PALYNZIQ 2,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
Utilizza l'app Mediately
Ottieni informazioni sui farmaci più velocemente.
Oltre 36k valutazioni
RCP - PALYNZIQ 2,5 MG
Palynziq è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), di età pari o superiore a 12 anni, che hanno un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli di fenilalanina ematica maggiori di 600 micromol/L) nonostante un precedente trattamento con le opzioni terapeutiche disponibili.
Il trattamento con questo medicinale deve essere condotto da medici esperti nella gestione della PKU. Posologia
Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare il livello di fenilalanina ematica. Si raccomanda di monitorare il livello fenilalanina ematica una volta al mese.
L’assunzione di fenilalanina con la dieta deve rimanere coerente, fino a quando non sia stata stabilita una dose di mantenimento.
Induzione
La dose iniziale raccomandata di Palynziq è 2,5 mg, da somministrare una volta a settimana per 4 settimane.
Titolazione
Sulla base della tollerabilità, la dose deve essere gradualmente aumentata fino alla dose giornaliera di mantenimento necessaria per raggiungere un livello fenilalanina ematica compreso
tra 120 e 600 micromol/L, secondo la Tabella 1.
Mantenimento
La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere il controllo della fenilalanina ematica del paziente (ovvero un livello di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L), tenendo conto della tollerabilità del paziente per questo medicinale e dell’apporto proteico e di fenilalanina con la dieta (vedere Tabella 1).
Tabella 1. Regime posologico raccomandato
| Dose1somministrata per via sottocutanea | Durata prima del successivo aumento della dose | |
| Induzione | 2,5 mg una volta a settimana | 4 settimane2 |
| Titolazione | 2,5 mg due volte a settimana | 1 settimana2 |
| 10 mg una volta a settimana | 1 settimana2 | |
| 10 mg due volte a settimana | 1 settimana2 | |
| 10 mg quattro volte a settimana | 1 settimana2 | |
| 10 mg al giorno | 1 settimana2 | |
| Mantenimento³ | 20 mg al giorno | Da 12 settimane a 24 settimane2 |
| 40 mg al giorno(2 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4 | 16 settimane2 | |
| 60 mg al giorno(3 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4 | Dose massima raccomandata |
1 Se i livelli di fenilalanina ematica sono inferiori a 30 micromol/L, l’apporto proteico con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e, quindi, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4).
2 Sulla base della tollerabilità del paziente, potrebbe essere necessario più tempo prima di ciascun aumento della dose.
³ La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere livelli di fenilalanina ematica compresi tra 120 e 600 micromol/L.
4 Se sono necessarie più iniezioni per una singola dose, devono essere somministrate alla stessa ora del giorno e le sedi di iniezione devono essere ad almeno 5 cm di distanza l’una dall’altra. Le dosi non devono essere suddivise nel corso della giornata (vedere Modo di somministrazione).
Adeguamenti posologici
Durante la titolazione e il mantenimento del trattamento, i pazienti potrebbero sviluppare livelli di fenilalanina ematica inferiori a 30 micromol/L. Per gestire l’ipofenilalaninemia, l’apporto proteico e di fenilalanina con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta. Nei pazienti che, nonostante livelli appropriati di apporto proteico, manifestano ipofenilalaninemia, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia (vedere paragrafo 5.2, Relazione esposizione-effetto). I pazienti devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di fenilalanina ematica non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile (vedere paragrafo 4.4).
Se si sviluppa ipofenilalaninemia prima che venga raggiunta la posologia giornaliera, la dose di Palynziq può essere ridotta a quella della precedente titolazione. Se si sviluppa ipofenilalaninemia dopo che è stata raggiunta la posologia giornaliera, la dose può essere ridotta con riduzioni di almeno 10 mg per ottenere e mantenere livelli di fenilalanina ematici compresi nell’intervallo clinicamente accettabile.
Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia o problemi di tollerabilità con la dose di 10 mg/giorno, la dose può essere ridotta a 5 mg/giorno.
Popolazione pediatrica
Nei pazienti pediatrici, dalla nascita fino a meno di 12 anni di età, la sicurezza e l’efficacia di questo medicinale non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
I dati attualmente disponibili relativi ai pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. In questi pazienti la posologia è la stessa degli adulti.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.
Tenuto conto della possibilità di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (durante la somministrazione di una dose stabile, periodo precedente il raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica inferiori
a 600 micromol/L; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti di assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, sulla base della tollerabilità del paziente a Palynziq, potrà essere rivalutata la premedicazione per le successive iniezioni,.
