ELAHERE 5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - ELAHERE 5 MG/ML
ELAHERE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulte con cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, positivo al recettore alfa dei folati (FRα), platino-resistente, sieroso di alto grado, che hanno ricevuto da uno a tre precedenti regimi di trattamento sistemico (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con ELAHERE deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione delle pazienti
Le pazienti eleggibili devono avere uno stato tumorale di FRα definito come ≥ 75% di cellule tumorali vitali che mostrano una colorazione di membrana moderata (2+) e/o intensa (3+) mediante immunoistochimica (immunohistochemistry, ICH), valutata mediante un dispositivo medico
diagnostico in vitro (IVD) dotato di marcatura CE con corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un IVD dotato di marcatura CE, deve essere usato un test alternativo validato.
Posologia
La dose raccomandata di ELAHERE è 6 mg/kg di peso corporeo ideale adattato (adjusted ideal body weight, AIBW), somministrata una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) come infusione endovenosa, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. La dose basata sull’AIBW riduce la variabilità dell’esposizione per le pazienti sottopeso o sovrappeso.
La dose totale di ELAHERE è calcolata in base all’AIBW di ciascuna paziente, mediante la formula seguente:
AIBW = peso corporeo ideale (IBW [kg]) + 0,4*(peso effettivo [kg] – IBW) IBW per la donna [kg] = 0,9*altezza [cm] – 92
Per una paziente di 165 cm di altezza e 80 kg di peso
| Calcolare innanzitutto l’IBW: | IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg |
| Calcolare poi l’AIBW: | AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 kg |
Premedicazione
Premedicazione per reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR), nausea e vomito
Prima di ogni infusione di ELAHERE, somministrare la premedicazione indicata nella tabella 1 al fine di ridurre l’incidenza e la severità di IRR, nausea e vomito.
Tabella 1: Premedicazione prima di ogni infusione di ELAHERE
| Premedicazione | Via di somministrazione | Esempi (o equivalente) | Tempo di somministrazione prima dell’infusione diELAHERE |
| Corticosteroide | endovenosa | desametasone 10 mg | almeno 30 minuti prima |
| Antistaminico | orale o endovenosa | difenidramina da 25 mg a 50 mg | |
| Antipiretico | orale o endovenosa | acetaminofene o paracetamolo da 325 mg a 650 mg | |
| Antiemetico | orale o endovenosa | antagonista del recettore della serotonina 5-HT3 o alternative appropriate | prima di ogni dose e dopo la somministrazione di altrapremedicazione |
Per le pazienti che manifestano nausea e/o vomito, la somministrazione di antiemetici supplementari può essere considerata successivamente, se necessario.
Per le pazienti che manifestano un’IRR di grado ≥ 2, deve essere considerata una premedicazione supplementare con desametasone 8 mg due volte al giorno (BID) (o equivalente) il giorno prima della somministrazione di ELAHERE.
Esame oftalmologico e premedicazione
Esame oftalmologico: un esame oftalmologico comprendente acuità visiva ed esame con lampada a fessura deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con ELAHERE e, se una paziente sviluppa qualsiasi nuovo sintomo oculare o presenta un peggioramento dei sintomi oculari, prima della
dose successiva. Nelle pazienti con reazioni avverse oculari di grado ≥ 2 devono essere effettuati esami oftalmologici supplementari almeno a cicli alterni e come clinicamente indicato, fino alla risoluzione o al ritorno al basale.
Steroidi oftalmici per uso topico: per le pazienti in cui si riscontrano segni di reazioni avverse corneali di grado ≥ 2 (cheratopatia) all’esame con lampada a fessura, una profilassi secondaria con steroidi oftalmici per uso topico è raccomandata per i cicli successivi di ELAHERE, a meno che l’oftalmologo della paziente non ritenga che i rischi superino i benefici di tale terapia.
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Le pazienti devono essere istruite ad utilizzare un collirio steroideo il giorno dell’infusione e per i successivi 7 giorni di ogni ciclo seguente di ELAHERE (vedere tabella 3).
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Le pazienti devono essere istruite ad attendere almeno 15 minuti dopo la somministrazione di steroidi oftalmici per uso topico prima di instillare il collirio lubrificante.
Durante il trattamento con steroidi oftalmici per uso topico, la misurazione della pressione intraoculare e l’esame con lampada a fessura devono essere eseguiti con regolarità.
Collirio lubrificante: si raccomanda di istruire le pazienti ad usare collirio lubrificante per tutta la durata del trattamento con ELAHERE.
Modifiche della dose
Prima dell’inizio di ogni ciclo, la paziente deve essere avvisata di riferire al medico curante o a un soggetto qualificato l’insorgenza di qualsiasi nuovo sintomo o il peggioramento di sintomi esistenti.
