base del cut-off dei dati al 23 gennaio 2025, follow-up minimo di 59,9 mesi

    Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC

    Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino come neoadiuvante vs chemioterapia a base di platino e nivolumab in monoterapia come adiuvante vs placebo (CA20977T)

    La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino per 4 cicli, seguito da nivolumab in monoterapia, sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (CA20977T). Lo studio ha incluso pazienti con punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 il cui tumore era NSCLC resecabile, allo stadio da IIA (> 4 cm) a IIIB (T3-T4 N2) sospetto o confermato istologicamente (secondo l'8^a edizione dello Staging Manual dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore.

    I seguenti criteri di selezione definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva che rientrano nell’indicazione terapeutica e riflettono una popolazione di pazienti con malattia allo stadio IIA-IIIB secondo i criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 8: qualsiasi paziente con dimensione del tumore > 4 cm; qualsiasi paziente con malattia N1 o N2 (indipendentemente dalla dimensione del tumore primario); pazienti con più noduli tumorali nello stesso lobo o in lobi ipsilaterali diversi; pazienti con noduli tumorali che invadono le strutture toraciche (con invasione diretta di pleura viscerale, pleura parietale, parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena); o noduli tumorali che interessano il bronco principale; o noduli tumorali associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare o che coinvolge l’intero polmone.

    Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con NSCLC non resecabile o metastatico, mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK note (non era obbligatorio eseguire un test di identificazione delle traslocazioni di ALK al momento dell'ammissione allo studio), metastasi cerebrali, neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva (sintomatica e/o che richiedeva trattamento), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica.

    Un totale di 461 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da nivolumab in monoterapia (n = 229) o chemioterapia a base di platino seguita da placebo (n = 232). Nella fase neoadiuvante, i pazienti hanno ricevuto nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti e chemioterapia a base di platino a due farmaci ogni 3 settimane, oppure placebo e chemioterapia a base di platino a due farmaci somministrati ogni 3 settimane fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile, per un massimo di 4 cicli. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento potevano ricevere radioterapia

    post-operatoria (PORT) come standard di cura. Nella fase adiuvante, entro 90 giorni dall'intervento chirurgico, i pazienti hanno ricevuto nivolumab 480 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 4 settimane, oppure placebo somministrato ogni 4 settimane fino a progressione di malattia, recidiva o tossicità inaccettabile, per un massimo di 13 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva in paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² e carboplatino AUC 5 o AUC 6 (qualsiasi istologia); pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 o AUC 6 (istologia non squamosa); o cisplatino 75 mg/m² e docetaxel 75 mg/m² (istologia squamosa).

    I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano il livello di espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% vs indeterminato/non valutabile), lo stadio della malattia (stadio II vs stadio III) e l'istologia del tumore (squamosa vs non squamosa). I livelli di espressione tumorale del PD-L1 sono stati valutati utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Le valutazioni del tumore sono state eseguite al basale, entro 14 giorni dall'ultima dose di trattamento neoadiuvante e prima dell'intervento chirurgico, entro i 7 giorni antecedenti l'inizio del trattamento adiuvante dopo l'intervento chirurgico,

    ogni 12 settimane dopo la prima dose di trattamento adiuvante per 2 anni, quindi ogni 24 settimane per un massimo di 5 anni fino alla conferma di recidiva o progressione di malattia da BICR.

    Tra i 442 pazienti nello studio CA20977T, 256 (58%) presentavano tumori con espressione del

    PD-L1 ≥ 1% secondo il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. L'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 35-86), il 55% dei pazienti aveva ≥ 65 anni e il 7% dei pazienti aveva ≥ 75 anni, il 69% erano pazienti caucasici, il 28% erano pazienti asiatici, il 2% erano pazienti neri e il 75% erano maschi. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (59%) o 1 (41%); il 36% dei pazienti presentava malattia allo stadio II e il 63% allo stadio III; il 24% era N1 e il 39% era N2; il 25% era monostazione e il 14% era multistazione; il 61% presentava tumori con istologia squamosa e il 39% presentava tumori con istologia non squamosa; e il 91% era fumatore o ex fumatore.

    Il 78% dei pazienti nel braccio con nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino a due farmaci come neoadiuvante seguito da nivolumab adiuvante è stato sottoposto a intervento chirurgico definitivo, rispetto al 77% dei pazienti nel braccio con placebo e chemioterapia a base di platino a due farmaci come neoadiuvante seguiti da placebo. Circa il 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto PORT.

    La misura primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in base alla valutazione da BICR. Misure di efficacia aggiuntive includevano la sopravvivenza globale (OS), la risposta patologica completa (pCR) e la risposta patologica maggiore valutate mediante revisione indipendente in cieco della patologia (BIPR).

    In un'analisi ad interim pre-specificata su tutti i pazienti randomizzati con un follow-up mediano di 25,4 mesi (intervallo: 15,7-44,2 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS. La EFS mediana non è stata raggiunta (95% CI: 28,94; NE) nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab ed è stata di 18,43 mesi (95% CI: 13,63; 28,06) nel braccio placebo con chemioterapia/placebo (HR = 0,58, 97,36% CI: 0,42; 0,81; p-value log-rank stratificato 0,00025). In un'analisi ad interim pre-specificata su tutti i pazienti randomizzati con un

    follow-up mediano di 41 mesi (intervallo: 31,3-59,8 mesi), la OS mediana non è stata raggiunta né nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab né nel braccio placebo con chemioterapia/placebo (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58; 1,25).

    Analisi esplorativa dei sottogruppi per espressione tumorale di PD-L1

    L'EFS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, con un follow-up mediano di 41 mesi (intervallo: 31,3-59,8 mesi), sono presentati nella Tabella 29 e nella Figura 13.

    Tabella 29. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

    	nivolumab con chemioterapia/nivolumab (n = 128)	placebo con chemioterapia/placebo (n = 128)
    Sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata da BICR
    Eventi (%)	47 (37%)	70 (55%)
    Mediana (mesi)a	46,55	15,08
    (95% CI)	(35,81; NE)	(9,33; 31,41)
    Hazard ratiob	0,53
    (95% CI)	(0,36; 0,76)

    NE = non stimabile

    Il follow-up minimo per l’EFS è stato di 31,3 mesi; cut-off dei dati all'11 novembre 2024.

    a Stima di Kaplan-Meier.

    b Basato su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

    Probabilità di sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR

    Figura 13. Curve di Kaplan-Meier dell’EFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

    Sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR (mesi)

    Numero di soggetti a rischio

    Nivolumab + chemioterapia/nivolumab

    128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0

    Placebo + chemioterapia/placebo

    128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0

• △ Nivolumab + chemioterapia/nivolumab (eventi: 47/128), mediana e 95% CI: 46,55 (35,81; NE)

  • - -- - - Placebo + chemioterapia/placebo (eventi: 70/128), mediana e 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41)

    Sulla base del cut-off dei dati all'11 novembre 2024, follow-up minimo di 31,3 mesi

    Al momento dell’analisi di EFS aggiornata, è stata eseguita un’analisi ad interim per l’OS (follow-up minimo di 31,3 mesi). L'HR descrittivo esplorativo per l'OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% è risultato pari a 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) per il braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab vs il braccio placebo con chemioterapia/placebo. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% sono mostrate nella Figura 14.

    Probabilità di sopravvivenza globale

    Figura 14. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

    Sopravvivenza globale (mesi)

    Nivolumab + chemioterapia/nivolumab
    128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55	42 26 15	4 2	1	0
    Placebo + chemioterapia/placebo
    128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36	25 17 10	5 4	0	0

    Numero di soggetti a rischio

• △ Nivolumab + chemioterapia/nivolumab (eventi: 31/128), mediana e 95% CI: NR

• - -- - - Placebo + chemioterapia/placebo (eventi: 46/128), mediana e 95% CI: NR (38,08; NE)

Sulla base del cut-off dei dati all'11 novembre 2024, follow-up minimo di 31,3 mesi

Trattamento in prima linea del NSCLC

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino vs 4 cicli di chemioterapia a base di platino (CA2099LA)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab

1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia a base di platino sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099LA). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con NSCLC confermato istologicamente non-squamoso o squamoso di Stadio IV o ricorrente (in base alla classificazione della Association for the Study of Lung Cancer versione 7), punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, e senza precedente terapia antitumorale (inclusi gli inibitori di EGFR ed ALK). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, metastasi cerebrali attive (non trattate), meningite carcinomatosa, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con

una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone. La popolazione randomizzata è stata stratificata per istologia (squamoso vs non-squamoso), espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1%) e sesso (maschio vs femmina).

Un totale di 719 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia a base di platino (n = 361) o chemioterapia a base di platino (n = 358). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia a base di platino hanno ricevuto nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per 2 cicli. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli; i pazienti con istologia non-squamosa potevano ricevere pemetrexed come terapia opzionale di mantenimento.

La chemioterapia a base di platino consisteva in carboplatino (AUC 5 o 6) e pemetrexed 500 mg/m²; o cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² per il NSCLC non-squamoso; o carboplatino (AUC 6) e paclitaxel 200 mg/m² per il NSCLC squamoso.

Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Il trattamento poteva continuare oltre la progressione di malattia se il paziente era clinicamente stabile e aveva ottenuto un beneficio clinico secondo il giudizio dello sperimentatore. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore venivano effettuate ogni 6 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio per i primi 12 mesi, quindi ogni

12 settimane fino a progressione di malattia o fino a che il trattamento in studio fosse interrotto.

Nello studio CA2099LA le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra tutti i gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 26-86) con il 51% di età ≥ 65 anni ed il 10% di età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (89%) e di sesso maschile (70%). Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (31%) o 1 (68%), il 57% dei pazienti presentava espressione del PD-L1 ≥ 1% ed il 37% espressione del PD-L1 < 1%, il 31% presentava istologia squamosa ed il 69% presentava istologia non-squamosa, il 17% presentava metastasi cerebrali, e l’86% erano precedenti/attuali fumatori. Nessun paziente aveva ricevuto precedente immunoterapia.

Nello studio CA2099LA la misura primaria di efficacia è stata l’OS. Misure addizionali di efficacia sono state la PFS, l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS, PFS ed ORR per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia a base di platino nell’analisi ad interim prespecificata quando erano stati osservati 351 eventi (87% del numero di eventi pianificati per l’analisi finale). Il follow-up minimo di OS è stato di 8,1 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Figura 15 (analisi di OS aggiornata con un follow-up minimo di 12,7 mesi) e nella Tabella 30 (analisi primaria con un follow-up minimo di 8,1 mesi).

Un’analisi di efficacia aggiornata è stata condotta quando tutti i pazienti avevano raggiunto un follow-up minimo di 12,7 mesi (vedere Figura 15). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio per l’OS è stata 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80) e l’hazard ratio per la PFS è stata 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Probabilità di sopravvivenza

Figura 15. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA2099LA)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab + chemioterapia

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Chemioterapia

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

• △ Nivolumab + ipilimumab + chemioterapia (eventi: 190/361), mediana e 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98)

- - -- - - Chemioterapia (eventi: 242/358), mediana e 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Tabella 30. Risultati di efficacia (CA2099LA)

Mediana (mesi) (95% CI)^d

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% con durata ≥ 6 mesi^g 74 41

a Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

b p-value è confrontato ad alpha 0,0329 per questa analisi ad interim.

c p-value è confrontato ad alpha 0,0252 per questa analisi ad interim.

d Stima di Kaplan-Meier.

e Proporzione con risposta completa o parziale; CI basato sul metodo Clopper and Pearson.

f p-value è confrontato ad alpha 0,025 per questa analisi ad interim.

g Basata sulla stima di Kaplan-Meier di durata della risposta. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Successiva terapia sistemica è stata ricevuta, rispettivamente, dal 28,8% e 41,1% dei pazienti nel braccio di associazione e nel braccio di chemioterapia. Successiva immunoterapia (inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1 ed anti-CTLA4) è stata ricevuta, rispettivamente, dal 3,9% e 27,9% dei pazienti nei bracci associazione e chemioterapia.

Nello studio CA2099LA, nell’analisi descrittiva dei sottogruppi, rispetto alla chemioterapia, il beneficio in termini di OS è stato dimostrato nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia con istologia squamosa (HR [95% CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) ed in pazienti con istologia non squamosa (HR [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

La Tabella 31 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per espressione tumorale del PD-L1 nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 31. Risultati di efficacia per espressione tumorale del PD-L1 (CA2099LA)

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

Nello studio CA2099LA sono stati arruolati un totale di 70 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni

(37 pazienti nel braccio di nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e 33 pazienti nel braccio della chemioterapia). All’interno di questo sottogruppo è stata osservata una HR di 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52) per l’OS ed una HR di 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) per la PFS per nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia vs chemioterapia. L’ORR è stata del 27,0% nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e del 15,2% nel braccio chemioterapia. Il 43% dei pazienti di età ≥ 75 anni ha interrotto il trattamento con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia sono limitati in questa popolazione di pazienti.

Nell’analisi del sottogruppo, è stato osservato un beneficio di sopravvivenza ridotto per nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia rispetto alla chemioterapia per i pazienti che non sono mai stati fumatori. Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte conclusioni definitive.

Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia

NSCLC squamoso

Studio randomizzato di Fase 3 vs docetaxel (CA209017)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209017). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due farmaci ed un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno due settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 272 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa, nell'arco di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 135) o docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (N = 137). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST, versione 1.1, erano effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 6 settimane. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di

efficacia erano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Inoltre, il miglioramento dei sintomi e lo stato generale di salute sono stati valutati utilizzando l'indice del carico sintomatico medio secondo la scala Lung cancer symptom score (LCSS) e la Scala Visuo-Analogica EQ-5D (EQ-VAS), rispettivamente.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 63 anni (intervallo: 39-85) con il 44% di pazienti di età ≥65 anni e l'11% di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (93%) e di sesso maschile (76%). Il 31% dei pazienti aveva progressione di malattia riportata come miglior risposta al regime precedente più

recente ed il 45% aveva ricevuto nivolumab entro 3 mesi dal completamento del regime precedente più recente. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (24%) o a 1 (76%).

Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 16.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 16. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209017)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab 3 mg/kg

135 113 86 69 52 31 15 7 0

Docetaxel

137 103 68 45 30 14 7 2 0

△ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 86/135), mediana e 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - Docetaxel (eventi: 113/137), mediana e 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti. Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 negativo o PD-L1 positivo (cut-off del 1%, 5% o del 10% dell'espressione a livello della membrana delle cellule tumorali). Tuttavia il ruolo di questo biomarcatore (espressione tumorale del PD-L1) non è stato completamente chiarito. Con un follow-up minimo di 62,6 mesi, il beneficio in OS si è confermato in modo consistente nei sottogruppi.