La somministrazione o le somministrazioni iniziali devono essere eseguite sotto la supervisione di un operatore sanitario e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per almeno 60 minuti dopo ciascuna di queste iniezioni iniziali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Prima della prima dose di Palynziq, il paziente deve essere istruito a riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, richiedere immediatamente assistenza medica nel caso in cui si manifesti una reazione e istruito per la corretta somministrazione di adrenalina.
I pazienti devono essere istruiti di portare un dispositivo per l’adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq.
Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero, quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), durante ogni
somministrazione, e per almeno i 60 minuti successivi, deve essere presente un osservatore. Un osservatore è qualcuno che:
-
stia insieme al paziente durante e dopo la somministrazione di Palynziq,
-
che sia in grado di riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, che,
-
se necessario, sia in grado di chiamare l’assistenza medica di emergenza e somministri l’adrenalina.
Dopo 6 mesi di trattamento con Palynziq, la necessità di un osservatore potrà essere riconsiderata. Prima dell’auto-iniezione indipendente, un operatore sanitario deve:
-
istruire il paziente sulla tecnica asettica e valutarne la competenza per la corretta auto-somministrazione di questo medicinale,
-
istruire l’osservatore a riconoscere segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, richiedere immediatamente assistenza medica nel caso in cui si manifesti una reazione e somministrare correttamente l’adrenalina.
Risomministrazione successiva a reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, da lievi a moderate: a seguito della risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta, da lieve a moderata, il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La risomministrazione della prima dose deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta.
Sul corpo, le sedi di iniezione raccomandate sono: la parte anteriore centrale delle cosce e la parte inferiore dell’addome, eccetto i 5 cm immediatamente intorno all’ombelico. Se l’iniezione è somministrata da una persona che presta assistenza, anche la parte superiore dei glutei e la parte posteriore superiore delle braccia, sono sedi di iniezione appropriate.
Palynziq non deve essere iniettato in cicatrici, nei, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute sia indurita, dolorante, arrossata, danneggiata, bruciata, infiammata o tatuata. La sede di iniezione deve essere controllata per eventuale arrossamento, tumefazione o dolorabilità.
I pazienti o la persona che presta assistenza devono essere istruiti di alternare le sedi delle iniezioni sottocutanee. Se per una singola dose è necessaria più di una iniezione, la sede di iniezione deve essere ad almeno a 5 cm di distanza da un’altra sede di iniezione.
Palynziq è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. La soluzione non deve essere utilizzata in caso di alterazione del colore, torbidità o particelle visibili.
Reazione da ipersensibilità sistemica severa o recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, da lieve a moderata, a pegvaliase, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a un altro medicinale PEGilato (vedere paragrafo 4.4).
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni da ipersensibilità
Le reazioni da ipersensibilità coprono un gruppo di termini che comprende reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, altre reazioni da ipersensibilità sistemica, quali angioedema e malattia da siero che possono manifestarsi in maniera acuta o cronica, e reazioni da ipersensibilità locale, quali reazioni in
sede di iniezione o altre reazioni cutanee. In una sperimentazione clinica di fase 2 (165-205) e nelle sperimentazioni cliniche 165-301 e 165-302 di Palynziq con un regime di dosaggio di induzione/titolazione/mantenimento (di seguito sperimentazioni cliniche), nei pazienti trattati con Palynziq sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, che, durante il trattamento, possono manifestarsi in qualsiasi momento. Questo medicinale può inoltre aumentare l’ipersensibilità ad altri medicinali PEGilati iniettabili (vedere Effetto di Palynziq su altri medicinali PEGilati iniettabili). Il rischio di una reazione da ipersensibilità è 2,6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
La gestione delle reazioni da ipersensibilità deve essere basata sulla severità della reazione; nelle sperimentazioni cliniche, ciò ha comportato adeguamento della dose, interruzione o sospensione del trattamento, aggiunta di antistaminici, antipiretici, corticosteroidi, adrenalina e/o ossigeno (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni da ipersensibilità sistemica acuta(tipo III)