Nelle pazienti che manifestano nuova insorgenza o peggioramento di sintomi oculari, un esame oftalmologico deve essere eseguito prima della somministrazione. Il medico curante deve rivedere il referto dell’esame oftalmologico della paziente prima della somministrazione e determinare la dose di ELAHERE in base alla severità dei risultati nell’occhio più severamente colpito.
La tabella 2 e la tabella 3 riportano le riduzioni e le modifiche della dose in caso di reazioni avverse. Lo schema di somministrazione deve essere mantenuto a un intervallo di 3 settimane tra le dosi.
Tabella 2: Schema di riduzione della dose
| Livelli di dose di ELAHERE | |
| Dose iniziale | 6 mg/kg di AIBW |
| Prima riduzione della dose | 5 mg/kg di AIBW |
| Seconda riduzione della dose | 4 mg/kg di AIBW* |
* Interrompere definitivamente nelle pazienti che non riescono a tollerare 4 mg/kg di AIBW.
Tabella 3: Modifiche della dose in caso di reazioni avverse
| Reazione avversa | Severità dellareazione avversa* | Modifica della dose |
| Cheratite/cheratopatia(vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | Cheratite/cheratopatiasuperficiale non confluente | Monitorare |
| Cheratite/cheratopatia superficiale confluente, difetto epiteliale della cornea o perdita di 3 o più linee della acuità visiva migliore corretta | Sospendere la dose fino al miglioramento a cheratite/cheratopatia superficiale non confluente o superiore o alla risoluzione, poi mantenere lo stesso livello di dose.Considerare una riduzione della dose per le pazienti con cheratite/cheratopatia confluente ricorrente nonostante la migliore terapia disupporto o nelle pazienti con tossicità oculare di durata superiore a 14 giorni. | |
| Ulcera corneale o opacità dello stroma o acuità visiva a distanza migliore corretta di 6/60 opeggiore | Sospendere la dose fino al miglioramento a cheratite/cheratopatia superficiale non confluente o migliore o alla risoluzione, poi ridurre di un livello di dose. | |
| Perforazione della cornea | Interrompere definitivamente | |
| Polmonite(vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | Grado 1 | Monitorare |
| Grado 2 | Sospendere la dose fino a grado 1 o inferiore, poi mantenere lo stesso livello di dose o considerare una riduzione della dose in caso di recidiva, durata superiore a 28 giorni o adiscrezione del medico. | |
| Grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
| Neuropatia periferica(vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | Grado 2 | Sospendere la dose fino a grado 1 o inferiore, poi ridurre di un livello di dose. |
| Grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente | |
| Reazioni correlate a infusione/ipersensibilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | Grado 1 | Mantenere la velocità di infusione |
| Grado 2 | dell’infusione (o equivalente locale) per i cicli futuri. |
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Sospendere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto.
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Dopo la risoluzione dei sintomi, riprendere l’infusione al 50% della velocità precedente e, se non compaiono ulteriori sintomi, aumentare la velocità come appropriato fino al completamento dell’infusione.
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Somministrare una premedicazione supplementare con desametasone 8 mg per via orale BID il giorno prima
| Reazione avversa | Severità della reazione avversa* | Modifica della dose |
| Grado 3 o 4 | ||
| Ematologiche(vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 o 4 | Sospendere la dose fino a grado 1 o inferiore, poi riprendere a un livello di dose inferiore. |
| Altre reazioni avverse(vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 | Sospendere la dose fino a grado 1 o inferiore, poi riprendere a un livello di dose inferiore. |
| Grado 4 | Interrompere definitivamente |
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Interrompere immediatamente l’infusione e somministrare un trattamento di supporto.
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Avvisare la paziente di richiedere un trattamento di emergenza e informare immediatamente il proprio operatore sanitario se sintomi correlati all’infusione si ripresentano dopo la dimissione dal reparto infusionale.
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Interrompere definitivamente
*: Se non diversamente specificato, Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 5.0
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ELAHERE nella popolazione pediatrica per il trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primitivo (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Non è raccomandato un adeguamento della dose di ELAHERE nelle pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è raccomandato un adeguamento della dose di ELAHERE per le pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [CLcr] da 30 a < 90 mL/min). ELAHERE non è stato valutato nelle pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a < 30 mL/min) o nefropatia allo stadio terminale e non è possibile determinare la potenziale necessità di un adeguamento della dose in queste pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose per le pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi livello di AST) (vedere paragrafo 5.2).
ELAHERE deve essere evitato nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN con qualsiasi livello di AST).
Modo di somministrazione
ELAHERE deve essere somministrato per infusione endovenosa a una velocità di 1 mg/min. Se ben tollerata dopo 30 minuti, la velocità di infusione può essere aumentata a 3 mg/min. Se ben tollerata dopo 30 minuti a 3 mg/min, la velocità di infusione può essere aumentata a 5 mg/min.
Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.
ELAHERE richiede diluizione con glucosio al 5% per infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
ELAHERE deve essere somministrato esclusivamente come infusione endovenosa, utilizzando un filtro in linea in polieteresolfone (PES) da 0,2 o 0,22 µm (vedere Procedure particolari per la manipolazione e lo smaltimento al paragrafo 6.6).