Lo studio CA209017 ha incluso un numero limitato di pazienti di età ≥75 anni (11 nel gruppo nivolumab e 18 nel gruppo docetaxel). Nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull'OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51); PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) e ORR (9,1% vs 16,7%).

A causa delle piccole dimensioni del campione, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 32.

Tabella 32. Risultati di efficacia (CA209017)

Mesi (intervallo) Non raggiunta (2,9-20,5⁺) 8,4 (1,4⁺-15,2⁺)

Mesi (intervallo) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4⁺-18,0⁺)

Tasso (95% CI) a 24 mesi 15,6 (9,7; 22,7) Sono stati censurati tutti i pazienti

che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

Follow-up minimo: 62,6 mesi

Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-70,6⁺) 7,5 (0,0⁺; 18,0⁺)

Tasso (95% CI) a 60 mesi 9,4 (4,8; 15,8) Sono stati censurati tutti i pazienti

che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

a Sei pazienti (4%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a cross over ricevendo il trattamento con nivolumab.

“⁺” Denota un'osservazione censurata.

Il tasso di miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, come misurato dal LCSS è stato simile tra il gruppo nivolumab (18,5%) ed il gruppo docetaxel (21,2%). La EQ-VAS media è aumentata nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento, indicando un miglior stato di salute generale nei pazienti che sono rimasti in trattamento.

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209063)

Lo studio CA209063 era uno studio a braccio singolo, in aperto, condotto su 117 pazienti con NSCLC squamoso localmente avanzato o metastatico dopo due o più linee di terapia; a parte questo, i criteri di inclusione applicati erano simili a quelli dello studio CA209017. Nivolumab alla dose di 3 mg/kg ha mostrato un tasso di risposta globale del 14,5% (95% CI: 8,7-22,2), una OS mediana di 8,21 mesi (95% CI: 6,05-10,9 mesi), e una PFS mediana di 1,87 mesi (95% CI: 1,77-3,15 mesi). La PFS è stata misurata secondo i RECIST, versione 1.1. Il tasso di sopravvivenza stimato ad un anno era pari a 41%.

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209171)

Lo studio CA209171 era uno studio a braccio singolo, in aperto, di nivolumab in monoterapia in pazienti, precedentemente trattati, con NSCLC squamoso avanzato o metastatico. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Degli 811 pazienti trattati, 103 (13%) avevano un punteggio di performance ECOG pari a 2, 686 (85%) avevano un’età < 75 anni e 125 (15%) avevano un’età ≥ 75 anni. In tutti i pazienti trattati non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sull’ORR valutato dagli sperimentatori sono mostrati, di seguito, nella Tabella 33.

Tabella 33. ORR basata su tutti i pazienti valutabili per la risposta– totale e per sottogruppo

(CA209171)

a Include risposte confermate e non confermate, le valutazioni strumentali erano obbligatorie solo alla settimana 8/9 ed alla settimana 52.

b CR+PR, intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson

NSCLC non squamoso

Studio di fase 3 randomizzato vs docetaxel (CA209057)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC non squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209057). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due farmaci che poteva avere incluso una terapia di mantenimento e che avevano un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Un'ulteriore linea di trattamento con TKI era permessa per i pazienti con mutazione EGFR o traslocazione ALK note. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del loro tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno due settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente

a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 582 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni

2 settimane (n = 292) o docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n = 290). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore erano effettuate in accordo ai RECIST versione 1.1. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di efficacia erano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia dell'espressione tumorale del PD-L1 ai livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%. Nelle analisi prespecificate non era inclusa la valutazione in accordo agli intervalli discreti di espressione del PD-L1 a causa della piccola dimensione del campione all'interno degli intervalli.

I campioni di tessuto tumorale pre-studio erano sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate in accordo all'espressione tumorale del PD-L1. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

L'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 21-85) con il 34% di pazienti di età ≥65 anni ed il 7% di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (92%) e di sesso maschile (55%). Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (31%) o 1 (69%). Il 79% dei pazienti era fumatore o ex fumatore.

Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 17.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 17. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209057)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

△ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 190/292), mediana 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaxel (eventi: 223/290), mediana e 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano verificati 413 eventi (93% del numero di eventi pianificati per l'analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo docetaxel. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 34.

Tabella 34. Risultati di efficacia (CA209057)

Follow-up minimo: 13,2 mesi

Mesi (intervallo) 17,15 (1,8-22,6⁺) 5,55 (1,2⁺-15,2⁺)

Mesi (intervallo) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)

Eventi 234 (80,1%) 245 (84,5%)

Hazard ratio 0,92

95% CI (0,77; 1,11)

p-value 0,3932

Mediana (95% CI) (mesi) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

Follow-up minimo: 24,2 mesi

Eventi 228 (78,1%) 247 (85,1%)

Hazard ratio^a 0,75

(95% CI) (0,63; 0,91)

Tasso (95% CI) a 24 mesi 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

(95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-33,7⁺) 5,6 (1,2⁺-16,8)

Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-70,4⁺) 5,6 (0,0⁺; 33,4)

Tasso (95% CI) a 60 mesi 7,5 (4,5; 11,4) Sono stati censurati tutti i pazienti che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Il P-value è derivato da un log-rank test stratificato per terapia di mantenimento precedente e linea di terapia; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O’Brien-Fleming è 0,0408.

c Sedici pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.

d Diciassette pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.

“⁺” Denota un’osservazione censurata.

L'espressione tumorale quantificabile del PD-L1è stata misurata nel 79% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nel 77% dei pazienti nel gruppo docetaxel. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs docetaxel) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%), o ≥ 10%

(37% vs 35%).

I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato rispetto a quelli del gruppo docetaxel di avere una maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza, mentre la sopravvivenza è stata simile a quella del docetaxel nei pazienti con bassa o assente espressione tumorale del PD-L1. In termini di ORR, un aumento dell'espressione del PD-L1 è stato associato ad un più ampio ORR. In rapporto alla popolazione totale, la durata mediana della risposta è aumentata con nivolumab vs docetaxel per i pazienti senza espressione del PD-L1 (18,3 mesi vs 5,6 mesi) e per i pazienti con espressione del PD-L1 (16,0 mesi vs 5,6 mesi).

La Tabella 35 riassume i risultati di ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1.

Tabella 35. ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209057)

Follow-up minimo: 13,2 mesi

Follow-up minimo: 13,2 mesi

Follow-up minimo: 24,2 mesi

Follow-up minimo: 62,7 mesi

a Analisi post-hoc; i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione del sottogruppo e poiché al momento dell'analisi, il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx non era ancora stato validato analiticamente per i livelli di espressione 10% e 50%.

Nei primi tre mesi di trattamento, è deceduta una più alta percentuale di pazienti nel braccio nivolumab (59/292, 20,2%) rispetto al braccio docetaxel (44/290, 15,2%). I risultati di un'analisi post hoc multivariata hanno indicato che i pazienti trattati con nivolumab con fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia associati ad una più bassa (ad es. < 50%) o assente espressione tumorale del PD-L1 possono essere a maggior rischio di morte nei primi 3 mesi.

Nelle analisi per sottogruppo, il beneficio di sopravvivenza rispetto a docetaxel non è stato dimostrato per i pazienti che non sono mai stati fumatori e per quelli il cui tumore presentava mutazioni attivanti di EGFR; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

Mesotelioma maligno della pleura

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs chemioterapia (CA209743)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209743). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con mesotelioma maligno della pleura con istologia epitelioide o non epitelioide confermato istologicamente e non precedentemente trattato, punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 e nessuna radioterapia

palliativa nei 14 giorni precedenti alla prima somministrazione della terapia in studio. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore.

I pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all’inclusione nello studio) sono stati esclusi dalla sperimentazione. La popolazione randomizzata è stata stratificata per istologia (epitelioide vs sarcomatoide o sottotipi di istologia mista) e sesso (maschio vs femmina).

Un totale di 605 pazienti è stato randomizzato per ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 303) o chemioterapia (n = 302). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane fino a 2 anni. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto la chemioterapia fino a 6 cicli (ogni ciclo era di 21 giorni). La chemioterapia consisteva in cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² o carboplatino AUC 5 e pemetrexed 500 mg/m².

Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Il trattamento poteva continuare oltre la progressione di malattia se il paziente era clinicamente stabile e aveva ottenuto un beneficio clinico secondo il giudizio dello sperimentatore. Ai pazienti che

interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore venivano effettuate ogni 6 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio per i primi 12 mesi, quindi ogni

12 settimane fino a progressione di malattia o fino a che il trattamento in studio fosse interrotto.

Nello studio CA209743 le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra tutti i gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 69 anni (intervallo: 25-89) con il 72% di età ≥ 65 anni ed il 26% di età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (85%) e di sesso maschile (77%). Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (40%) o 1 (60%), l’80% dei pazienti presentava espressione del PD-L1 ≥ 1% ed il 20% espressione del PD-L1 < 1%, il 75% presentava istologia epitelioide ed il 25% presentava istologia non-epitelioide.

Nello studio CA209743 la misura primaria di efficacia è stata l’OS. I principali obiettivi secondari di efficacia erano la PFS, l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR in accordo ai criteri RECIST modificati per il mesotelioma della pleura. Analisi descrittive per questi obiettivi secondari sono presentati nella Tabella 36.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati con nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla chemioterapia al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 419 eventi (89% del numero di eventi pianificati per l'analisi finale). Il follow-up minimo per l’OS è stato di 22 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati in Figura 18 e Tabella 36.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 18. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209743)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Chemioterapia

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

^ Nivolumab + ipilimumab (eventi: 200/303), mediana e 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

- - -🞡- - - ^{Chemioterapia (eventi: 219/302), mediana e 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)}

Tabella 36. Risultati di efficacia (CA209743)

Mediana (mesi)^c (95% CI)

a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

11,0

(8,1; 16,5)

6,7

(5,3; 7,1)

b p-value è confrontato ad alpha 0,0345 per questa analisi ad interim.

c Stima di Kaplan-Meier.

Successiva terapia sistemica è stata ricevuta dal 44,2% e dal 40,7% dei pazienti, rispettivamente nei bracci di associazione e di chemioterapia. Successiva immunoterapia (inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1 ed anti-CTLA4) è stata ricevuta dal 3,3% e 20,2% dei pazienti, rispettivamente nei bracci di associazione e di chemioterapia.

La Tabella 37 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per istologia nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 37. Risultati di efficacia per istologia (CA209743)

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

b Intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson

c Mediana calcolata usando il metodo Kaplan-Meier

La Tabella 38 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per espressione tumorale del PD-L1 nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 38. Risultati di efficacia per espressione tumorale del PD-L1 (CA209743)

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

b Mediana calcolata usando il metodo Kaplan-Meier.

c Intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson

Nello studio CA209743 sono stati arruolati un totale di 157 pazienti con MPM di età ≥ 75 anni

(78 pazienti nel braccio di nivolumab in associazione ad ipilimumab e 79 pazienti nel braccio della chemioterapia). All’interno di questo sottogruppo è stata osservata una HR di

1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) per l’OS di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs chemioterapia. È stata dimostrata una percentuale più alta di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, a causa della natura esplorativa di questa analisi del sottogruppo, non si possono trarre conclusioni definitive.

Carcinoma a cellule renali (RCC)

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs sunitinib (CA209214) La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattato, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, punteggio di performance Karnofsky < 80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore ai 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma). Questo studio ha incluso pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con punteggio di performance Karnofsky <70% e pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedessero immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.

Un totale di 1096 pazienti è stato randomizzato nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole e hanno ricevuto o nivolumab 3 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il

trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure primarie di efficacia erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da BICR nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 21 - 85) con il 38% di pazienti di età ≥ 65 anni e l’8% di età ≥ 75 anni. La

maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) ed erano pazienti caucasici (87%), e il 31% e il 69% di pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (intervallo: 1 giorno-21,4⁺ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e 7,8 mesi (intervallo: 1 giorno-20,2⁺ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Nivolumab in associazione ad ipilimumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% di pazienti.

I risultati di efficacia per i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole sono mostrati nella Tabella 39 (analisi primaria con un follow-up minimo di 17,5 mesi e con un follow-up minimo di 60 mesi) e nella Figura 19 (follow-up minimo di 60 mesi).

Un'analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 60 mesi mostra risultati dell'OS coerenti con quelli dell'analisi primaria iniziale.

Tabella 39. Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

Mesi (intervallo) NE (1,4⁺-25,5⁺) 18,17 (1,3⁺-23,6⁺)

Mesi (intervallo) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6)

a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Basato su un log-rank test stratificato.

c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere significatività statistica.

d Differenza stratificata aggiustata.

e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.

f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere significatività statistica.

g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.

^h p-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere significatività statistica. “⁺” denota una osservazione censurata.

NE = non-stimabile

* Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 26-Feb-2021.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 19. Curve di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214) – Follow-up minimo di 60 mesi

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib

422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

△ Nivolumab + ipilimumab (eventi: 242/425), mediana e 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

- - -- - - Sunitinib (eventi: 282/422), mediana e 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Un’analisi descrittiva aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi. Al momento di questa analisi, l’hazard ratio era di 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. Nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab vs sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% non è stata raggiunta per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 19,61 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). Per i livelli di espressione tumorale del PD-L1< 1%, la OS mediana era di 34,7 mesi per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per nivolumab più ipilimumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. Ad un follow-up minimo di 24 mesi, l’OS nei pazienti a rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio di 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p=0,6710). Con un follow-up minimo di 60 mesi, l’HR per l’OS era di 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Non ci sono dati sull’uso di nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.

Nello studio CA209214, i pazienti di età ≥75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di nivolumab ad ipilimumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) rispetto alla popolazione globale ad un follow-up minimo di 17,5 mesi. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione a cabozantinib vs sunitinib (CA2099ER) La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg per il trattamento in prima linea del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099ER). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con RCC avanzato o metastatico con componente a cellule chiare, punteggio di performance di Karnofsky (KPS) ≥ 70%, e malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1, indipendentemente dal loro stato di PD-L1 o dal gruppo di rischio IMDC. Lo studio ha escluso pazienti con malattia autoimmune o altre condizioni mediche che richiedessero immunosoppressione sistemica, pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o

anti-CTLA-4, pazienti con ipertensione scarsamente controllata nonostante la terapia antiipertensiva, metastasi cerebrali attive e insufficienza surrenalica non controllata. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico IMDC, all’espressione tumorale di PD-L1, ed alla regione.