Il meccanismo alla base delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta osservate in queste sperimentazioni cliniche era una ipersensibilità di tipo III non mediata da IgE (mediata da immunocomplessi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Le manifestazioni da reazioni da ipersensibilità sistemica acuta includono una combinazione dei seguenti segni e sintomi acuti: sincope, ipotensione, ipossia, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace/costrizione toracica, tachicardia, angioedema (tumefazione di viso, labbra, occhi e lingua), rossore, eruzione cutanea, orticaria, prurito e sintomi gastrointestinali (vomito, nausea e diarrea). Le reazioni da ipersensibilità sistemica acutasono state considerate severe sulla base della presenza di cianosi o saturazione dell’ossigeno (SpO2) inferiore o pari al 92%, ipotensione (negli adulti, pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg) o sincope. 16 pazienti hanno manifestato 25 episodi di reazione da ipersensibilità sistemica acuta. Un totale di 5 episodi, manifestatisi in 4 pazienti su 16 (1%, 4 / 285),sistemica acuta sono stati considerati severi. Il rischio che si manifesti una reazione da ipersensibilità sistemica acuta è 6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta necessitano un trattamento con adrenalina e immediato intervento medico. Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere prescritto un dispositivo per l’adrenalina. I pazienti devono essere istruiti di portare un dispositivo per l’adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq. I pazienti e l’osservatore devono essere istruiti per riconoscere segni e sintomi delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, istruiti circa il corretto uso in emergenza del dispositivo per l’adrenalina e informati sulla necessità di richiedere immediatamente assistenza medica. Quando si prescrive Palynziq, si devono rivalutare i rischi associati all’uso di adrenalina. Per informazioni complete, vedere il foglio illustrativo dell’adrenalina. In caso di recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, da lieve a moderata, i pazienti devono richiedere immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Tenuto conto della possibilità di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti di assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, sulla base della tollerabilità del paziente a Palynziq, si potrebbe valutare la premedicazione per le successive iniezioni. Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero, quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi, deve essere presente un osservatore (vedere paragrafo 4.2).
Altre reazioni da ipersensibilità sistemica
In caso di altre reazioni severe da ipersensibilità sistemica (ad es., anafilassi, angioedema severo e malattia da siero severa), i pazienti devono richiedere immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Risomministrazione a seguito di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta
Il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale, a seguito della risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta, da lieve a moderata. In caso di risomministrazione, la prima dose deve essere somministrata con la premedicazione, sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta. Il medico prescrittore deve continuare o considerare di riprendere l’uso della premedicazione.
Titolazione della dose e tempo per raggiungere una risposta
Il tempo alla risposta (raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica ≤600 micromol/L) varia da paziente a paziente. Il tempo per raggiungere una risposta è compreso tra 0,5 e 54 mesi. La maggioranza dei pazienti (67%) ha raggiunto una risposta entro 18 mesi di trattamento totale. Un altro 8% dei pazienti ha risposto a Palynziq dopo 18 mesi di trattamento. Se dopo 18 mesi di
trattamento un paziente non raggiunge una riduzione clinicamente rilevante della fenilalanina ematica, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata. Il medico può decidere, insieme al paziente, di continuare il trattamento in quei pazienti che mostrano altri effetti benefici (ad es., capacità di aumentare l’apporto proteico e di fenilalanina da alimenti normali o il miglioramento dei sintomi neurocognitivi).
Effetto di Palynziq su altri medicinali PEGilati iniettabili
Le proteine PEGilate hanno il potenziale di provocare una risposta immunitaria. Poiché gli anticorpi si legano alla porzione PEG di pegvaliase, potrebbe esistere la possibilità di un legame con altri prodotti terapeutici PEGilati e un aumento dellֹ’ipersensibilità ad altri prodotti PEGilati iniettabili. In uno studio con dose singola somministrata a pazienti adulti affetti da PKU, due pazienti trattati con iniezioni concomitanti di sospensione di medrossiprogesterone acetato contenente PEG, hanno manifestato reazioni da ipersensibilità. Uno dei due pazienti ha manifestato una reazione da ipersensibilità il 15° giorno dopo una singola dose di Palynziq, entro 15 minuti dalla somministrazione di medrossiprogesterone acetato e, successivamente, ha manifestato una reazione da ipersensibilità sistemica acuta l’89o giorno, entro 30 minuti dalla dose successiva di sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Il secondo paziente ha manifestato una reazione da ipersensibilità
il 40° giorno dopo una singola dose di pegvaliase, entro 10 minuti dalla somministrazione della sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Nelle sperimentazioni cliniche, la maggioranza dei pazienti, dopo il trattamento con Palynziq, ha sviluppato anticorpi IgM e
IgG anti-PEG (vedere paragrafo 4.8). L’impatto degli anticorpi anti-PEG sugli effetti clinici di altri medicinali contenenti PEG non è noto.