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Questo medicinale contiene un componente citotossico legato in modo covalente all’anticorpo monoclonale (vedere Procedure particolari per la manipolazione e lo smaltimento al paragrafo 6.6).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Patologie oculari
Mirvetuximab soravtansine può causare reazioni avverse oculari severe, inclusi compromissione della visione (prevalentemente visione annebbiata), cheratopatia (disturbi corneali), occhio secco, fotofobia e dolore oculare (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).
Prima di iniziare il trattamento con mirvetuximab soravtansine, le pazienti devono essere inviate a un oftalmologo per un esame oftalmologico.
Prima dell’inizio di ogni ciclo, la paziente deve essere avvisata di riferire al medico curante o a un soggetto qualificato l’insorgenza di qualsiasi nuovo sintomo oculare o il peggioramento di sintomi oculari esistenti.
Se si sviluppano sintomi oculari, deve essere effettuato un esame oftalmologico, il referto oftalmologico della paziente deve essere rivisto e la dose di mirvetuximab soravtansine può essere modificata in base alla severità dei risultati (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con mirvetuximab soravtansine è raccomandato l’uso di un collirio lubrificante. Nelle pazienti che sviluppano reazioni avverse corneali di grado ≥ 2, è raccomandato l’impiego di steroidi oftalmici per uso topico per i cicli successivi di mirvetuximab soravtansine (vedere
paragrafo 4.2).
Il medico deve monitorare le pazienti per rilevare eventuale tossicità oculare e sospendere, ridurre o interrompere definitivamente mirvetuximab soravtansine in base alla severità e alla persistenza delle reazioni avverse oculari (vedere paragrafo 4.2).
Le pazienti devono essere avvisate di evitare l’uso di lenti a contatto durante il trattamento con mirvetuximab soravtansine, se non diversamente indicato da un operatore sanitario.
Polmonite
Malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) severa, potenzialmente fatale o fatale, inclusa la polmonite, può verificarsi nelle pazienti trattate con mirvetuximab soravtansine (vedere paragrafo 4.8).
Le pazienti devono essere monitorate per rilevare segni e sintomi polmonari di polmonite, che possono comprendere ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali agli esami radiologici. Le cause infettive, neoplastiche e di altra natura di tali sintomi devono essere escluse mediante esami diagnostici appropriati.
Il trattamento con mirvetuximab soravtansine deve essere sospeso nelle pazienti che sviluppano polmonite di grado 2 persistente o ricorrente fino alla risoluzione dei sintomi a grado ≤ 1 e deve essere considerata una riduzione della dose. Mirvetuximab soravtansine deve essere interrotto definitivamente in tutte le pazienti con polmonite di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Le pazienti asintomatiche possono continuare la somministrazione di mirvetuximab soravtansine con un attento monitoraggio.
Neuropatia periferica
Neuropatia periferica si è verificata con mirvetuximab soravtansine, incluse reazioni di grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.8)
Le pazienti devono essere monitorate per rilevare segni e sintomi di neuropatia, quali parestesia, formicolio o sensazione di bruciore, dolore neuropatico, debolezza muscolare o disestesia. Per le pazienti che manifestano nuova insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, la dose di mirvetuximab soravtansine deve essere sospesa, ridotta o definitamente interrotta sulla base della severità della neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità embriofetale
In base al suo meccanismo d’azione, mirvetuximab soravtansine può causare danno embriofetale se somministrato a una paziente in gravidanza, perché contiene un composto genotossico (DM4) e ha un effetto sulle cellule in divisione attiva.
Le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con mirvetuximab soravtansine e per 7 mesi dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene 2,11 mg di polisorbato 20 per flaconcino.
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmacologica con ELAHERE.
DM4 è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di ELAHERE con inibitori forti del CYP3A4 può aumentare l’esposizione a DM4 non coniugato (vedere paragrafo 5.2), con possibile aumento del rischio di reazioni avverse a ELAHERE (vedere paragrafo 4.8). Se l’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, ceritinib, claritromicina, cobicistat, idelalisib, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, ritonavir, telitromicina, voriconazolo) non può essere evitato, le pazienti devono essere attentamente monitorate per rilevare possibili reazioni avverse. Gli
induttori forti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina) possono ridurre l’esposizione a DM4 non coniugato.
Donne in età fertile/contraccezione
Lo stato di gravidanza delle pazienti in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con mirvetuximab soravtansine.
Le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con mirvetuximab soravtansine e per 7 mesi dopo l’ultima dose.