Un totale di 651 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab 240 mg (n = 323) somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane in associazione a cabozantinib 40 mg somministrato per via orale una volta al giorno o sunitinib (n = 328) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione. Il trattamento è continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile con la somministrazione di nivolumab fino a 24 mesi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 era permesso se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente otteneva un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. La prima valutazione del tumore dopo il basale è stata condotta 12 settimane

(± 7 giorni) dopo la randomizzazione. Successive valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane (± 7 giorni) fino alla Settimana 60, e poi ogni 12 settimane (± 14 giorni) fino a progressione radiografica confermata dalla Revisione Centrale Indipendente in Cieco (BICR). La misura primaria di efficacia era la PFS determinata da BICR. Misure aggiuntive di efficacia includevano l’OS e l’ORR come endpoint secondari chiave.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 28-90) con il 38,4% di pazienti di età ≥ 65 anni e il 9,5% di età ≥ 75 anni. La

maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73,9%) ed erano pazienti caucasici (81,9%). L’8% dei pazienti era di etnia asiatica, il 23,2% ed il 76,5% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra il

70 e l’80% e tra il 90 ed il 100%, rispettivamente. La distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC era 22,6% favorevole, 57,6% intermedio, 19,7% sfavorevole. Per quanto riguarda l’espressione tumorale di PD-L1, il 72,5% dei pazienti aveva espressione di PD-L1 < 1% o indeterminata, ed il 24,9% dei pazienti aveva espressione di PD-L1 ≥ 1%. L’11,5% dei pazienti aveva tumori con caratteristiche sarcomatoidi. La durata mediana del trattamento è stata di 14,26 mesi (intervallo: 0,2-27,3 mesi) nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, ed è stata di 9,23 mesi (intervallo: 0,8-27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS, OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib. I risultati di efficacia dell’analisi primaria (follow-up minimo 10,6 mesi; follow-up mediano 18,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 40.

Tabella 40. Risultati di efficacia (CA2099ER)

Eventi 144 (44,6%) 191 (58,2%)

Hazard ratio^a 0,51

95% CI (0,41; 0,64)

p-value^b,c < 0,0001

Mediana (95% CI)^d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

Eventi 67 (20,7%) 99 (30,2%)

Hazard ratio^a 0,60

98,89% CI (0,40; 0,89)

p-value^b,c,e 0,0010

Mediana (95% CI) NE NE (22,6; NE)

Tasso (95% CI)

A 6 mesi 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

180 (55,7%) 89 (27,1%)

(95% CI)^f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3)

Differenza in ORR (95% CI)^g 28,6 (21,7; 35,6)

p-value^h < 0,0001

Mesi (intervallo) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43)

Mesi (intervallo) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)

a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’Hazard ratio è per nivolumab e cabozantinib rispetto a sunitinib.

b Log-rank test stratificato per punteggio di rischio prognostico IMDC (0, 1-2, 3-6), espressione tumorale di PD-L1 (≥1% vs <1% o indeterminato) e regione (US/Canada/W Europe/N Europe, ROW) come riportato nell’Interactive Response Technology (IRT).

c p-values a 2 code da log-rank test regolare stratificato.

d In base alle stime di Kaplan-Meier.

e Limite di significatività statistica p-value < 0,0111.

f CI basato sul metodo Clopper e Pearson.

g Differenza aggiustata per strati nel tasso di risposta obiettiva (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) in base al DerSimonian e Laird.

h p-value a 2 code dal test CMH. NE = non stimabile

L’analisi primaria di PFS includeva dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale (Tabella 40). I risultati di PFS con e senza dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti.

Il beneficio in termini di PFS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib indipendentemente dalla categoria di rischio IMDC. La PFS mediana per il gruppo a rischio favorevole non è stata raggiunta per nivolumab in associazione a cabozantinib, ed è stata di 12,81 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). La PFS mediana per il gruppo a rischio intermedio è stata di 17,71 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 8,38 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). La PFS mediana per il gruppo a rischio

sfavorevole è stata di 12,29 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 4,21 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Il beneficio in termini di PFS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. La PFS mediana per espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% è stata di 13,08 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 4,67 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Per livelli di espressione tumorale di PD-L1 < 1%, la PFS mediana è stata di 19,84 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 9,26 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Sono state condotte analisi aggiornate di PFS ed OS quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 16,0 mesi ed un follow-up mediano di 23,5 mesi (vedere Figure 20 e 21). L’hazard ratio per la PFS era 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). L’hazard ratio per l’OS era 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). I dati di efficacia aggiornati (PFS ed OS) nei sottogruppi per categorie di rischio IMDC e livelli di espressione di PD-L1 hanno confermato i risultati originali. Con l’analisi aggiornata, è stata raggiunta la PFS mediana per il gruppo a rischio favorevole.

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 20. Curve di Kaplan-Meier per la PFS (CA2099ER)

Sopravvivenza libera da progressione valutata da BICR (mesi) Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + cabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

△ Nivolumab + cabozantinib (eventi: 175/323), mediana e 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

- - -- - - Sunitinib (eventi: 206/328), mediana e 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Probabilità di sopravvivenza

Figura 21. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA2099ER)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + cabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

• △ Nivolumab + cabozantinib (eventi: 86/323), mediana e 95% CI: NE

  - - -- - - Sunitinib (eventi: 116/328), mediana e 95% CI: 29,47 (28,35; NE)

  Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia vs everolimus (CA209025)

  La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del RCC con una componente a cellule chiare sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209025). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo 1 o 2 precedenti regimi anti-angiogenici e non più di 3 regimi di trattamento sistemici precedenti. I pazienti dovevano avere un Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70%. Questo studio ha incluso pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore.

  Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, precedente trattamento con un inibitore del mammalian target of rapamycin (mTOR), malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica.

  Un totale di 821 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab (n = 410) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o everolimus (n = 411), somministrato per via orale, alla dose di 10 mg al giorno. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 8 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione di malattia definita su valutazione iniziale dello sperimentatore secondo i RECIST,

  versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di efficacia includevano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore.

  Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 18-88) con il 40% di pazienti di età ≥ 65 anni ed il 9% di età ≥ 75 anni. La

  maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (75%) ed erano pazienti caucasici (88%), tutti i gruppi di rischio secondo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) erano rappresentati, ed il 34% ed il 66% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70% e 80% e tra 90% e 100%, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti (72%) era stata trattata precedentemente con una terapia anti-angiogenica. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di

  2,6 anni in entrambi i gruppi nivolumab e everolimus. La durata mediana del trattamento era di 5,5 mesi (intervallo: 0-29,6+ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab e di 3,7 mesi

  (intervallo: 6 giorni-25,7+ mesi) nei pazienti trattati con everolimus. Nivolumab è stato continuato dopo la progressione nel 44% dei pazienti. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 22.

  Probabilità di sopravvivenza

  Figura 22. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209025)

  Sopravvivenza globale (mesi)

  Numero di soggetti a rischio

  Nivolumab

  410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

  Everolimus

  411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

• △ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 183/410), mediana e 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.)

- - -- - - Everolimus 10 mg (eventi: 215/411), mediana e 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 398 eventi (70% del numero di eventi pianificato per l'analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo everolimus (Tabella 41 e Figura 22). Il beneficio in termini di OS si è osservato indipendentemente dall'espressione tumorale del PD-L1.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 41.

Tabella 41. Risultati di efficacia (CA209025)

Mesi (intervallo) 11,99 (0,0-27,6⁺) 11,99 (0,0⁺-22,2⁺)

Mesi (intervallo) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

“⁺” denota un'osservazione censurata. NE = non stimabile

Il tempo mediano all'insorgenza della risposta obiettiva è stato 3,5 mesi (intervallo: 1,4-24,8 mesi) dopo l'inizio del trattamento con nivolumab. Dei pazienti che hanno risposto al trattamento 49 (47,6%) avevano una risposta in corso con una durata variabile tra 0,0-27,6⁺ mesi.

La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della QoL non specifica per malattia come valutata utilizzando scale valide ed affidabili nel Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e il EuroQoL EQ-5D. Il miglioramento sintomatologico apparentemente rilevante (MID = modifica di 2 punti nel punteggio FKSI-DRS; p < 0,001) ed il tempo al miglioramento (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) erano significativamente migliori per i pazienti nel braccio nivolumab. Anche se entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto terapia attiva, i dati QoL devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio open-label e pertanto considerati con cautela.

Studio di sicurezza di Fase 3b/4 (CA209374)

Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia descrittiva sono disponibili dallo studio CA209374, uno studio di sicurezza in aperto di Fase 3b/4 di nivolumab in monoterapia per il trattamento di pazienti (trattati con 240 mg ogni 2 settimane) con RCC avanzato o metastatico (n = 142), che ha incluso 44 pazienti con istologia non a cellule chiare.

Nei soggetti con istologia non a cellule chiare, a un follow–up minimo di circa 16,7 mesi ORR e durata mediana della risposta sono state 13,6% e 10,2 mesi, rispettivamente. L’attività clinica è stata osservata indipendentemente dallo stato di espressione tumorale del PD-L1.

Linfoma di Hodgkin classico

Studio randomizzato di fase 3 su nivolumab in associazione ad AVD rispetto a brentuximab vedotin in associazione ad AVD (CA2098UT)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con cHL in stadio III o IV non trattato in precedenza sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico e in aperto.

Un totale di 994 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere nivolumab con chemioterapia AVD (n = 496) o brentuximab vedotin con chemioterapia AVD (BV + AVD) (n = 498). I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano l’età (12-17 anni vs. 18-60 anni vs. > 60 anni), il punteggio prognostico internazionale (0-3 vs. 4-7) e la radioterapia PET residua predefinita (sì vs. no). Le valutazioni del tumore sono state effettuate 4-8 settimane dopo il ciclo 6 di somministrazione o al momento dell’interruzione del trattamento sperimentale. La misura primaria di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore. Tra le misure aggiuntive di efficacia valutate figuravano la OS, la EFS e il tasso di risposta metabolica completa al termine del trattamento.

La popolazione dello studio era costituita da soggetti con cHL in stadio III o IV di nuova diagnosi, non trattato in precedenza e confermato istologicamente (sclerosi nodulare, cellularità mista, ricco di linfociti o depleto di linfociti o non altrimenti specificato) e con malattia misurabile bidimensionalmente (almeno una lesione con diametro massimo > 1,5 cm). I soggetti con linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria non erano idonei. I soggetti sono stati sottoposti a una scansione PET-CT total body o a una scansione PET-CT limitata total body, effettuata entro 42 giorni prima della randomizzazione. I pazienti affetti da malattie autoimmuni attive, condizioni mediche che richiedono immunosoppressione sistemica, neuropatia periferica di grado > 2, polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale attiva o linfoma del sistema nervoso centrale sono stati esclusi dalla sperimentazione.

I pazienti in entrambi i bracci di trattamento sono stati trattati per via endovenosa nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per 6 cicli di dose con:

• nivolumab 240 mg mediante infusione della durata di 30 minuti con doxorubicina (25 mg/m²), vinblastina (6 mg/m²) e dacarbazina (375 mg/m²) ogni 2 settimane negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 80 kg di peso), oppure

• nivolumab 3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti con doxorubicina (25 mg/m²), vinblastina (6 mg/m²) e dacarbazina (375 mg/m²) ogni 2 settimane in adolescenti di età pari o superiore a 12 anni di peso inferiore a 80 kg oppure

• brentuximab vedotin 1,2 mg/kg con doxorubicina (25 mg/m²), vinblastina (6 mg/m²) e dacarbazina (375 mg/m²) ogni 2 settimane in adulti e adolescenti.

Le caratteristiche al basale di tutti i soggetti randomizzati erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età mediana della popolazione dello studio era di 27 anni (intervallo: da 12 a 83), e 31 (6%) avevano ≥ 65 anni. La maggior parte dei pazienti era caucasica (75%) e il 56% era di sesso

maschile. Il performance status secondo ECOG al basale era pari a 0 (56%), 1 (38%) o 2 (5%). Il 36% dei pazienti presentava un cHL in stadio III e il 64% in stadio IV al momento della diagnosi. Nel

braccio nivolumab + AVD, 338 pazienti (68,1%) avevano un IPS di 0-3 e 158 pazienti (31,9%) avevano un IPS di 4-7 al momento della diagnosi.

Nell’analisi ad interim predefinita (follow-up minimo di 2,4 mesi), è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS con nivolumab in associazione a chemioterapia AVD rispetto a BV + AVD con HR di 0,42 (95% CI: 0,27; 0,67). In un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 30,4 mesi, l’OS non era matura. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 42 e nella Figura 23.

Tabella 42 Risultati di efficacia (CA2098UT)

Periodo minimo di follow-up: 2,4 mesi

Eventi (%) 28/496 (5,6) 62/498 (12,4)

Hazard ratio 0,42

(95% CI)^a (0,27; 0,67)

p-value^b <0,0001

Mediana (mesi)^c (95% CI)

NA NA

a HR è nivolumab + AVD rispetto a BV + AVD dal modello di Cox a rischi proporzionali stratificato per età (12-17 vs 18-60 vs > 60 anni), IPS (0-3 vs 4-7), e piano pre-specificato di utilizzare RT PET residua (sì vs no) come eseguito dalla Oncology Patient Enrollment Network (OPEN).

b Log-rank test a una coda per la superiorità stratificato in base allo stesso fattore utilizzato nel modello di Cox a rischi proporzionali

c Basata sulle stime di Kaplan-Meier

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 23. Curva di Kaplan-Meier per la PFS (CA2098UT)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi) Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + AVD

496 412 285 189 93 36 6 0

BV + AVD

498 396 249 165 89 32 9 0

 Nivolumab + AVD (eventi 28/496), mediana e 95% CI: NA

- - -- - - BV + AVD (eventi: 62/498), mediana e 95% CI: NA

Sulla base del cut-off dei dati clinici al 15 dicembre 2022, periodo di follow-up minimo di 2,4 mesi.

Studio di fase 2 in aperto di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin (CA209744)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione a brentuximab vedotin 1,8 mg/kg per il trattamento del cHL recidivante o refrattario dopo una precedente linea di terapia sono state valutate in uno studio di fase 2, in aperto, stratificato per rischio e adattato alla risposta. La coorte R1 comprendeva 28 pazienti a basso rischio di recidiva e la coorte R2 comprendeva 44 pazienti a rischio standard di recidiva. La stratificazione del rischio era basata sullo stadio alla diagnosi iniziale, sul tempo alla recidiva (dalla fine della terapia), sulla presenza di sintomi B o di malattia extranodale alla recidiva, su malattia estesa per la quale la radioterapia era controindicata alla recidiva o su recidiva in un’area precedentemente irradiata, come mostrato nella Tabella 43. L’espressione di CD30 non è stata misurata prima dell’arruolamento nello studio.