Ipofenilalaninemia
Nelle sperimentazioni cliniche, il 46% dei pazienti ha sviluppato ipofenilalaninemia (livelli di fenilalanina ematica inferiori a 30 micromol/L, in due misurazioni consecutive). Il rischio che si manifesti ipofenilalaninemia è 2,1 volte più elevato nella fase di mantenimento rispetto alla fase di induzione/titolazione (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di monitorare il livello di fenilalanina ematica una volta al mese. In caso di ipofenilalaninemia, l’apporto proteico e di fenilalanina con la dieta deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, il dosaggio di Palynziq deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che, nonostante livelli appropriati di apporto proteico, manifestano ipofenilalaninemia si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia. I pazienti che sviluppano ipofenilalaninemia devono essere monitorati ogni 2 settimane, fino a quando i livelli di fenilalanina ematica non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile. Le conseguenze cliniche a lungo termine dell’ipofenilalaninemia cronica non sono note.
Sulla base degli studi sugli animali, nelle donne in gravidanza affette da PKU, trattate con Palynziq, l’ipofenilalaninemia può essere associata a esiti avversi per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Prima e durante la gravidanza, i livelli di fenilalanina ematica devono essere monitorati con maggiore frequenza.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di Palynziq in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nella madre, associata a riduzioni delle concentrazioni ematiche di fenilalanina al di sotto dei livelli normali (vedere paragrafo 5.3).
Livelli non controllati di fenilalanina ematica (iperfenilalaninemia), prima e durante la gravidanza, sono associati ad un aumento del rischio di aborto spontaneo, difetti maggiori alla nascita (inclusi microcefalia e malformazioni cardiache maggiori), ritardo di crescita fetale intrauterina e futura disabilità intellettiva con basso QI. In caso di ipofenilalaninemia durante la gravidanza, esiste il rischio di ritardo di crescita fetale intrauterina. L’ulteriore rischio per il feto dovuto all’ipofenilalaninemia non è stato stabilito.
I livelli materni di fenilalanina ematica devono pertanto essere rigorosamente controllati prima e durante la gravidanza. Palynziq non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda il trattamento con pegvaliase e siano state esaurite le strategie alternative per controllare i livelli di fenilalanina. Informare le donne in gravidanza dei potenziali rischi per il feto dei livelli non controllati di fenilalanina ematica.
Allattamento
I dati sulla presenza di pegvaliase nel latte umano sono limitati. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato escrezione di pegvaliase nel latte. Nei piccoli di questi animali non è stata rilevata un’esposizione sistemica a pegvaliase. Il rischio per i bambini non può essere escluso. Tenuto conto della mancanza di dati relativi alla specie umana, Palynziq deve essere somministrato alle donne che allattano al seno solo se si ritiene che il possibile beneficio superi il rischio potenziale per il neonato.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi alla specie umana. In femmine di ratto normali, dopo la somministrazione di Palynziq è stata osservata una riduzione degli impianti(vedere paragrafo 5.3).
Palynziq altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le reazioni da ipersensibilità che includono sintomi quali capogiro o sincope possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati descritti in questa sezione includono i dati aggregati di una sperimentazione clinica di fase 2 (165-205), sperimentazioni cliniche di fase 3 (165-301 e 165-302) e una sperimentazione clinica
(165-306) nella popolazione pediatrica. La maggioranza dei pazienti ha manifestato reazioni in sede di iniezione (93%), artralgia (85%) e reazioni da ipersensibilità (71%). Le reazioni da ipersensibilità clinicamente più significative comprendono reazione da ipersensibilità sistemica acuta (5%), angioedema (7%) e malattia da siero (2%) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
In queste sperimentazioni cliniche, i tassi di reazioni avverse erano massimi nelle fasi di induzione e titolazione (durante la somministrazione di una dose stabile, periodo precedente il raggiungimento della fase di mantenimento, ovvero quando i livelli di fenilalanina ematica restano inferiori
a 600 micromol/L), che sono coincise con il periodo in cui sono stati osservati i titoli di anticorpi IgM e anti-PEG più elevati. I tassi sono diminuiti nel tempo con la maturazione della risposta immunitaria (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate).