Gravidanza
In base al suo meccanismo d’azione, mirvetuximab soravtansine può causare danno embriofetale se somministrato ad una paziente in gravidanza, perché contiene un composto genotossico (DM4) e ha un effetto sulle cellule in divisione attiva (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). È noto che l’immunoglobulina G (IgG) umana attraversa la barriera placentare; pertanto, mirvetuximab soravtansine può essere trasmesso dalla paziente in gravidanza al feto in via di sviluppo. Non sono disponibili dati negli esseri umani riguardo l’uso di mirvetuximab soravtansine in pazienti in gravidanza, per determinare un rischio associato al farmaco. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nè dello sviluppo sugli animali con mirvetuximab soravtansine.
La somministrazione di ELAHERE in pazienti in gravidanza non è raccomandata e le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto se iniziano o desiderano iniziare una gravidanza. Le pazienti che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con ELAHERE o nei 7 mesi successivi all’ultima dose, è raccomandato un attento monitoraggio.
Allattamento
Non è noto se mirvetuximab soravtansine/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso poiché è noto che l’immunoglobulina G (IgG) umana è escreta nel latte materno. ELAHERE non deve essere usato durante l’allattamento, che può essere intrapreso dopo almeno 1 mese dall’ultima dose.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi di fertilità con mirvetuximab soravtansine o DM4. Non ci sono dati sull’effetto di ELAHERE sulla fertilità umana. Tuttavia, poiché il meccanismo d’azione di ELAHERE determina l’alterazione dei microtubuli e la morte delle cellule in rapida divisione, esiste il rischio di effetti potenziali sulla fertilità correlati al farmaco.
ELAHERE altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se le pazienti manifestano disturbi visivi, neuropatia periferica, stanchezza o capogiro durante il trattamento con mirvetuximab soravtansine, devono essere avvisate di non guidare veicoli e non usare macchinari fino alla conferma della completa risoluzione dei sintomi.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni con mirvetuximab soravtansine sono state visione annebbiata (43%), nausea (41%), diarrea (39%), stanchezza (35%), dolore addominale (30%), cheratopatia (29%), occhio
secco (27%), stipsi (26%), vomito (23%), riduzione dell’appetito (22%), neuropatia periferica (20%),
cefalea (19%), astenia (18%), AST aumentata (16%) e artralgia (16%).
Le reazioni avverse gravi più comunemente segnalate sono state polmonite (4%), ostruzione dell’intestino tenue (3%), ostruzione intestinale (3%), versamento della pleura (2%), dolore addominale (2%), disidratazione (1%), stipsi (1%), nausea (1%), ascite (1%) e trombocitopenia
(< 1%).
Le reazioni avverse che hanno più comunemente determinato una riduzione o un rinvio della dose sono state visione annebbiata (17%), cheratopatia (10%), occhio secco (5%), neutropenia (5%),
cheratite (4%), cataratta (3%), acuità visiva ridotta (3%), trombocitopenia (3%), neuropatia periferica
(3%) e polmonite (3%).
L’interruzione definitiva a causa di una reazione avversa si è verificata nel 12% delle pazienti trattate con mirvetuximab soravtansine; le reazioni più comuni includevano patologie gastrointestinali (4%), patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (3%), patologie del sistema emolinfopoietico (1%), patologie del sistema nervoso (1%) e patologie dell’occhio (1%).
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse si basano sui dati aggregati di 4 studi clinici, che comprendevano 682 pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo (collettivamente denominato cancro epiteliale dell’ovaio [Epithelial Ovarian Cancer, EOC]) in trattamento con mirvetuximab soravtansine 6 mg/kg di AIBW somministrato una volta ogni
3 settimane. La durata mediana del trattamento con mirvetuximab soravtansine è stata di 19,1 settimane (intervallo: da 3 a 132 settimane).
Le frequenze delle reazioni avverse derivate dagli studi clinici si basano sulle frequenze di eventi avversi di tutte le cause per i quali, dopo un’approfondita valutazione, una relazione causale tra il medicinale e l’evento avverso è quanto meno una ragionevole possibilità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune
(≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, ove pertinente, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4: Tabella delle reazioni avverse di tutti i gradi in pazienti trattate con mirvetuximab soravtansine negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione delle vie urinarie |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia, trombocitopenia |
| Comune | Neutropenia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto, ipomagnesiemia |
| Comune | Ipokaliemia, disidratazione | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Neuropatia periferica1, cefalea |
| Comune | Disgeusia, capogiro | |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | Cheratopatia2, cataratta3, evento di visione annebbiata4, fotofobia, doloreoculare, occhio secco5 |
| Comune | Fastidio oculare6 | |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Polmonite7, dispnea, tosse |
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, dolore addominale8, stipsi, distensione dell’addome, vomito,nausea |
| Comune | Ascite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo | Molto comune | Artralgia |
| Comune | Mialgia, dolore dorsale, dolore a un arto, spasmi muscolari | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede disomministrazione | Molto comune | Stanchezza |
| Comune | Piressia | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata |
| Comune | Fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata,peso diminuito | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Comune | Reazione correlata all’infusione/ipersensibilità9 |
1 Il termine raggruppato neuropatia periferica comprende ipoestesia, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica e polineuropatia (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
2 Il termine raggruppato cheratopatia comprende cisti della cornea, depositi corneali, disturbo corneale, microcisti epiteliali della cornea, difetto epiteliale della cornea, erosione della cornea, opacità corneale, pigmentazione corneale, cheratite, cheratite interstiziale, cheratopatia, deficit di cellule staminali limbali e cheratite puntata (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
3 Il termine raggruppato cataratta comprende cataratta, cataratta corticale e cataratta nucleare (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
4 Il termine raggruppato di eventi di visione annebbiata comprende disturbo dell’accomodazione, diplopia, ipermetropia, presbiopia, disturbo della rifrazione, visione offuscata, compromissione della visione, acuità visiva ridotta e mosche volanti nel vitreo (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
5 Il termine raggruppato occhio secco comprende occhio secco e lacrimazione diminuita (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
6 Il termine raggruppato fastidio oculare comprende irritazione oculare, prurito oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, fastidio oculare (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
7 Il termine raggruppato polmonite comprende malattia polmonare interstiziale, polmonite in via di organizzazione, polmonite, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