Tabella 43. Algoritmo di stratificazione del rischio per lo studio CA209744

Le prime rivalutazioni del tumore sono state condotte 6 settimane dopo l’inizio del trattamento e continuate successivamente fino a progressione di malattia oppure completamento o interruzione del trattamento. Gli endpoint di efficacia co-primari nella coorte R1 erano il tasso di risposta metabolica completa (CMR) valutato da BICR in qualsiasi momento prima della radioterapia e il tasso di EFS valutato da BICR a 3 anni. L’endpoint di efficacia primario nella coorte R2 era il tasso di CMR valutato da BICR in qualsiasi momento prima della chemioterapia ad alto dosaggio (HDCT/ASCT). Endpoint di efficacia aggiuntivi includevano l’ORR valutato da BICR dopo 4 cicli di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin e il tasso di PFS valutato da BICR a 3 anni. I pazienti con precedente esposizione ad anti-PD-(L)1/2 o a brentuximab vedotin sono stati esclusi dallo studio.

Tutti i pazienti sono entrati nella fase di induzione e hanno ricevuto il trattamento con nivolumab in associazione a brentuximab vedotin. I pazienti che dopo due cicli presentavano progressione del tumore, secondo la valutazione dello sperimentatore, sono stati ritirati dal trattamento. I pazienti che non hanno raggiunto la CMR dopo 4 cicli di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin sono passati alla fase di intensificazione e hanno ricevuto 2 cicli (coorte R1) o 2-4 cicli (coorte R2) di brentuximab vedotin con bendamustina 90 mg/m²/die per favorire il raggiungimento della CMR. I pazienti che hanno raggiunto la CMR dopo 4 cicli di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin nella coorte R1 hanno ricevuto 2 cicli aggiuntivi di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin prima della fase di consolidamento. I pazienti che hanno raggiunto la CMR dopo l’induzione o l’intensificazione sono passati alla fase di consolidamento, nella quale hanno ricevuto radioterapia (coorte R1) o HDCT/ASCT (coorte R2).

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. La maggior parte dei pazienti apparteneva alla fascia di età compresa tra ≥ 5 anni e < 18 anni in entrambe le coorti R1 e R2 (64,3% e 70,5%, rispettivamente). Nella coorte R1 sono stati trattati 3 bambini (5-11 anni), 15 adolescenti

(12-17 anni) e 10 adulti (18-30 anni), mentre nella coorte R2 sono stati trattati 4 bambini (5-11 anni), 27 adolescenti (12-17 anni) e 13 adulti (18-30 anni). Nella coorte R1, il 64,3% dei pazienti era di sesso femminile, mentre nella coorte R2 il 65,9% era di sesso maschile. Nella coorte R1, il 64,3% dei pazienti presentava una malattia allo stadio IIA all’ingresso nello studio, mentre nella coorte R2 il 25%, il 22,7% e il 25% presentavano rispettivamente una malattia allo stadio IIA, IIB e IVA all’ingresso nello studio. Il performance status medio secondo le scale di Karnofsky e Lansky era

> 95% in entrambe le coorti. Nella coorte R1, l’82,1% dei pazienti presentava un intervallo di tempo dalla fine della precedente terapia alla recidiva ≥ 12 mesi. Nella coorte R2, il 36,4% dei pazienti presentava un intervallo di tempo dalla fine della precedente terapia alla recidiva < 3 mesi, mentre il 40,9% presentava un intervallo compreso tra ≥ 3 mesi e < 12 mesi. Il 96,4% dei soggetti nella

coorte R1 aveva presentato recidiva dopo la precedente linea di terapia, mentre nella coorte R2 era generalmente presente una distribuzione equilibrata tra pazienti recidivati (45,5%) e refrattari (54,5%) alla precedente linea di terapia.

Tutti i pazienti delle coorti R1 e R2 avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale. La terapia antitumorale precedente più comune era stata OEPA/COPDAC sia nella coorte R1 (42,9%) sia nella coorte R2 (45,5%).

Le caratteristiche basali e le terapie antitumorali precedenti dei pazienti pediatrici trattati erano coerenti con quelle di tutti i pazienti trattati nello studio CA209744.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 44.

Tabella 44. Risultati di efficacia (CA209744)

27 (96,4)

(81,7; 99,9)

17 (94,4)

(72,7; 99,9)

41 (93,2)

(81,3; 98,6)

29 (93,5)

(78,6; 99,2)

23 (82,1) 13 (72,2) 33 (75,0) 23 (74,2)

4 (14,3) 4 (22,2) 8 (18,2) 6 (19,4)

a Il denominatore corrisponde al numero di pazienti valutabili per la risposta. Tutti i pazienti trattati/i pazienti pediatrici trattati erano valutabili per la risposta.

Sei pazienti nella coorte R1 e 11 pazienti nella coorte R2 hanno ricevuto brentuximab vedotin in associazione a bendamustina come chemioterapia di intensificazione, prima del consolidamento, poiché non avevano raggiunto una CMR dopo 4 cicli di induzione con nivolumab in associazione a brentuximab vedotin.

b Nella coorte R1, 22 pazienti sono passati alla fase di consolidamento con radioterapia (RT) nell’ambito dello studio. Nella coorte R2, 41 pazienti sono stati sottoposti a HDCT + ASCT come consolidamento (32 nell’ambito dello studio e 9 fuori dallo studio, a discrezione dello sperimentatore principale [PI]).

c Il denominatore corrisponde al numero di soggetti valutabili dopo 4 cicli di nivolumab in associazione a brentuximab vedotin.

Studio di fase 2 in aperto (CA209205) e studio di fase 1b in aperto (CA209039) di nivolumab in monoterapia

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del cHL recidivante o refrattario dopo ASCT sono state valutate in due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo (CA209205 e CA209039).

Lo studio CA209205 è uno studio di Fase 2, in aperto, multi-coorte, a braccio singolo di nivolumab nel cHL. Esso include 243 pazienti che hanno ricevuto un ASCT; la Coorte A ha incluso

63 (26%) pazienti che non erano stati trattati con brentuximab vedotin; la Coorte B ha incluso

80 (33%) pazienti che avevano ricevuto brentuximab vedotin dopo fallimento di ASCT; e la Coorte C ha incluso 100 (41%) pazienti che avevano ricevuto brentuximab vedotin prima e/o dopo ASCT,

33 (14%) dei quali hanno ricevuto brentuximab vedotin solo prima di ASCT. Tutti i pazienti hanno ricevuto nivolumab in monoterapia per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane. La prima rivalutazione del tumore è stata condotta 9 settimane dopo l'inizio del trattamento e continuata successivamente fino a progressione di malattia o interruzione del trattamento. La misura primaria di efficacia era l'ORR valutato da un IRRC. Misure aggiuntive di efficacia includevano la durata della risposta, PFS e OS.

Lo studio CA209039 è uno studio di Fase 1b in aperto, multicentrico, di dose-escalation, a più livelli di dose di nivolumab nei tumori maligni ematologici recidivanti/refrattari, che ha incluso 23 pazienti con cHL trattati con nivolumab in monoterapia alla dose di 3 mg/kg; tra questi, 15 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con brentuximab vedotin come terapia di salvataggio dopo ASCT, come nella Coorte B dello studio CA209205. La prima rivalutazione del tumore è stata condotta

4 settimane dopo l'inizio del trattamento e continuata successivamente fino a progressione di malattia

o interruzione del trattamento. Le valutazioni di efficacia includevano l'ORR valutato dallo sperimentatore, valutato retrospettivamente da un IRRC, e la durata della risposta.

I dati relativi agli 80 pazienti della Coorte B dello studio CA209205 ed i dati dei 15 pazienti dello studio CA209039 che avevano ricevuto un precedente trattamento con brentuximab vedotin dopo ASCT sono stati integrati. Vengono presentati anche dati aggiuntivi provenienti da 100 pazienti della Coorte C dello studio CA209205 che hanno ricevuto brentuximab prima e/o dopo ASCT. Le caratteristiche basali erano simili tra i due studi e tra le coorti (vedere la Tabella 45 di seguito).

Tabella 45. Caratteristiche dei pazienti al basale nella Coorte B e nella Coorte C dello studio

CA209205 e nello studio CA209039

a 18/80 (22,5%) pazienti nella Coorte B nello studio CA209205 presentavano Sintomi-B al basale.

b 25/100 (25%) pazienti nella Coorte C dello studio CA209205 presentavano Sintomi-B al basale.

L'efficacia in entrambi gli studi è stata valutata dallo stesso IRRC. I risultati sono mostrati nella Tabella 46.

Tabella 46. Risultati di efficacia in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario

Tasso (95% CI) a 12 mesi 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88)

“⁺” denota un'osservazione censurata.

a Al momento della sottomissione dei dati il follow-up era in corso.

b Dati instabili a causa della limitata durata della risposta per la Coorte B risultante dai dati censurati. NE = non stimabile

Risultati di efficacia aggiornati ottenuti dai dati di follow-up a più lungo termine della Coorte B (minimo 68,7 mesi) e della Coorte C (minimo 61,9 mesi) dello studio CA209205 sono mostrati di seguito nella Tabella 47.

Tabella 47. Risultati di efficacia aggiornati in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivante/refrattario provenienti da follow-up a più lungo termine dello studio CA209205

Mesi (intervallo) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8; 17,9)

Mesi (intervallo) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4; 70,4)

“+” denota un'osservazione censurata.

a I pazienti nella Coorte C (n = 33) che hanno ricevuto brentuximab vedotin solo prima di ASCT hanno mostrato una ORR del 73% (95% CI: 55; 87), una CR del 21% (95% CI: 9; 39), una PR del 52% (95% CI: 34; 69). La durata

mediana della risposta è stata di 13,5 mesi (95% CI: 9,4; 30,9)

b Determinato per soggetti con CR o PR. NE = non stimabile

Sintomi-B erano presenti, al basale, nel 22% (53/243) dei pazienti nello studio CA209205. Il trattamento con nivolumab ha determinato una rapida risoluzione dei sintomi-B nel 88,7% (47/53) dei pazienti, con un tempo mediano di risoluzione di 1,9 mesi.

In un'analisi post-hoc degli 80 pazienti nella Coorte B del CA209205, 37 pazienti non avevano avuto risposta al precedente trattamento con brentuximab vedotin. Tra questi 37 pazienti, il trattamento con nivolumab è risultato in un ORR del 62,2% (23/37). Nei 23 pazienti che avevano risposto a nivolumab e che non avevano ottenuto la risposta con il precedente trattamento con brentuximab vedotin, la durata mediana della risposta è stata di 25,6 mesi (10,6; 56,5).

Carcinoma squamoso della testa e del collo

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del SCCHN metastatico o ricorrente sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209141). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con SCCHN (cavità orale, faringe, laringe) ricorrente o metastatico, confermato istologicamente, allo stadio III/IV, non candidabile a terapie locali ad intento curativo (intervento chirurgico o terapia radiante con o senza chemioterapia) e che avevano presentato progressione di malattia durante o entro 6 mesi da un regime di terapia a base di platino e che avevano un ECOG punteggio di performance pari a 0 o 1. La precedente terapia a base di platino era stata somministrata in un contesto adiuvante, neo-adiuvante, primario, ricorrente, o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del loro tumore o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione, carcinoma del nasofaringe ricorrente o metastatico, carcinoma squamoso a sede primitiva ignota, carcinoma delle ghiandole salivari o istologie non squamose (ad es., melanoma della mucosa), o metastasi cerebrali o leptomeningee attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 361 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab (n = 240) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane, o terapia a scelta dello sperimentatore tra cetuximab (n = 15), alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² ogni settimana, oppure metotressato (n = 52) da 40 a 60 mg/m² ogni settimana, oppure docetaxel (n = 54) da 30 a 40 mg/m² ogni settimana. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base al precedente trattamento con cetuximab. Il trattamento è stato continuato fino a che si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST versione 1.1, sono state effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione e quindi continuate ogni 6 settimane. Il trattamento oltre la progressione iniziale definita dallo sperimentatore in base ai RECIST versione 1.1 è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab, se il paziente manifestava un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore. La misura primaria di efficacia era l' OS. Le misure secondarie di efficacia erano la PFS e la ORR valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%.

I campioni di tessuto tumorale pre-studio sono stati sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate secondo l'espressione tumorale del PD-L1. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari

a 60 anni (intervallo: 28-83) con il 31% dei pazienti di età ≥ 65 anni ed il 5% di età ≥ 75 anni, l'83% di sesso maschile, e l'83% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era 0 (20%) o

1 (78%), il 77% dei pazienti era fumatore o ex fumatore, il 90% aveva una malattia in Stadio IV, il 66% aveva due o più lesioni, il 45%, 34% e 20% aveva ricevuto rispettivamente 1, 2, o 3 o più linee di terapia sistemica, ed il 25% dei pazienti era HPV-16 positivo.

Con un follow-up minimo di 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 24. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 48.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 24. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209141)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Terapia a scelta dello sperimentatore

121 88 51 32 22 9 4 3 0

■ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 184/240), mediana e 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- - -▲- - - Terapia a scelta dello sperimentatore (eventi: 105/121), mediana e 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabella 48. Risultati di efficacia (CA209141)

Eventi 184 (76,7%) 105 (86,8%)

Hazard ratio^a 0,71

(95% CI) (0,55; 0,90)

p-value^b 0,0048

Mediana (95% CI) (mesi) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3)

Tasso (95% CI) a 18 mesi 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)

Mesi (intervallo) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)

a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Il P-value è derivato da un log-rank test stratificato in base alla precedente terapia con cetuximab; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O’Brien-Fleming è 0,0227.

c Nel gruppo nivolumab c'erano due pazienti con CR e sette pazienti con PR che avevano una espressione tumorale di PD-L1 < 1%.

L'espressione tumorale quantificabile del PD-L1 è stata misurata nel 67% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nell'82% dei pazienti nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs terapia a scelta dello sperimentatore) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs 43%), o ≥ 10% (27% vs 34%).

I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato di avere maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza rispetto a quelli del gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. L'entità del beneficio in termini di OS è stata coerente per i livelli di espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% o ≥ 10% (vedere Tabella 49).

Tabella 49. OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209141)

In una analisi esplorativa post-hoc condotta utilizzando un metodo non validato, l'espressione del PD-L1 sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie associate al tumore (TAIC) è stata

analizzata in relazione all'entità dell'effetto del trattamento con nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Questa analisi ha mostrato che l'espressione del PD-L1 non solo sulle cellule tumorali ma anche sulle TAIC appare associata ad un beneficio con nivolumab rispetto alla terapia a

scelta dello sperimentatore (vedere Tabella 50). A causa del ridotto numero di pazienti nei sottogruppi, e della natura esplorativa dell'analisi, non si possono trarre conclusioni definitive da questi dati.