Elenco tabulare delle reazioni avverse
Nella Tabella 2 sono riportati i dati aggregati delle reazioni avverse manifestatesi nelle sperimentazioni cliniche, nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni trattati con Palynziq e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2. Reazioni avverse manifestatesi nei pazienti trattati con Palynziq
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione/i avversa/e | Induzione/Titolazione1 | Mantenimento |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Linfoadenopatia | Comune | Molto comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione da ipersensibilità2 | Molto comune | Molto comune |
| Reazione da ipersensibilità sistemica acuta ³ | Comune | Comune | |
| Angioedema³ | Comune | Comune | |
| Malattia da siero³ | Comune | Non comune | |
| Anafilassi4 | Non nota | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune | Molto comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse2 | Molto comune | Molto comune |
| Dispnea2 | Comune | Comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale2,5 | Molto comune | Molto comune |
| Nausea | Molto comune | Molto comune | |
| Vomito | Molto comune | Molto comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione/i avversa/e | Induzione/Titolazione1 | Mantenimento |
| Diarrea | Molto comune | Molto comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | Comune | Molto comune |
| Orticaria | Molto comune | Molto comune | |
| Eruzione cutanea | Molto comune | Molto comune | |
| Prurito | Molto comune | Molto comune | |
| Eritema | Molto comune | Comune | |
| Esfoliazione cutanea | Non comune | Comune | |
| Eruzione maculo-papulare | Comune | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia³ | Molto comune | Molto comune |
| Mialgia | Molto comune | Molto comune | |
| Tumefazione articolare | Comune | Comune | |
| Rigidità muscoloscheletrica | Comune | Comune | |
| Rigidità articolare | Comune | Comune | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione in sede di iniezione³ | Molto comune | Molto comune |
| Stanchezza | Molto comune | Molto comune | |
| Esami diagnostici | Ipofenilalaninemia | Molto comune | Molto comune |
| Fattore del complemento C3 ridotto6 | Molto comune | Molto comune | |
| Fattore del complemento C4 ridotto6 | Molto comune | Molto comune | |
| ProteinaC-reattiva ad alta sensibilità aumentata7 | Molto comune | Molto comune |
1 La fase di induzione e di titolazione riflette il periodo precedente il raggiungimento di livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L, durante la somministrazione di una dose stabile. Dopo aver raggiunto livelli di fenilalanina ematica inferiori a 600 micromol/L, durante la somministrazione di una dose stabile, i pazienti sono stati successivamente considerati nella fase di mantenimento.
2 Le reazioni da ipersensibilità coprono un gruppo di termini che comprende le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, che possono manifestarsi sotto forma di una gamma di sintomi, inclusi angioedema, capogiro, dispnea, eruzione cutanea, malattia da siero e orticaria.
³ Vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
4 Nel contesto successivo all’immissione in commercio, la frequenza dell’anafilassi non può essere determinata.
5 L’espressione dolore addominale include i seguenti termini: dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.
6 La riduzione del fattore del complemento C3/C4 è definita dal cambiamento da un valore basale normale o elevato del complemento a un basso valore post-basale.
7 In un periodo di 6 mesi, riflette livelli di PCR ad alta sensibilità (hs-PCR) oltre il limite superiore della norma (maggiore di 2,87 mg/L).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni da ipersensibilità sistemica acuta
Nello studio 165-306 è stata segnalata una reazione da ipersensibilità sistemica acuta in due pazienti su 51 (4%), che hanno manifestato ciascuno, rispettivamente, un episodio durante le fasi di induzione e titolazione. Uno dei due episodi, che è stato considerato grave, si è manifestato entro due ore dalla prima dose.
Artralgia e altri segni e sintomi correlati alle articolazioni
Nelle sperimentazioni cliniche l’85% dei pazienti ha manifestato episodi compatibili con artralgia (inclusi dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto e dolore al collo). L’artralgia si è già manifestata con la prima dose e può, durante il trattamento, manifestarsi in qualsiasi momento. Il rischio che si manifesti artralgia è 3,1 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Il 5% dei pazienti ha manifestato artralgia severa (dolore severo che limita, nella vita quotidiana, le attività di cura personale). Gli episodi di artralgia sono stati gestiti con medicinali concomitanti (ad es., farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e/o antipiretici), riduzione della dose, interruzione del trattamento o ritiro dal trattamento e il 97% degli episodi di artralgia si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.
Nel 7% dei pazienti si è manifestata artralgia persistente (durata almeno 6 mesi). La dose non è stata modificata per il 97% degli episodi e tutti gli episodi di artralgia persistente si sono risolti senza conseguenze.