8 Il termine raggruppato dolore addominale comprende fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore.
9 Il termine raggruppato reazione correlata all’infusione/ipersensibilità comprende l’Ipersensibilità SMQ ristretta e rossore, eritema, eritema della palpebra.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie oculari
Reazioni avverse oculari (termini raggruppati) si sono verificate nel 59% delle pazienti con EOC trattate con mirvetuximab soravtansine. L’undici percento (11%) delle pazienti ha manifestato reazioni avverse oculari di grado 3 e meno dell’1% ha manifestato eventi di grado 4. Le reazioni avverse
oculari di grado ≥ 3 più comuni sono state visione annebbiata e cheratopatia (entrambe nel 5%, termini raggruppati) e cataratta (4%).
Il tempo mediano all’insorgenza della prima reazione avversa oculare è stato di 5,1 settimane (intervallo: da 0,1 a 68,6). Delle pazienti che hanno manifestato eventi oculari, il 53% ha avuto una risoluzione completa (grado 0) e il 38% ha avuto un miglioramento parziale (definito come una riduzione della severità di uno o più gradi rispetto al grado peggiore). All’ultimo follow-up, lo 0,3% (2/682) delle pazienti aveva eventi avversi oculari ≥ grado 3 (1 paziente con acuità visiva diminuita di grado 3 e 1 paziente con cataratta di grado 4).
Le reazioni avverse oculari hanno comportato il rinvio della dose nel 24% delle pazienti e riduzioni della dose nel 15% delle pazienti. Le reazioni avverse oculari hanno portato all’interruzione definitiva di mirvetuximab soravtansine nell’1% delle pazienti.
Polmonite
Polmonite (termini raggruppati) si è verificata nel 10% delle pazienti con EOC trattate con mirvetuximab soravtansine, inclusi lo 0,9% (6/682) delle pazienti con eventi di grado 3 e lo 0,2% (1/682) delle pazienti con un evento di grado 4. Due pazienti (0,3%) sono decedute per insufficienza respiratoria. Una paziente (0,2%) è deceduta per insufficienza respiratoria nel contesto di polmonite di grado 1 e metastasi polmonari confermate all’autopsia. Una paziente (0,2%) è deceduta per insufficienza respiratoria di eziologia sconosciuta senza polmonite concomitante.
Il tempo mediano all’insorgenza di polmonite è stato di 18,1 settimane (intervallo da 1,6 a 97,0). La polmonite ha determinato rinvii della dose di mirvetuximab soravtansine nel 3% delle pazienti, riduzioni della dose nell’1% e interruzione definitiva nel 3%.
Neuropatia periferica
Neuropatia periferica (termini raggruppati) si è verificata nel 36% delle pazienti con EOC trattate con mirvetuximab soravtansine negli studi clinici; il 3% delle pazienti ha manifestato neuropatia periferica di grado 3.