Tabella 50. Efficacia per espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle TAIC (CA209141)

(61 nivolumab,

47 terapia a scelta dello sperimentatore)

(27 nivolumab,

14 terapia a scelta dello sperimentatore)

(43 nivolumab,

25 terapia a scelta dello sperimentatore)

(27 nivolumab,

10 terapia a scelta dello sperimentatore)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0

0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

a OS e PFS sono state stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.

b Hazard ratio in ciascun sottogruppo derivata da un modello di Cox a rischi proporzionali con il trattamento come unica covariata.

c Intervallo di confidenza per ORR calcolato utilizzando il metodo Clopper-Pearson.

d PD-L1+ TAIC nel microambiente tumorale sono state stimate qualitativamente, e caratterizzate come “numerose”, “intermedie”, e “rare” in base alle valutazioni di un patologo. I gruppi “numerose” e “intermedie” sono stati combinati per definire il gruppo “abbondanti”.

I pazienti con un sito primario di carcinoma orofaringeo come valutato dallo sperimentatore sono stati testati per HPV (determinato tramite immunoistochimica [IHC] p16). Il beneficio in termini di OS è stato osservato indipendentemente dallo stato di HPV (HPV-positivo: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04, HPV-negativo: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03, e HPV-non noto: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Gli esiti riportati dai pazienti (PROs) sono stati valutati usando l'EORTC QLQ-C30, EORTC

QLQ-H&N35, e l'EQ-5D a 3 livelli. Oltre 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con nivolumab hanno mostrato PROs stabili, mentre quelli assegnati alla terapia a scelta dello sperimentatore hanno mostrato riduzioni significative della funzionalità (ad es., fisica, di ruolo, sociale) e dello stato di salute, così come un incremento della sintomatologia (ad es., stanchezza, dispnea, riduzione dell'appetito, dolore, problemi sensoriali, problemi di contatto sociale). I dati dei PRO devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio in aperto e pertanto considerati con cautela.

Carcinoma uroteliale avanzato

Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab adiuvante vs placebo (CA209274)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (CA209274). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che erano stati sottoposti a resezione completa del carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) che originava a livello della vescica o del tratto urinario superiore (pelvi renale o uretere) e sono ad alto rischio di recidiva. I criteri di stadiazione patologica del MIUC in base ai quali si definiscono i pazienti ad alto rischio erano ypT2-ypT4a o ypN⁺ per pazienti adulti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante con cisplatino, e pT3-pT4a o pN⁺ per pazienti adulti che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante con cisplatino e non erano eleggibili o rifiutavano la chemioterapia adiuvante con cisplatino. Lo studio ha incluso pazienti indipendentemente dal loro status di PD-L1, che avevano un punteggio di performance status secondo ECOG di 0 o 1 (un ECOG PS di 2 era consentito per pazienti ineleggibili alla chemioterapia neoadiuvante con cisplatino).

L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Lo studio ha escluso pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, pazienti che erano stati trattati con qualsiasi chemioterapia, terapia radiante, farmaci biologici per un tumore, terapia intravescicale, o terapia sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.

Un totale di 709 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab 240 mg (n = 353) ogni 2 settimane o placebo (n = 356) ogni 2 settimane fino a recidiva o tossicità inaccettabile per una durata massima del trattamento di 1 anno. Tra questi, 282 pazienti avevano espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, 140 nel braccio nivolumab e 142 nel braccio placebo. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato patologico dei linfonodi (N+ vs N0/x con < 10 linfonodi rimossi vs N0 con ≥ 10 linfonodi rimossi), espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1%/indeterminato), ed uso di chemioterapia neoadiuvante con cisplatino. Le valutazioni del tumore tramite diagnostica per immagini dovevano essere effettuate ogni 12 settimane dalla data della prima dose fino alla settimana 96, quindi ogni

16 settimane dalla settimana 96 alla settimana 160, poi ogni 24 settimane fino a recidiva nel tratto

non-uroteliale o interruzione del trattamento (quale delle due si verificava più tardi) per un massimo di 5 anni. Le misure primarie di efficacia erano la sopravvivenza libera da malattia (DFS) in tutti i pazienti randomizzati e la DFS nei pazienti randomizzati con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. La DFS era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data della prima recidiva documentata valutata dallo sperimentatore (tratto uroteliale locale, tratto non uroteliale locale o a distanza), o decesso (da qualsiasi causa), quale si verificava prima. Le misure secondarie di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS).

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, l'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 34-92 anni), il 76% erano maschi ed il 76% erano pazienti caucasici. L’82% presentava un carcinoma della vescica muscolo invasivo, il 18% presentava un carcinoma del tratto uroteliale superiore (pelvi renale ed uretere), il 42% dei pazienti aveva ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante, il 45% dei pazienti erano N+ alla resezione completa, i pazienti avevano un punteggio di performance ECOG di 0 (61%), 1 (37%), o 2 (2%), ed il 7% dei pazienti aveva un livello di emoglobina < 10 g/dL.

All’analisi primaria ad interim pre-specificata nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (follow-up minimo di 6,3 mesi e follow-up mediano di 22,1 mesi per il braccio nivolumab), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto al placebo. La DFS mediana valutata dallo sperimentatore non è stata raggiunta (95% CI: 21,19; N.R.) per nivolumab rispetto a 8,41 mesi (95% CI: 5,59; 21,19) per il

placebo, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-value = 0,0005. L'analisi primaria della DFS includeva dati censurati per nuovi trattamenti anti-cancro. I risultati per la DFS con e senza dati cesurati per il nuovo trattamento anti-cancro erano coerenti.

In una analisi descrittiva aggiornata della DFS nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (follow-up minimo di 11,4 mesi e follow-up mediano di 25,5 mesi per il braccio nivolumab), il miglioramento della DFS è stato confermato.

I risultati di efficacia dall’analisi descrittiva aggiornata sono mostrati nella Tabella 51 e Figura 25.

Tabella 51. Risultati di efficacia in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

(n = 140)

(n = 142)

NR: non raggiunto, NE: non quantificabile.

a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’Hazard ratio è nivolumab rispetto al placebo.

b Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

Probabilità di sopravvivenza libera da malattia

Figura 25. Curve di Kaplan-Meier della DFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

Sopravvivenza libera da malattia (Mesi)

Numero di soggetti a rischio

- - -△- - - Placebo (eventi: 85/142), mediana e 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)

•  Nivolumab (eventi: 56/140), mediana e 95% CI: N.A. (22,11; N.A.)

Follow-up minimo di 11,4 mesi

Analisi descrittive esploratorie per sottogruppi pre-specificate sono state effettuate in pazienti sulla base del precedente trattamento con cisplatino nel setting neoadiuvante.

Nel sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% che avevano ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante (n = 118), l'HR per la DFS era 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) con una DFS mediana non raggiunta e 8,41 mesi per il braccio nivolumab e per il placebo, rispettivamente. Nel sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% che non avevano ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante (n = 164), l'HR per la DFS era

0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) con una DFS mediana di 29,67 e 11,37 mesi per il braccio nivolumab e per il placebo, rispettivamente.

Studio randomizzato in aperto di fase 3 di nivolumab in associazione a chemioterapia vs. chemioterapia (CA209901)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina seguito da nivolumab in monoterapia sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, CA209901, condotto in pazienti eleggibili al cisplatino, affetti da carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico. Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con evidenza istologica o citologica di carcinoma a cellule transizionali (TCC) metastatico o non resecabile chirurgicamente, a livello dell’urotelio con interessamento della pelvi renale, dell’uretere, della

vescica o dell’uretra, che erano eleggibili al cisplatino e alla gemcitabina. Erano accettabili varianti istologiche minori (complessivamente < 50%) (il TCC doveva essere stata l’istologia predominante). Tutti i soggetti dovevano presentare malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RM) in base ai criteri RECIST versione 1.1. Non era consentita nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per il carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile chirurgicamente. Era consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o precedente chemioterapia adiuvante a base di platino a seguito di cistectomia radicale, purché la recidiva della malattia si fosse verificata ≥ 12 mesi dopo il completamento della terapia. Era consentita una precedente terapia intravescicale, purchè fosse stata completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. La radioterapia (con o senza chemioterapia) con intento curativo era consentita se il trattamento fosse stato completato ≥ 12 mesi prima dell’arruolamento. La radioterapia palliativa era consentita purchè fosse stata completata almeno 2 settimane prima della terapia.

Un totale di 608 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina (n = 304) o cisplatino e gemcitabina (n = 304). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥ 1% vs < 1% o indeterminato) e alle metastasi epatiche (sì vs no). L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 32-86) con il 51% di pazienti con età ≥ 65 anni e il 12% di pazienti con età ≥ 75 anni; il 23% dei pazienti era di etnia asiatica, il 72% erano pazienti caucasici e lo 0,3% erano pazienti neri; il 77% era di sesso maschile, il 23% era di sesso femminile. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (53%) o 1 (46%). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina sono stati trattati con nivolumab 360 mg ogni tre settimane, in associazione a cisplatino e gemcitabina per un massimo di 6 cicli, dopo i quali i pazienti sono stati trattati con 480 mg di nivolumab in monoterapia ogni 4 settimane fino a un totale di 24 mesi. I pazienti hanno ricevuto gemcitabina alla dose di 1 000 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento di 3 settimane e cisplatino alla dose di 70 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 30-120 minuti nel giorno 1 del ciclo di trattamento di

3 settimane. Un totale di 92 pazienti (49 nel braccio nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina e 43 nel braccio cisplatino e gemcitabina) sono passati da cisplatino a carboplatino dopo almeno un ciclo di cisplatino.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS e PFS per i pazienti randomizzati a nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina rispetto ai soli cisplatino e gemcitabina. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 52 e nelle Figure 26 e 27.

Tabella 52. Risultati di efficacia (CA209901)

a Basato sulle stime di Kaplan-Meier.

b Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c p-value a 2 code da un log-rank test stratificato.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 26. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209901)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

▲- Nivolumab + chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 172/304), mediana e 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38)

• - -- - - Chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 193/304), mediana e 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44)

  Sulla base del cut-off dei dati clinici: al 9 maggio 2023, follow-up minimo di 7,4 mesi

  Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

  Figura 27. Curve di Kaplan-Meier per la PFS (CA209901)

  Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

  Numero di soggetti a rischio

  Nivolumab + chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino

  304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0

  Chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino

  304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0

  • ▲ Nivolumab + chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 211/304), mediana e 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49)

• - -- - - Chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 191/304), mediana e 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Sulla base del cut-off dei dati clinici: al 9 maggio 2023, follow-up minimo di 7,4 mesi

L’analisi primaria di PFS includeva dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale prima della progressione di malattia (Tabella 52). I risultati di PFS con e senza dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale prima della progressione di malattia erano coerenti.

Studio di fase 2 in aperto (CA209275)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo (CA209275).

Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino per malattia avanzata o metastatica o che avevano presentato progressione di malattia nei primi 12 mesi di una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino. I pazienti avevano un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un’immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi epatiche che avevano ricevuto 2 o più linee precedenti di chemioterapia.

Sono stati valutabili per l’efficacia, un totale di 270 pazienti che avevano ricevuto nivolumab somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane con un follow-up minimo di 8,3 mesi. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo l’inizio del trattamento, e continuate successivamente ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l’interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente aveva beneficio clinico, non aveva una progressione rapida e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura primaria di efficacia era l’ORR come determinato dal BICR. Misure di efficacia aggiuntive erano la durata della risposta, la PFS e l’OS.

L’età mediana era pari a 66 anni (intervallo: da 38 a 90) con il 55% di pazienti di età ≥65 anni ed il 14% di età≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (86%) e di sesso maschile (78%). Il punteggio di performance ECOG al basale era 0 (54%) o 1 (46%).

Tabella 53. Risultati di efficacia (CA209275)^a

(95% CI) (15,4; 25,3)

Risposta completa (CR) 8 (3,0%)

Risposta parziale (PR) 46 (17,0%)

Malattia stabile (SD) 60 (22,2%)

Mesi (intervallo) 10,4 (1,9⁺-12,0⁺)

Mesi (intervallo) 1,9 (1,6; 7,2)

Eventi (%) 216 (80)

Mediana (95% CI) mesi 2,0 (1,9; 2,6)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 26,1 (20,9; 31,5)

Eventi (%) 154 (57)

Mediana (95% CI) mesi 8,6 (6,05; 11,27)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 41,0 (34,8; 47,1)

16% (10,3; 22,7)

n = 146

25% (17,7; 33,6)

n = 124

10,4 (3,7; 12,0⁺) Non raggiunto (1,9⁺; 12,0⁺)

Mediana (95% CI) mesi 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Mediana (95% CI) mesi 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)

“⁺” denota un’osservazione censurata.

a Follow-up mediano 11,5 mesi.

b Dati instabili a causa della durata limitata della risposta.

c Include 4 morti farmaco-correlate: 1 polmonite, 1 insufficienza respiratoria acuta, 1 insufficienza respiratoria, ed 1 insufficienza cardiovascolare.

NE: non stimabile

I risultati delle analisi esplorative post-hoc indicano che in pazienti con bassa (ad es.< 1%) fino ad assente espressione tumorale del PD-L1, altre caratteristiche del paziente (ad es. metastasi epatiche, metastasi viscerali, emoglobina al basale < 10g/dL e punteggio di performance ECOG = 1) possono contribuire al risultato clinico.

Studio di fase 1/2 in aperto (CA209032)

Lo studio CA209032 era uno studio di fase 1/2 in aperto multi-coorte che ha incluso una coorte di 78 pazienti (inclusi 18 soggetti che erano andati incontro a crossover pianificato con l’associazione nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209275 trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per carcinoma uroteliale. Con un follow-up minimo di 9 mesi, l’ORR confermato come valutato dallo sperimentatore era del 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). La durata mediana della risposta non era stata raggiunta

(intervallo: 4,4-16,6⁺ mesi). L’OS mediana era di 9,7 mesi (95% CI:7,26; 16,16) ed il tasso di OS stimato era del 69,2% (CI: 57,7; 78,2) a 6 mesi e 45,6% (CI: 34,2; 56,3) a 12 mesi.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

Studio in aperto su nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla chemioterapia in pazienti con CRC dMMR o MSI-H non precedentemente trattati nel setting metastatico

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 240 mg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane nel trattamento in prima linea del CRC non resecabile o metastatico con stato di MSI-H o dMMR del tumore noto sono state valutate in uno studio randomizzato, multibraccio, di fase 3, in aperto (CA2098HW). I bracci di trattamento dello studio prevedevano nivolumab in monoterapia, nivolumab in associazione ad ipilimumab o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Lo stato del tumore MSI-H o dMMR è stato determinato in conformità alla procedura standard locale utilizzando test PCR, NGS o IHC. La valutazione centrale dello stato di MSI-H utilizzando il test PCR (Idylla MSI) e dello stato di dMMR utilizzando il test IHC (Omnis MMR) è stata condotta retrospettivamente su campioni tumorali dei pazienti utilizzati per la determinazione dello stato di MSI-H/dMMR presso il laboratorio locale. I pazienti con stato di MSI-H/dMMR confermato da uno dei test centrali costituivano la popolazione di riferimento per la valutazione dell’efficacia primaria. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatici, che presentavano una malattia autoimmune attiva, assumevano corticosteroidi o immunosoppressori sistemici o erano stati trattati con inibitori del checkpoint sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla localizzazione del tumore (destra rispetto a sinistra). I pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia potevano ricevere l’associazione di nivolumab e ipilimumab in seguito alla progressione valutata da BICR.

Nello studio è stato randomizzato un totale di 303 pazienti non trattati in precedenza, nel setting metastatico: 202 pazienti all’associazione di nivolumab e ipilimumab e 101 pazienti alla chemioterapia. Tra questi, 255 presentavano stato di MSI-H/dMMR confermato a livello centrale, 171 nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab e 84 nel braccio della chemioterapia. I pazienti nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile

400 mg/m² in bolo seguiti da fluorouracile 2 400 mg/m² mediante infusione continua della durata di 46 ore ogni 2 settimane. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² somministrati prima di mFOLFOX6 ogni 2 settimane oppure FOLFIRI (irinotecano, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: Irinotecano 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² in bolo e fluorouracile 2 400 mg/m² mediante infusione continua della durata di 46 ore ogni

2 settimane. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² somministrato prima di FOLFIRI ogni 2 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o per nivolumab in associazione ad ipilimumab per un massimo di 24 mesi. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito a ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore secondo

RECIST v1.1 sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, quindi ogni 8 settimane fino alla settimana 96, successivamente ogni 16 settimane fino alla settimana 146, dopodiché ogni

24 settimane.

Le caratteristiche al basale di tutti i pazienti randomizzati non trattati in precedenza per malattia metastatica erano: età mediana 63 anni (intervallo: 21-87), 46% ≥ 65 anni e 18% ≥ 75 anni; 46% di sesso maschile e 86% pazienti caucasici. Il performance status secondo ECOG al basale era 0 (54%) e

≥ 1 (46%); il tumore era localizzato a destra o a sinistra rispettivamente per il 68% e il 32% dei pazienti; inoltre, 39 pazienti avevano una diagnosi confermata di sindrome di Lynch tra i 223 pazienti con stato noto. Le caratteristiche al basale dei pazienti con malattia metastatica non trattati in precedenza con MSI-H/dMMR confermato a livello centrale erano coerenti con tutti i pazienti non trattati randomizzati in precedenza. Tra i 101 pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia, 88 hanno ricevuto la chemioterapia secondo il protocollo, comprendente regimi a base di oxaliplatino (58%) e regimi a base di irinotecano (42%). Inoltre, 66 pazienti hanno ricevuto una terapia mirata, bevacizumab (64%) o cetuximab (11%).

La misura primaria di efficacia dello studio era la PFS valutata da BICR secondo

RECIST versione 1.1. Misure di efficacia aggiuntive erano l'ORR valutato da BICR, l'OS e la durata della risposta.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, all'analisi ad interim pianificata, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata da BICR per i pazienti con

MSI-H/dMMR confermato a livello centrale nel braccio dell'associazione di nivolumab e ipilimumab rispetto al braccio della chemioterapia. I risultati della PFS valutati da BICR sono presentati nella Tabella 54 e nella Figura 28. Al momento di questa analisi ad interim, gli altri endpoint, tra cui i dati relativi al braccio con nivolumab in monoterapia, non sono stati testati, a causa della gerarchia dei test.

Tabella 54. Risultati di efficacia nel CRC MSI-H/dMMR confermato a livello centrale in trattamento in prima linea (CA2098HW)^a

Mediana (95% CI) (mesi) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8)

a Follow-up mediano di 31,5 mesi (intervallo: 6,1-48,4 mesi).

b Basato su un log-rank test stratificato a 2 code.

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 28. Curve di Kaplan-Meier per la PFS nei pazienti in trattamento in prima linea con CRC MSI-H/dMMR confermato a livello centrale (CA2098HW)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

• 🞡 Nivolumab + ipilimumab (eventi: 48/171), mediana e 95% CI: N.A. (38,44; N.A.)

- - -  - - - Chemioterapia (eventi: 52/84), mediana e 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Studio in aperto sull'associazione di nivolumab e ipilimumab nel CRC dMMR o MSI-H in pazienti che avevano già ricevuto una chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del CRC metastatico dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a singolo braccio (CA209142).

Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con status dMMR o MSI-H determinato localmente, che avevano manifestato progressione durante, dopo, oppure erano intolleranti ad una precedente terapia con fluoropirimidina ed oxaliplatino o irinotecano. I pazienti che avevano ricevuto il precedente trattamento più recente nel contesto adiuvante dovevano avere progredito durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. I pazienti avevano punteggio di performance ECOG di 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 119 pazienti sono stati trattati con nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti, in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 90 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a che si osservava beneficio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. La rivalutazione tumorale è stata condotta ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, e successivamente ogni 12 settimane in accordo ai criteri RECIST versione 1.1. L’outcome primario era l’ORR valutata dallo sperimentatore. Gli outcome secondari erano l’ORR valutata da BICR e il tasso di controllo della malattia. L’analisi dell’ORR includeva la durata ed il tempo alla risposta. Outcome esploratori erano PFS ed OS.

L’età mediana era pari a 58 anni (intervallo: 21-88) con il 32% dei pazienti di età ≥ 65 anni ed il 9% di età ≥ 75 anni, il 59% dei pazienti maschi ed il 92% erano pazienti caucasici. Il punteggio di

performance ECOG al basale era 0 (45%) o 1 (55%), il 25% dei pazienti aveva mutazioni BRAF, il 37% aveva mutazioni KRAS, ed il 12% non presentava mutazioni note. Dei 119 pazienti trattati, 109 avevano ricevuto precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina nel setting metastatico e 9 nel setting adiuvante. Prima dell’arruolamento nello studio, dei 119 pazienti trattati, 118 (99%) avevano ricevuto fluorouracile, 111 (93%) avevano ricevuto oxaliplatino, 87 (73%) avevano ricevuto irinotecan come parte di precedenti terapie; 82 (69%) avevano ricevuto precedente trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino ed irinotecan. Il 23%, 36%, 24%, e 16% avevano ricevuto 1, 2, 3, o 4 o più precedenti terapie, rispettivamente, ed il 29% dei pazienti aveva ricevuto un inibitore EGFR.

I risultati di efficacia (follow-up minimo 46,9 mesi; follow-up mediano 51,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 55.

Tabella 55. Risultati di efficacia (CA209142)*

Mediana (intervallo) in mesi NR (1,4; 58,0+)

Mesi (intervallo) 2,8 (1,1; 37,1)

* in base alla valutazione dello sperimentatore “⁺” denota un’osservazione censurata

NR = non raggiunto

L’ORR valutata da BICR è stata del 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), incluso un tasso di CR del 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), un tasso di PR del 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) e stabilità di malattia riportata nel 22,7% dei casi. Le valutazioni da BICR erano in genere coerenti con la valutazione dello sperimentatore. Le risposte confermate sono state osservate indipendentemente dallo stato della mutazione BRAF o KRAS e dai livelli di espressione tumorale di PD-L1.

Dei 119 pazienti, 11 (9,2%) erano di età ≥ 75 anni. L’ORR valutata dallo sperimentatore nei pazienti di età ≥ 75 anni era 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs chemioterapia e nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia come trattamento di prima linea (CA209648)

La sicurezza ed efficacia di nivolumab in associazione ad ipilimumab e nivolumab in associazione a chemioterapia sono state valutate in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto (CA209648). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con OSCC precedentemente non trattato, non resecabile avanzato, ricorrente o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore e l’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Era richiesto che i pazienti avessero carcinoma a cellule squamose o carcinoma a cellule adenosquamose dell’esofago, non suscettibile di chemioradiazione e/o chirurgia. Una precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva era permessa se parte di un regime ad intento curativo prima dell’arruolamento nello studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva, che usavano corticosteroidi o immunosoppressori sistemici, o pazienti ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo. La randomizzazione è stata stratificata per espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% o

indeterminato), regione (Asia orientale vs resto dell’Asia vs resto del mondo), punteggio di

performance status secondo ECOG (0 vs 1), e numero di organi con metastasi (≤ 1 vs ≥ 2).

Un totale di 970 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab, (n = 325), nivolumab in associazione a chemioterapia (n = 321), o chemioterapia (n = 324). Di questi, 473 pazienti avevano espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, 158 nel braccio nivolumab più ipilimumab, 158 nel braccio nivolumab più chemioterapia, e 157 nel braccio chemioterapia. I pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, ed i pazienti nel braccio nivolumab più chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15, fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni), e cisplatino 80 mg/m² per via

endovenosa il giorno 1 (di un ciclo di 4 settimane). I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni), e cisplatino

80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (di un ciclo di 4 settimane). Il trattamento è continuato fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Ai pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab che avevano interrotto la terapia di associazione a causa di una reazione avversa attribuita ad ipilimumab era permesso di continuare con nivolumab come agente singolo. Ai pazienti nel braccio nivolumab più chemioterapia nei quali fluorouracile e/o cisplatino erano stati interrotti, era permesso di continuare con gli altri componenti del regime di trattamento.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, l’età mediana era 63 anni (intervallo: 26-85), l’8,2% dei pazienti avevano età ≥ 75 anni, l’81,8% erano maschi, il 73,1% erano di etnia asiatica, ed il 23,3% erano pazienti caucasici. I pazienti avevano conferma istologica di carcinoma a cellule squamose (98,9%) o carcinoma a cellule adenosquamose (1,1%) dell’esofago. Il punteggio di performance status secondo ECOG al basale era 0 (45,2%) o 1 (54,8%).

Nivolumab in associazione ad ipilimumab vs chemioterapia

Le misure primarie di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari in base ai test gerarchici pre-specificati includevano OS, PFS (da BICR) ed ORR (da BICR) in tutti i pazienti randomizzati. Le valutazioni del tumore in base ai RECIST v1.1 erano condotte ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, quindi ogni

12 settimane.

All’analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 13,1 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS in pazienti con espressione tumorale del

PD-L1 ≥ 1%. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 56.

Tabella 56. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracile e cisplatino.

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un log-rank test stratificato a 2 code.

d Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

e Valutata da BICR.

Ad un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 20 mesi, i miglioramenti dell’OS erano coerenti con l’analisi primaria. L’OS mediana era di 13,70 mesi (95% CI: 11,24; 17,41) per nivolumab più ipilimumab vs 9,07 mesi (95% CI: 7,69; 10,02) per la chemioterapia (HR = 0,63; 95%

CI: 0,49; 0,82). La PFS mediana era di 4,04 mesi (95% CI: 2,40; 4,93) per nivolumab più ipilimumab

vs 4,44 mesi (95% CI: 2,89; 5,82) per la chemioterapia (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). L’ORR era

35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) per nivolumab più ipilimumab vs 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) per la chemioterapia.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS con un follow-up minimo di 20 mesi sono mostrate nella Figura 29.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 29. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Chemioterapia

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (eventi: 119/158), mediana e 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

- - - 🞡 - - - Chemioterapia (eventi: 130/157), mediana e 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia

Le misure primarie di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari in base ai test gerarchici pre-specificati includevano OS, PFS (da BICR) ed ORR (da BICR) in tutti i pazienti randomizzati. Le valutazioni del tumore in base ai RECIST v1.1 erano condotte ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, quindi ogni

12 settimane.

All’analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 12,9 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 57.

Tabella 57. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracile e cisplatino.

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un log-rank test stratificato a 2 code.

d Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

e Valutata da BICR.

Ad un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 20 mesi, i miglioramenti dell’OS erano coerenti con l’analisi primaria. L’OS mediana era di 15,05 mesi (95% CI: 11,93; 18,63) per nivolumab più chemioterapia vs 9,07 mesi (95% CI: 7,69; 10,02) per la chemioterapia (HR = 0,59;

95% CI: 0,46; 0,76). La PFS mediana era di 6,93 mesi (95% CI: 5,68; 8,35) per nivolumab più

chemioterapia vs 4,44 mesi (95% CI: 2,89; 5,82) per la chemioterapia (HR = 0,66; 95% CI: 0,50;

0,87). L’ORR era 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) per nivolumab più chemioterapia vs 19,7% (95% CI:

13,8; 26,8) per la chemioterapia.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS con un follow-up minimo di 20 mesi sono mostrate nelle Figure 30 e 31.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 30. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0

Chemioterapia

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- - -△- - - Nivolumab + chemioterapia (eventi: 118/158), mediana e 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)

- - -🞡- - - Chemioterapia (eventi: 130/157), mediana e 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 31. Curve di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + chemioterapia

158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Chemioterapia

157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

• - -△- - - Nivolumab + chemioterapia (eventi: 123/158), mediana e 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)

• - -🞡- - - Chemioterapia (eventi: 101/157), mediana e 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia in pazienti precedentemente trattati (ONO-4538-24/ CA209473)

La sicurezza ed efficacia di nivolumab 240 mg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC) non resecabile avanzato, ricorrente o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3 (ONO-4538-24/CA209473) in aperto, randomizzato attivo-controllato. Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 20 anni) che erano refrattari o intolleranti ad almeno un regime di combinazione basato da fluoropirimidina e platino, e pazienti erano arruolati indipendentemente dal livello di espressione tumorale del PD-L1. Pazienti che erano refrattari o intolleranti alla terapia con taxani, avevano metastasi cerebrali che erano sintomatiche o richiedevano trattamento, avevano malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, e pazienti con apparente tumore invasivo degli organi situati in adiacenza all’esofago (es. l’aorta o il tratto respiratorio), sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 419 pazienti è stato randomizzato 1:1 a ricevere nivolumab 240 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane (n = 210) o terapia a scelta dello sperimentatore di chemioterapia con taxani: o docetaxel (n = 65) 75 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane, o paclitaxel (n = 144) 100 mg/m² per via endovenosa una volta a settimana per

6 settimane seguito da una settimana di sospensione. La popolazione randomizzata è stata stratificata per località (Giappone vs resto del mondo), numero di organi con metastasi (≤1 vs ≥2) e per espressione tumorale PD-L1 (≥1% vs < 1% o indeterminato). Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore in accordo ai RECIST versione 1.1, o tossicità inaccettabile. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane per 1 anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il trattamento oltre la progressione iniziale valutata dallo sperimentatore è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab senza progressione rapida,

beneficio valutato dallo sperimentatore, tolleranza al trattamento, punteggio di performance stabile, e per i quali il trattamento oltre la progressione non avrebbe ritardato un intervento imminente per prevenire gravi complicanze associate alla progressione della malattia (es. metastasi cerebrali). La misura primaria di efficacia era l' OS. Le misure secondarie di efficacia erano la ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%. L’espressione tumorale PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 33-87), 53% di età ≥65 anni, 10% di età ≥75 anni, 87% di sesso maschile, 96% di etnia asiatica e 4% erano pazienti caucasici. ECOG punteggio di performance era 0 (50%) o 1 (50%).