Il tempo mediano all’insorgenza di neuropatia periferica è stato di 5,9 settimane (intervallo da 0,1 a 126,7). La neuropatia periferica ha determinato rinvii della dose di mirvetuximab soravtansine nel 2% delle pazienti, riduzioni della dose nel 4% e interruzione definitiva nello 0,7%.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - ELAHERE 5 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici ed immunomodulatori, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco,
codice ATC: L01FX26 Meccanismo d’azione
Mirvetuximab soravtansine è un coniugato anticorpo-farmaco. L’anticorpo è una IgG1 ingegnerizzata diretta contro il recettore alfa dei folati (FRα). La funzione della porzione di anticorpo è legarsi all’FRα espresso sulla superficie delle cellule del cancro dell’ovaio. Il DM4 è un inibitore dei microtubuli legato all’anticorpo tramite un linker clivabile. Attraverso il legame all’FRα, mirvetuximab soravtansine viene internalizzato con successivo rilascio intracellulare di DM4 tramite clivaggio proteolitico. Il DM4 interrompe la rete microtubulare all’interno della cellula, determinando l’arresto del ciclo cellulare e la morte delle cellule per apoptosi.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
Alla dose raccomandata approvata, mirvetuximab soravtansine non ha causato aumenti medi > 10 ms dell’intervallo QTc, sulla base dei risultati dell’analisi concentrazione-QTc.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio IMGN853-0416 (MIRASOL)
L’efficacia e la sicurezza di mirvetuximab soravtansine sono state valutate nello studio
IMGN853-0416, uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, con controllo attivo, randomizzato, a due bracci, che ha arruolato pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio, cancro peritoneale primitivo o cancro della tuba di Falloppio platino-resistente, avanzato, sieroso di alto grado, i cui tumori ( con tessuto tumorale di archivio) erano FRα-positivi, come determinato dal test FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥ 75% di cellule tumorali vitali con intensità di colorazione di membrana moderata (2) e/o intensa (3) mediante immunoistochimica (ICH)).
Malattia platino-resistente era definita come EOC recidivante entro 6 mesi dall’ultima dose di platino.
Lo studio ha escluso pazienti con malattia primitiva refrattaria al platino, pazienti con ECOG ≥ 2 e pazienti con disturbi corneali attivi o cronici, patologie oculari che richiedono un trattamento continuo, neuropatia periferica di grado ≥ 2 o ILD non infettiva/polmonite.
Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 1:1 a ricevere ELAHERE 6 mg/kg di AIBW per via
e.v. (N = 227) il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, oppure una delle chemioterapie seguenti (N = 226), come deciso dallo sperimentatore prima della randomizzazione:
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paclitaxel (Pac) 80 mg/m2 somministrato una volta alla settimana in un ciclo di 4 settimane;
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doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) 40 mg/m2 somministrata ogni quattro settimane;
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topotecan (Topo) 4 mg/m2 somministrato i giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane o per 5 giorni consecutivi a 1,25 mg/m2 dai giorni 1-5 di ciascun ciclo di 21 giorni.
La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di linee di terapia precedenti (1 vs 2 vs 3) e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (chemioterapia IC) (Pac vs PLD vs Topo). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), sulla base della valutazione dello sperimentatore mediante i criteri RECIST 1.1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) e sopravvivenza globale (OS) erano endpoint secondari di efficacia chiave.
In totale sono state randomizzate 453 pazienti. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: da 29 a
88 anni) e le pazienti erano prevalentemente bianche (66%; 12% asiatiche). La maggior parte (80%) delle pazienti aveva cancro dell’ovaio di origine epiteliale; l’11% cancro della tuba di Falloppio, l’8% cancro peritoneale primitivo e tutte (100%) avevano istologia sierosa di alto grado. Circa metà delle pazienti (47%) aveva ricevuto 3 terapie sistemiche precedenti, il 39% 2 linee precedenti e il 14% delle pazienti aveva ricevuto 1 linea precedente. La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto in precedenza un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) (55%) e bevacizumab (62%).
L’intervallo libero da platino dopo la linea di terapia più recente era ≤ 3 mesi nel 41% delle pazienti e da 3 a 6 mesi nel 58% delle pazienti. Il cinquantacinque percento (55%) delle pazienti aveva un performance status ECOG di 0 e il 44% di 1.
L’analisi primaria ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di PFS e OS per le pazienti randomizzate a ELAHERE rispetto alla chemioterapia IC.
La tabella 5 riassume i risultati di efficacia dello studio IMGN853-0416 (MIRASOL).
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio IMGN853-0416
Parametro di efficacia ELAHERE N = 227 Chemioterapie IC N = 226 Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore Numero di eventi (%) 176 (77,5) 166 (73,5) Mediana, mesi (IC al 95%) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47) Hazard ratio (IC al 95%) 0,65 (0,521; 0,808) Valore p < 0,0001 Sopravvivenza globale (OS) Numero di eventi (%) 90 (39,6) 114 (50,4) Mediana, mesi (IC al 95%) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36) Hazard ratio (IC al 95%) 0,67 (0,504; 0,885) Valore p 0,0046* Data di cut-off dei dati 06 Marzo 2023
*: limite di efficacia predeterminato = 0,01313, a 2 code (aggiustato per il numero di decessi osservato 204).
Le curve di Kaplan-Meier per la PFS (follow-up mediano di 11,2 mesi) e l’OS (follow-up mediano di 13,1 mesi) valutate dallo sperimentatore sono presentate nella figura 1 e nella figura 2.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio MIRASOL (popolazione intent-to-treat)
Sopravvivenza libera da progressione (%)mirvetuximab soravtansine chemioterapia IC
Tempo in mesi Numero a rischioMirvetuximab soravtansine 227 151 89 38 18 10 3 3 1 Chemioterapia IC 226 98 48 19 5 3 2 1 0 mirvetuximab soravtansine
chemioterapia IC
Sopravvivenza globale (%)Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio MIRASOL (popolazione intent-to-treat)
Tempo in mesi Numero a rischio Mirvetuximab soravtansine 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0 Chemioterapia IC 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0 Ad un’analisi descrittiva supplementare con un follow-up mediano di 20,3 mesi, i risultati dell’OS erano coerenti con quelli dell’analisi primaria.