Con un follow-up minimo di 17,6 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati con nivolumab rispetto alla chemioterapia con taxani scelta dallo sperimentatore. I risultati di efficacia sono mostrati in Tabella 58 e Figura 32.

Una percentuale più alta di pazienti è deceduta entro i primi 2,5 mesi nel braccio nivolumab (32/210, 15,2%) rispetto al braccio con chemioterapia (15/209, 7,2%). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a morti premature.

Tabella 58. Risultati di efficacia (ONO-4538-24/CA209473)

a Basato su un’analisi ITT.

b Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.

c Basato su un log-rank test stratificato.

d Basato su un’analisi Response Evaluable Set (RES), n=171 nel gruppo nivolumab e n=158 nel gruppo scelto dallo sperimentatore.

e Non significativo, p-value 0,6323.

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 32. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (ONO-4538-24/CA209473)

Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Terapia a scelta dello sperimentatore

209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

 Nivolumab Terapia a scelta dello

sperimentatore

Dei 419 pazienti, il 48% aveva un’espressione tumorale PD-L1 ≥ 1%. Il restante 52% dei pazienti aveva un’espressione tumorale PD-L1< 1%. L’hazard ratio (HR) per l’OS era 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) con sopravvivenza mediana di 10,9 e 8,1 mesi per i bracci nivolumab e chemioterapia con taxani scelta dallo sperimentatore, rispettivamente, nel sottogruppo tumorale PD-L1 positivo. Nel sottogruppo OSCC tumorale PD-L1 negativo, la HR per l’OS era 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) con sopravvivenza mediana di 10,9 e 9,3 mesi per i bracci nivolumab e chemioterapia, rispettivamente.

Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea sono state valutate in uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (CA209577). Lo studio ha incluso pazienti adulti che avevano ricevuto CRT, seguita da resezione chirurgica completa del carcinoma entro le

16 settimane precedenti la randomizzazione, e che avevano una malattia patologica residua come confermata dallo sperimentatore, con almeno ypN1 oppure ypT1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con punteggio di performance ≥ 2, che non avevano ricevuto una concomitante CRT prima della chirurgia, con malattia resecabile allo stadio IV, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1.

Un totale di 794 pazienti è stato randomizzato 2:1 a ricevere nivolumab 240 mg (n = 532) o placebo (n = 262). I pazienti hanno ricevuto nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane per 16 settimane, seguito da nivolumab 480 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 4 settimane a

partire dalla settimana 17. I pazienti hanno ricevuto placebo mediante infusione della durata di

30 minuti con lo stesso schema di dosaggio usato per nivolumab. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥ 1% vs < 1% o indeterminato o non valutabile), allo stato linfonodale patologico (positivo ≥ ypN1 vs ypN0 negativo), ed alla istologia (squamosa vs adenocarcinoma). Il trattamento è stato continuato fino a recidiva di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 1 anno di durata complessiva. La misura primaria di efficacia è stata la sopravvivenza libera da malattia (DFS), come valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima recidiva (locale, regionale o distante dal sito primario resecato) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale sia avvenuta per prima. I pazienti in trattamento sono stati sottoposti a diagnostica per immagini per la recidiva del tumore ogni 12 settimane per 2 anni e ad almeno una scansione ogni 6-12 mesi per gli anni da 3 a 5.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a

62 anni (intervallo: 26 a 86 anni) con il 36% di età ≥65 anni ed il 5% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti erano pazienti caucasici (82%) e sesso maschile (85%). Il punteggio di performance ECOG al basale era 0 (58%) o 1 (42%).

All’analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 6,2 mesi e follow-up mediano di 24,4 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati nel braccio di nivolumab rispetto al placebo. La DFS mediana determinata dallo sperimentatore era di 22,41 mesi (95% CI: 16,62; 34,00) per nivolumab contro 11,04 mesi (95% CI:

8,34; 14,32) per il placebo, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), p-value < 0,0003. L'analisi primaria di DFS includeva dati censurati per nuovi trattamenti antitumorali. I risultati per la DFS con e senza dati cesurati per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti. In un'analisi descrittiva aggiornata della DFS con un follow-up minimo di 14 mesi ed un follow-up mediano di 32,2 mesi, è stato confermato il miglioramento della DFS. I risultati di efficacia di questa analisi secondaria descrittiva sono riportati nella Tabella 59 e nella Figura 33.

Tabella 59. Risultati di efficacia (CA209577)

Sopravvivenza libera da malattiaa con un follow-up minimo di 14 mesic

Eventi (%) 268 (50) 171 (65)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,67 (0,55; 0,81)

Mediana (95% CI) (mesi) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4)

Tasso (95% CI) a 24 mesi 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0)

a Basata su tutti i pazienti randomizzati

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali

c Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 18-Feb-2021.

Probabilità di sopravvivenza libera da malattia

Figura 33. Curve di Kaplan-Meier per la DFS (CA209577)

Sopravvivenza libera da malattia (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo

262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

^ Nivolumab (eventi: 268/532), mediana e 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- - -- - - Placebo (eventi: 171/262), mediana e 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93) Sulla base dei dati al 18-Feb-2021, follow-up minimo di 14 mesi

Nell’analisi finale dell’OS con un follow-up minimo di 60 mesi, l’HR per l’OS era 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-value = 0,1064. L’OS mediana era di 51,71 mesi (95% CI: 41,03; 61,63) nel braccio nivolumab, rispetto a 35,25 mesi (95% CI: 30,72; 48,76) nel braccio placebo. Le curve di

Kaplan-Meier per l’OS con un follow-up minimo di 60 mesi sono mostrate nella Figura 34.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 34. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209577)

Sopravvivenza globale (mesi)

 Nivolumab (eventi: 299/532), mediana e 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63)

- - -- - - Placebo (eventi: 162/262), mediana e 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76)

Sulla base del cut-off dei dati al 17 dicembre 2024, follow-up minimo di 60 mesi

Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia (la dose e lo schema selezionati per nivolumab dipendono dal regime chemioterapico utilizzato, vedere di seguito) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209649). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea (GEJ) o dell’esofago, non precedentemente trattato, avanzato o metastatico, nessun trattamento sistemico precedente (inclusi gli inibitori HER2) e punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore e l’espressione tumorale di PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Una rivalutazione retrospettiva dello stato di PD-L1 del tumore di un paziente utilizzando il CPS è stata condotta utilizzando campioni tumorali colorati con PD-L1 usati per la randomizzazione. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con tumori HER2 positivi noti, che avevano un punteggio di performance ECOG al basale ≥ 2, metastasi del

sistema nervoso centrale non trattate, o che avevano una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. Nello studio sono stati inclusi un totale di 643 pazienti con stato HER2 indeterminato (40,3% della popolazione dello studio). La popolazione randomizzata è stata stratificata per stato di PD-L1 delle cellule tumorali (≥ 1% vs < 1% o indeterminato), per regione (Asia vs US vs resto del mondo), per stato di performance ECOG (0 vs 1) e per regime di chemioterapia. La chemioterapia consisteva di FOLFOX (fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino) o CapeOX (capecitabina e oxaliplatino).

Un totale di 1581 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia o chemioterapia. Di questi, 955 pazienti avevano PD-L1 CPS ≥5; 473 nel braccio di nivolumab più chemioterapia e 482 nel braccio di chemioterapia. I pazienti nel braccio di nivolumab più chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e fluorouracile 1200 mg/m² per via endovenosa mediante infusione continua della durata di 24 ore al giorno o per standard locale nei giorni 1 e 2) ogni

2 settimane, oppure nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a CapeOX (oxaliplatino 130 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e capecitabina 1 000 mg/m² per via orale due volte al giorno nei giorni 1-14) ogni 3 settimane. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, o per un massimo di 24 mesi per il solo nivolumab. Ai pazienti che avevano ricevuto nivolumab più chemioterapia e per i quali la chemioterapia è stata interrotta, è stato permesso di ricevere la somministrazione di nivolumab in monoterapia a 240 mg ogni 2 settimane, 360 mg ogni 3 settimane o 480 mg ogni 4 settimane fino a 24 mesi dopo l'inizio del trattamento. Le rivalutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, poi ogni 12 settimane.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5, l'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 18-90), l'11% era di età ≥75 anni, il 71% di sesso maschile, il 25% di etnia asiatica e il 69% erano pazienti caucasici. Lo stato di performance ECOG al basale era 0 (42%) o 1 (58%). Le localizzazioni tumorali erano distribuite in stomaco (70%), GEJ (18%) ed esofago (12%).

Le misure primarie di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con PD-L1 CPS ≥5

sulla base del test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Gli endpoint secondari per i test gerarchici

pre-specificati erano l’OS in pazienti con PD-L1 CPS ≥1 e in tutti i pazienti randomizzati; ulteriori endpoint includevano l’ORR (BICR) in pazienti con PD-L1 CPS ≥5 e in tutti i pazienti randomizzati. All'analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 12,1 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS nei pazienti con PD-L1 CPS ≥5. L'OS mediana era di 14,4 mesi (95% CI: 13,1; 16,2) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs

11,1 mesi (95% CI: 10,0; 12,1) per la chemioterapia (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-value

< 0,0001). La PFS mediana era di 7,69 mesi (95% CI: 7,03; 9,17) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs 6,05 mesi (95% CI: 5,55; 6,90) per la chemioterapia (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81;

p-value < 0,0001). L’ORR era del 60% (95% CI: 55; 65) per nivolumab in associazione a

chemioterapia vs 45% (95% CI: 40; 50) per la chemioterapia.

Ad un'analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 19,4 mesi, i miglioramenti dell’OS sono stati coerenti con l’analisi primaria. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 60 e nelle Figure 35 e 36.

Tabella 60. Risultati di efficacia in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Follow-up minimo 19,4 mesi^a

Eventi 344 (73%) 397 (82%)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,69 (0,60; 0,81)

Mediana (95% CI) (mesi) ^c

Tasso (95% CI) a 12 mesi

14,4 (13,1; 16,3)

57,3 (52,6; 61,6)

11,1 (10,0; 12,1)

46,4 (41,8; 50,8)

Eventi 342 (72,3%) 366 (75,9%)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,68 (0,59; 0,79)

Mediana (95% CI) (mesi) ^c

Tasso (95% CI) a 12 mesi

8,31 (7,03; 9,26)

36,3 (31,7; 41,0)

6,05 (5,55; 6,90)

21,9 (17,8; 26,1)

Mediana (95% CI) (mesi) ^c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85)

a Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 04-gen-2021.

b Basata su un modello di Cox logaritmico stratificato a rischi proporzionali.

c Stima di Kaplan-Meier.

d Confermato da BICR.

e Sulla base di pazienti con malattia misurabile al baseline

Probabilità di sopravvivenza

Figura 35. Curve di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + chemioterapia

473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chemioterapia

482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

• △ Nivolumab + chemioterapia (eventi: 344/473), mediana e 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

  - - -- - - Chemioterapia (eventi: 397/482), mediana e 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09)

  Follow-up minimo di 19,4 mesi

  Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

  Figura 36. Curve di Kaplan-Meier per la PFS in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

  Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

  Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

  473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

  Chemioterapia

  482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

• △ Nivolumab + chemioterapia (eventi: 342/473), mediana e 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- - -- - - Chemioterapia (eventi: 397/482), mediana e 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Follow-up minimo di 19,4 mesi

Carcinoma epatocellulare

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane nel trattamento in prima linea del carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile o avanzato sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, attivo-controllato, in aperto (CA2099DW). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con HCC confermato istologicamente, classe Child-Pugh A, performance status secondo ECOG di 0 o 1 e nessuna precedente terapia sistemica per la malattia in stadio avanzato. L'esofagogastroduodenoscopia non era obbligatoria prima dell'arruolamento. Lo studio ha arruolato adulti la cui malattia non era trattabile o era progredita in seguito a terapie chirurgiche e/o locoregionali. Era consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante sistemica. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva, metastasi cerebrali o leptomeningee, precedente trapianto di fegato, anamnesi di encefalopatia epatica (entro 12 mesi dalla randomizzazione), ascite clinicamente significativa, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) o HBV e virus dell'epatite D (HDV). La randomizzazione è stata stratificata in base a eziologia (HBV vs HCV vs non virale), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presente o assente) e livelli di alfa-fetoproteina (≥ 400 o

< 400 ng/mL).

Un totale di 668 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 335) o, a scelta dello sperimentatore (n = 333), tra lenvatinib o sorafenib. Nel braccio scelto dallo sperimentatore, l'85% e il 15% dei pazienti trattati hanno ricevuto rispettivamente lenvatinib o sorafenib. I pazienti nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio scelto dagli sperimentatori hanno ricevuto lenvatinib 8 mg per via orale al giorno (peso corporeo < 60 kg) o 12 mg per via orale al giorno (peso corporeo ≥ 60 kg) oppure sorafenib

400 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore sono state condotte all'inizio, dopo la randomizzazione alla settimana 9 e alla settimana 16, quindi ogni 8 settimane fino a 48 settimane e poi ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, interruzione del trattamento o inizio della terapia successiva.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 20-89), il 53% dei pazienti aveva ≥ 65 anni e il 16% ≥ 75 anni, il 53% erano pazienti caucasici, il 44% erano pazienti asiatici, il 2,2% erano pazienti neri e l'82% erano maschi. Il performance status secondo ECOG al basale era pari a 0 (71%) o 1 (29%). Il trentaquattro percento (34%) dei pazienti era affetto da infezione da HBV, il 28% da infezione da HCV e il 36% non presentava alcuna evidenza di infezione da HBV o HCV. Il diciannove percento (19%) dei pazienti era affetto da malattia epatica alcolica e l'11% da malattia del fegato grasso non alcolico. Al basale, la maggior parte dei pazienti presentava una malattia allo stadio BCLC C (73%), il 19% allo stadio B e il 6% allo stadio A. I pazienti con punteggi Child-Pugh 5, 6 e ≥ 7 erano rispettivamente il 77%, il 20% e il 3%. Il 54% dei pazienti presentava diffusione extraepatica, il 25% invasione macrovascolare e il 33% livelli di AFP ≥ 400 µg/L.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla scelta dello sperimentatore di lenvatinib o sorafenib. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 61 e nella Figura 37.