Immunogenicità
Sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) con frequenza comune. Non è stata osservata evidenza di un impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ELAHERE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma dell’ovaio, per il trattamento del carcinoma della tuba di Falloppio e per il trattamento del carcinoma del peritoneo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
La farmacocinetica è stata caratterizzata nelle pazienti dopo la somministrazione di dosi di mirvetuximab soravtansine comprese tra 0,161 mg/kg e 8,71 mg/kg di AIBW (ossia da 0,0268 volte a 1,45 volte la dose raccomandata approvata di 6 mg/kg di AIBW), se non diversamente riportato.
La tabella 6 riassume i parametri di esposizione a mirvetuximab soravtansine, a DM4 non coniugato e al suo metabolita S-metil-DM4 a seguito della somministrazione dopo il primo ciclo (3 settimane) di mirvetuximab soravtansine 6 mg/kg alle pazienti. Il picco delle concentrazioni di mirvetuximab soravtansine è stato osservato verso la fine dell’infusione endovenosa, mentre il picco delle concentrazioni di DM4 non coniugato è stato osservato il secondo giorno dopo la somministrazione di mirvetuximab soravtansine mentre quello delle concentrazioni di S-metil-DM4 circa 3 giorni dopo la somministrazione. Le concentrazioni allo stato stazionario di mirvetuximab soravtansine, DM4 ed
S-metil-DM4 sono state raggiunte dopo 1 ciclo di trattamento. L’accumulo di mirvetuximab soravtansine, DM4 ed S-metil-DM4 è stato minimo dopo la somministrazione ripetuta di mirvetuximab soravtansine.
Tabella 6: Parametri di esposizione a mirvetuximab soravtansine, DM4 non coniugato ed S-metil-DM4 dopo il primo ciclo di trattamento di 6 mg/kg di mirvetuximab soravtansine
| Mirvetuximab soravtansine Media (± DS) | DM4 non coniugato Media (± DS) | S-metil-DM4 Media (± DS) | |
| Cmax | 137,3 (± 62,3) µg/mL | 4,11 (± 2,29) ng/mL | 6,98 (± 6,79) ng/mL |
| AUCtau | 20,65 (± 6,84) h*mg/mL | 530 (± 245) h*ng/mL | 1 848 (± 1 585) h*ng/mL |
Cmax = concentrazione massima, AUCtau = area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo di somministrazione (21 giorni).
Assorbimento
Mirvetuximab soravtansine è somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi con altre vie di somministrazione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio (± DS) dello stato stazionario di mirvetuximab soravtansine era 2,63 (± 2,98) L. Il legame alle proteine plasmatiche umane di DM4 ed S-metil-DM4 era > 99% in vitro.
Biotrasformazione
Si prevede che la parte di anticorpo monoclonale di mirvetuximab soravtansine sia metabolizzata in piccoli peptidi attraverso vie cataboliche. DM4 non coniugato ed S-metil-DM4 sono metabolizzati dal CYP3A4. Nel plasma umano, DM4 ed S-metil-DM4 sono stati identificati come i principali metaboliti circolanti e costituiscono rispettivamente lo 0,4% e l’1,4% delle AUC di mirvetuximab soravtansine.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale media (± DS) di mirvetuximab soravtansine è stata di
18,9 (± 9,8) mL/ora. L’ emivita media della fase terminale di mirvetuximab soravtansine dopo la prima dose è stata di 4,9 giorni. Per DM4 non coniugato, la clearance plasmatica totale media (± DS) è stata di 14,5 (± 4,5) mL/ora, mentre la media dell’emivita di fase terminale è stata di 2,8 giorni. Per
S-metil-DM4, la clearance plasmatica totale media (± DS) è stata di 5,3 (± 3,4) L/ora, mentre la media dell’emivita di fase terminale è stata di 5,1 giorni. Gli studi in vitro e preclinici in vivo indicano che DM4 ed S-metil-DM4 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 ed eliminati per escrezione biliare nelle feci.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di mirvetuximab soravtansine sulla base di età (da 32 a 89 anni), origine etnica (bianca, nera o asiatica), peso corporeo (da 36 a 136 kg), compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e qualsiasi livello di AST
> ULN, o bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi livello di AST) o compromissione renale da lieve a moderata (CLcr ≥ 30 e < 90 mL/min).
La farmacocinetica di mirvetuximab soravtansine nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN con qualsiasi livello di AST) o compromissione renale severa (CLcr da 15 a 30 mL/min) non è nota.