Tabella 61. Risultati di efficacia nel HCC in prima linea (CA2099DW)^a

Mediana (95% CI)

30,4

(21,2; NA)

12,9

(10,2; 31,2)

a Follow-up minimo di 26,8 mesi. Follow-up mediano di 35,2 mesi.

b Basato su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un log-rank test stratificato a 2 code. Limite di significatività statistica: p-value ≤ 0,0257.

d Valutata da BICR secondo RECIST 1.1.

e Basato su un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato a 2 code. Limite di significatività statistica: p-value

≤ 0,025.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 37. Curva di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con HCC in prima linea (CA2099DW)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Terapia a scelta dello sperimentatore

333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– ^{Nivolumab + ipilimumab (eventi: 194/335), mediana e 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)}

- - -+- - - ^{Lenvatinib o sorafenib (eventi: 228/333), mediana e 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)}

Popolazione pediatrica

Studio di fase 1/2 in aperto (CA209070)

Lo studio CA209070 era uno studio in aperto, a braccio singolo, di conferma della dose e di espansione della dose, di fase 1/2 su nivolumab in monoterapia e in associazione ad ipilimumab in pazienti pediatrici e giovani adulti con tumori solidi o ematologici ricorrenti o refrattari, inclusi neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing, melanoma avanzato, cHL e linfoma non Hodgkin (NHL). Tra i 126 pazienti trattati, 97 erano pazienti pediatrici di età compresa tra 12 mesi e 18 anni. Dei 97 pazienti pediatrici, 64 sono stati trattati con nivolumab in monoterapia (3 mg/kg somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti ogni 2 settimane) e 33 sono stati trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg o 3 mg/kg somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti ogni

3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane). I pazienti hanno ricevuto nivolumab in monoterapia per una mediana di 2 dosi (intervallo: 1; 89) o nivolumab in associazione ad ipilimumab per una mediana di 2 dosi (intervallo: 1; 24). Le principali misure primarie di efficacia erano la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale valutate mediante ORR e OS descrittivi.

Tra i 64 pazienti pediatrici trattati con nivolumab in monoterapia, 60 erano valutabili per la risposta (melanoma n = 1, tumori solidi n = 47 e tumori ematologici n = 12). Nei 48 pazienti pediatrici valutabili per la risposta con melanoma o tumori solidi non sono state osservate risposte obiettive. Nei 12 pazienti pediatrici valutabili per la risposta con tumori ematologici, l'ORR è stato del

25,0% (95% CI: 5,5; 57,2), compresa 1 risposta completa nel cHL e 2 risposte parziali, una nel cHL e un'altra nell'NHL. Nelle analisi descrittive dei 64 pazienti pediatrici trattati con nivolumab in monoterapia, l'OS mediana era di 6,67 mesi (95% CI: 5,98; NA); 6,14 mesi (95% CI: 5,39; 24,67) per i pazienti con melanoma o tumori solidi e non raggiunta per i pazienti con tumori ematologici.

Tra i 30 pazienti pediatrici valutabili per la risposta trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab (solo tumori solidi diversi da melanoma), non sono state osservate risposte obiettive. Per i 33 pazienti pediatrici trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab, l'OS mediana era di

8,25 mesi (95% CI: 5,45; 16,95) in un'analisi descrittiva.

Studio di fase 1b/2 in aperto (CA209908)

Lo studio CA209908 era uno studio di fase 1b/2, in aperto, a bracci sequenziali di nivolumab in monoterapia e nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti pediatrici e giovani adulti con tumori maligni primitivi di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS), inclusi glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), glioma di alto grado, medulloblastoma, ependimoma e altri sottotipi ricorrenti di tumori maligni di alto grado del CNS (ad esempio, pineoblastoma, tumore atipico teratoide/rabdoide e tumori embrionali del CNS). Dei 151 pazienti pediatrici (di età compresa tra

≥ 6 mesi e < 18 anni) arruolati nello studio, 77 sono stati trattati con nivolumab in monoterapia (3 mg/kg ogni 2 settimane) e 74 sono stati trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab

(nivolumab 3 mg/kg seguito da ipilimumab 1 mg/kg, ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane). I principali esiti di efficacia misurati sono stati l’OS nella coorte DIPG e la PFS valutata dallo sperimentatore, sulla base dei criteri RANO, per tutti gli altri tipi di tumore. L’OS mediana nella coorte DIPG è stata di 10,97 mesi (80% CI: 9,92; 12,16) in pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e 10,50 mesi (80% CI: 9,10; 12,32) in pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab. Per tutti gli altri tipi di tumori pediatrici del CNS studiati, la PFS mediana variava da 1,23 a 2,35 mesi in pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e da 1,45 a 3,09 mesi in pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab. Non sono state osservate risposte obiettive nello studio, ad eccezione di un paziente con ependimoma trattato con nivolumab in monoterapia che ha avuto una risposta parziale. I risultati di OS, PFS e ORR osservati nello studio CA209908 non suggeriscono benefici clinicamente significativi rispetto a quanto ci si può aspettare in queste popolazioni di pazienti.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con nivolumab in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento delle neoplasie maligne del tessuto linfoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e OC o GEJC adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. I dati sui pazienti con MPM, hanno dimostrato una maggiore percentuale di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto nivolumab in associazione ad ipilimumab (rispettivamente 54% e 28%).

Nivolumab in monoterapia

La farmacocinetica (PK) di nivolumab è lineare nell'intervallo di dose tra 0,1 e 10 mg/kg. Sulla base di un'analisi PK di popolazione la media geometrica della clearance (CL), l'emivita terminale e l'esposizione media allo stadio stazionario alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane di nivolumab sono risultate rispettivamente di 7,9 mL/h, 25,0 giorni e 86,6 μg/mL.

La CL di nivolumab nei pazienti con cHL è stata del 32% circa più bassa di quella nei pazienti con NSCLC. La CL al basale di nivolumab nei pazienti con melanoma in trattamento adiuvante è stata circa il 40% più bassa, e la CL allo stato stazionario è stata circa il 20% più bassa, rispetto al melanoma avanzato. Secondo i dati di sicurezza disponibili, queste diminuzioni della CL non erano clinicamente significative.

La via metabolica di nivolumab non è stata caratterizzata. Ci si attende che nivolumab sia degradato in piccoli peptidi ed aminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo della IgG endogena.

Nivolumab in associazione ad ipilimumab

Quando nivolumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg la CL di nivolumab è aumentata del 29% e la CL di ipilimumab è aumentata del 9%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Quando nivolumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, la CL di nivolumab è aumentata dell’1% e la CL di ipilimumab è diminuita del 1,5%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti.

In caso di somministrazione in associazione ad ipilimumab, la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab e la CL di ipilimumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia

Quando nivolumab 360 mg ogni 3 settimane è stato somministrato in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia, la CL di nivolumab è diminuita approssimativamente del 10% e la CL di ipilimumab è aumentata approssimativamente del 22%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Popolazioni speciali

Un'analisi PK di popolazione non ha indicato alcuna differenza nella clearance di nivolumab in base all'età, al sesso, alla razza, al tipo di tumore solido, alla dimensione del tumore ed alla compromissione epatica. Benché lo stato ECOG, il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) al basale, l'albumina, il peso corporeo e la compromissione epatica moderata abbiano avuto un effetto sulla CL di nivolumab, l'effetto non è stato clinicamente significativo.

Popolazione pediatrica

Per nivolumab in monoterapia, si prevede che le esposizioni a nivolumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso siano comparabili con quelle nei pazienti adulti alla dose raccomandata. Per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso inferiore a 50 kg si raccomanda un dosaggio basato sul peso corporeo.

Per nivolumab in associazione ad ipilimumab, si prevede che le esposizioni a nivolumab e ipilimumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni siano comparabili con quelle nei pazienti adulti alla dose raccomandata.

Analogamente a quanto osservato nella popolazione adulta, la clearance di nivolumab era inferiore nei pazienti pediatrici con cHL rispetto ai pazienti con tumori solidi. L’entità della riduzione della clearance era simile nei pazienti pediatrici e adulti con cHL. L’esposizione a nivolumab era simile (differenza < 20% nelle medie geometriche) nei pazienti pediatrici con cHL trattati con nivolumab

3 mg/kg e.v. ogni 3 settimane e nei pazienti adulti con cHL trattati con nivolumab 3 mg/kg e.v. ogni 3 settimane, o nei pazienti adulti con tumori solidi trattati con nivolumab 3 mg/kg e.v. ogni

2 settimane.

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla clearance di nivolumab è stato valutato in pazienti con compromissione renale lieve (GFR < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m²; n = 379), moderata (GFR < 60

e ≥ 30 mL/min/1,73 m²; n = 179) o severa (GFR < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m²; n = 2) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (GFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²; n = 342) in analisi PK di popolazione. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla clearance di nivolumab è stato valutato in pazienti con diversi tipi di tumore (NSCLC, SCLC, melanoma, RCC, SCCHN, UC, GC e cHL) con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1,0 a 1,5 × ULN o AST > ULN definita utilizzando i criteri della disfunzione epatica del National Cancer Institute; n = 351) e in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi valore di AST;

n = 10) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale e AST ≤ ULN; n = 3 096) in un'analisi PK di popolazione. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e pazienti con funzionalità epatica normale. Risultati simili sono stati osservati nei pazienti con HCC (compromissione epatica lieve: n = 152; compromissione epatica moderata: n = 13). Nivolumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).

Sodio citrato diidrato Sodio cloruro Mannitolo (E421)

Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80 (E433)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. OPDIVO non deve essere somministrato per infusione contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa.

Flaconcino chiuso

3 anni

Dopo preparazione della soluzione per infusione

La stabilità chimica e fisica in uso dal momento della preparazione è stata dimostrata come segue (i tempi includono il periodo di somministrazione):

Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente, a prescindere dal diluente adoperato. Se non è utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero di norma superare 7 giorni a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C oppure 8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) a temperatura ambiente (≤ 25°C). Deve essere adottata una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione (vedere paragrafo 6.6).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25°C nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 48 ore.

Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.

4 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo blu scuro (alluminio). Confezione da 1 flaconcino.

10 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo grigia (alluminio). Confezione da 1 flaconcino.

12 mL di concentrato in un flaconcino da 25 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo blu (alluminio). Confezione da 1 flaconcino.

24 mL di concentrato in un flaconcino da 25 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo rosso opaco (alluminio). Confezione da 1 flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

La preparazione deve essere eseguita da personale addestrato nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all'asepsi.

Preparazione e somministrazione

Calcolo della dose

Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di OPDIVO concentrato.

Nivolumab in monoterapia

La dose prescritta per il paziente adulto è 240 mg o 480 mg in base all'indicazione, indipendentemente dal peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Melanoma (avanzato o trattamento adiuvante) negli adolescenti. La dose prescritta per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso è 240 mg o 480 mg. Per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg, la dose prescritta è data in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare.

• Dose totale di nivolumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.

• Volume di OPDIVO concentrato per preparare la dose (mL) = dose totale di nivolumab in mg, diviso 10 (il dosaggio di OPDIVO concentrato è 10 mg/mL).

  Nivolumab in associazione ad ipilimumab

  La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare (vedere sopra).

  Nivolumab in associazione ad ipilimumab nel MPM

  La dose prescritta per il paziente è 360 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione ad ipilimumab nel carcinoma del colon-retto in stadio avanzato

  La dose prescritta per il paziente può essere basata sul peso corporeo (3 mg/kg) oppure può essere 240 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione ad ipilimumab nel OSCC

  La dose prescritta per il paziente può essere basata sul peso corporeo (3 mg/kg) oppure può essere 360 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione a chemioterapia nel NSCLC resecabile

  La dose prescritta per il paziente è 360 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione a chemioterapia nel OSCC

  La dose prescritta per il paziente è 240 mg o 480 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione a chemioterapia nell’adenocarcinoma dello stomaco, della GEJ o dell’esofago

  La dose prescritta per il paziente è 360 mg o 240 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia

  La dose prescritta per il paziente è 360 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione a cabozantinib

  La dose prescritta per il paziente è nivolumab 240 mg o 480 mg indipendentemente dal peso corporeo.

  Nivolumab in associazione a brentuximab vedotin

  La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare (vedere sopra).

  Preparazione della soluzione per infusione

  Avere cura di adottare una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione.

  OPDIVO può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:

• senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione endovenosa utilizzando un'apposita siringa sterile; oppure

• dopo diluizione in accordo alle seguenti istruzioni:

  • la concentrazione finale deve essere compresa tra 1 e 10 mg/mL

  • il volume totale di infusione non deve superare 160 mL. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, il volume totale di infusione non deve superare 4 mL per chilogrammo di peso del paziente.

    Per diluire il concentrato di OPDIVO è possibile utilizzare:

  • una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%); oppure

  • una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).

    FASE 1

• Ispezionare visivamente OPDIVO concentrato per rilevare l'eventuale presenza di particelle o di cambiamento di colore. Non agitare il flaconcino. OPDIVO concentrato è un liquido di aspetto da limpido ad opalescente, da incolore a giallo pallido. Gettare il flaconcino se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle che non siano poche, di colore da translucente a bianco.

• Prelevare il volume richiesto di OPDIVO concentrato utilizzando un'apposita siringa sterile.

  FASE 2

• Trasferire il concentrato in un flacone di vetro sterile sotto vuoto o in contenitore per infusione endovenosa (PVC o poliolefina).

• Se necessario, diluire con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Per facilità di

  preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca pre-riempita contenente il volume appropriato di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).

• Mescolare delicatamente la soluzione per infusione mediante rotazione manuale. Non agitare.

Somministrazione

L'infusione di OPDIVO non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Somministrare l'infusione di OPDIVO per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 o 60 minuti in base alla dose.

L'infusione di OPDIVO non deve essere somministrata nella stessa linea endovenosa in concomitanza ad altre sostanze. Per l'infusione, utilizzare una linea di infusione separata.

Utilizzare un set per infusione ed un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

L'infusione di OPDIVO è compatibile con contenitori in PVC e poliolefina, flaconi in vetro, set per infusione in PVC e filtri in linea con membrane in polietersulfone con dimensioni dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm.

Dopo la somministrazione della dose di nivolumab, lavare la linea con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).

Smaltimento

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.