Studi di interazione farmacologica
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP): il DM4 non coniugato è un inibitore del CYP3A4
tempo-dipendente. DM4 non coniugato ed S-metil-DM4 non sono inibitori diretti di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A. DM4 ed S-metil-DM4 non sono
induttori di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.
Sistemi di trasporto: DM4 non coniugato ed S-metil-DM4 sono substrati, ma non inibitori, della P-gp.
Informazioni farmaceutiche - ELAHERE 5 MG/ML
Acido acetico glaciale (E260) Sodio acetato (E262) Saccarosio
Polisorbato 20 (E432)
Acqua per preparazioni iniettabili
ELAHERE è incompatibile con soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino integro
5 anni Soluzione diluita
Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata tra 1 mg/mL e 2 mg/mL per 8 ore a 15°C - 25°C oppure per 24 ore a una temperatura di 2°C - 8°C seguite da 8 ore a 15°C - 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non precluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare in posizione verticale in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma butilica e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo in polipropilene blu reale, contenente 20 mL di concentrato per soluzione.
Confezione da 1 flaconcino.
ELAHERE è un medicinale citotossico. Seguire le procedure particolari per la manipolazione e lo smaltimento applicabili.
Preparazione
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Calcolare la dose (mg) (in base all’AIBW della paziente), il volume totale (mL) di soluzione richiesto e il numero di flaconcini di ELAHERE necessari (vedere paragrafo 4.2). Sarà necessario più di un flaconcino per una dose completa.
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Estrarre i flaconcini di ELAHERE dal frigorifero e lasciarli riscaldare a temperatura ambiente.
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Se la soluzione e il contenitore lo permettono, i medicinali per via parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per rilevare la presenza di particolato e alterazioni del colore. ELAHERE è una soluzione incolore, da limpida a leggermente opalescente.
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Il medicinale non deve essere usato se la soluzione presenta alterazione del colore o è torbida, o se è presente del particolato estraneo.
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Fare roteare delicatamente e ispezionare ogni flaconcino prima di prelevare il volume di dose di ELAHERE calcolato per la successiva ulteriore diluizione. Non agitare il flaconcino.
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Utilizzando una tecnica asettica, prelevare il volume di dose di ELAHERE calcolato per la successiva ulteriore diluizione.
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ELAHERE non contiene conservanti ed è esclusivamente monodose. Eliminare l’eventuale soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino.
Diluizione
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ELAHERE deve essere diluito prima della somministrazione con glucosio al 5%, ad una concentrazione finale compresa tra 1 mg/mL e 2 mg/mL.
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ELAHERE non è compatibile con soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). ELAHERE non deve essere miscelato con altri medicinali o liquidi per via endovenosa.
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Determinare il volume di glucosio al 5% necessario per ottenere la concentrazione finale di principio attivo diluito. Rimuovere il glucosio al 5% in eccesso da una sacca per infusione endovenosa preriempita oppure aggiungere il volume calcolato di glucosio al 5% in una sacca per infusione endovenosa sterile vuota. Aggiungere poi il volume di dose di ELAHERE calcolato alla sacca per infusione endovenosa.
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Miscelare delicatamente la soluzione diluita capovolgendo lentamente la sacca diverse volte, per assicurare una miscelazione uniforme. Non scuotere o agitare.
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Se la soluzione diluita non è utilizzata immediatamente, conservare la soluzione in conformità al paragrafo 6.3. Se la sacca per infusione era in frigorifero, lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Dopo la refrigerazione, somministrare le soluzioni per infusione diluite entro 8 ore (incluso il tempo di infusione).
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Non congelare la soluzione per infusione preparata.
Somministrazione
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Ispezionare visivamente la sacca per infusione endovenosa di ELAHERE per verificare la presenza di particolato o alterazione del colore prima della somministrazione.
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Somministrare la premedicazione prima di ELAHERE (vedere paragrafo 4.2).
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Somministrare ELAHERE esclusivamente come infusione endovenosa, utilizzando un filtro in linea in polieteresolfone (PES) da 0,2 o 0,22 µm. Non sostituire altri materiali di membrana.
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L’uso di dispositivi di somministrazione contenenti di-2-etilesilftalato (DEHP) deve essere evitato.
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Somministrare la dose iniziale come infusione endovenosa alla velocità di 1 mg/min. Se ben tollerata dopo 30 minuti a 1 mg/min, la velocità di infusione può essere aumentata a 3 mg/min.
Se ben tollerata dopo 30 minuti a 3 mg/min, la velocità di infusione può essere aumentata a 5 mg/min.
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Se non si verificano reazioni correlate a infusione con la dose precedente, le infusioni successive devono essere iniziate alla velocità massima tollerata, con possibilità di aumento fino alla velocità di infusione massima di 5 mg/min, se tollerata.
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Dopo l’infusione, lavare la linea endovenosa con glucosio al 5% per assicurare l’erogazione della dose completa. Non usare altri liquidi endovenosi per il lavaggio.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.