Nello studio 165-306, sono stati segnalati eventi di artralgia in 37 pazienti su 51(73%), 16 su 51(31%) hanno segnalato eventi di artralgia che hanno richiesto un trattamento con steroidi per via sistemica. In due pazienti è stata segnalata artralgia grave (di durata fino a due giorni) in due pazienti e due pazienti (4%) hanno segnalato artralgia persistente (durata ≥ 6 mesi). Tutti i pazienti si sono ripresi.
Reazioni in sede di iniezione
Nel 93% dei pazienti sono state segnalate reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione più comuni (manifestatesi in almeno il 10% dei pazienti) sono state reazione in sede di iniezione, eritema, lividura, prurito, dolore, tumefazione, eruzione cutanea, indurimento e orticaria. Il rischio che si manifestino reazioni in sede di iniezione è 5,2 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni in sede di iniezione si sono manifestate già con la prima dose e, durante il trattamento, possono manifestarsi in qualsiasi momento. La durata media delle reazioni in sede di iniezione è stata di 9 giorni e il 99% delle reazioni in sede di iniezione si è risolto.
Sono state segnalate un totale di cinque reazioni in sede di iniezione, compatibili con lesioni cutanee granulomatose: dermatite granulomatosa (manifestatasi 15 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 16 giorni), xantogranuloma (manifestatosi 12 mesi dopo il trattamento con Palynziq e
durato 21 mesi), pannicolite in sede di iniezione (manifestatasi 7 settimane dopo il trattamento con Palynziq e durata 3 mesi), e due eventi di necrobiosi lipoidica diabeticorum (un evento
manifestatosi 9 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durato 9 mesi che è stato trattato con iniezioni di steroidi ed è stato complicato dall’infezione da Pseudomonas); il secondo evento manifestatosi
16 mesi dopo il trattamento con Palynziq e rimasto irrisolto. Le altre quattro reazioni in sede di iniezione si sono risolte. Un altro paziente ha manifestato infezione del tessuto molle associata a pannicolite mesenterica, che ha determinato la sospensione del trattamento.
Reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) di durata ≥14 giorni
Nelle sperimentazioni cliniche, il 43% dei pazienti trattati con Palynziq ha manifestato reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) durate almeno 14 giorni. Il rischio che si manifestino reazioni cutanee della durata di almeno 14 giorni è 1,5 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.
Le reazioni cutanee più comuni manifestate (almeno il 5% dei pazienti) sono state prurito ed eruzione cutanea. Altre reazioni segnalate hanno incluso eritema, orticaria, esfoliazione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pruriginoso. La durata media (DS) di queste reazioni è stata di 64 (77) giorni e l’86% di queste reazioni si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.
Ipofenilalaninemia
Nella Parte 1 dello Studio 165-306, l’ipofenilalaninemia è stata segnalata in 9 pazienti su 36 (25%) trattati con pegvaliase, che hanno manifestato 9 episodi di ipofenilalaninemia. L’ipofenilalaninemia si è manifestata durante le fasi di titolazione e mantenimento, già a partire da 73 giorni e fino a
673 giorni di trattamento con Palynziq. Immunogenicità
Nelle sperimentazioni cliniche 165-205, 165-301, 165-302, tutti i pazienti trattati con Palynziq hanno sviluppato una risposta sostenuta dell’anticorpo totale anti-pegvaliase (TAb) con quasi tutti i pazienti diventati positivi entro la 4° settimana. La media dei titoli di TAb è stata mantenuta per l’intero trattamento a lungo termine (oltre 3 anni dopo l’inizio del trattamento). In quasi tutti i pazienti trattati sono state rilevate IgM anti-fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) entro 2 mesi dall’inizio del trattamento, con incidenza e media dei titoli che è gradualmente diminuita nel tempo. In quasi tutti i pazienti sono state rilevate IgG anti-PAL entro 4 mesi e la media dei titoli è rimasta relativamente stabile per l’intero trattamento a lungo termine. In quasi tutti i pazienti sono state rilevate risposte di IgM e IgG anti-PEG, indotte da pegvaliase; la media dei titoli ha raggiunto il valore di picco
da 1 a 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e nella maggioranza dei pazienti è tornata ai livelli basali da 6 a 9 mesi dopo l’inizio del trattamento. Nella maggioranza dei pazienti, entro un anno dall’inizio del trattamento, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb) in grado di inibire l’attività enzimatica di PAL e la media dei titoli è rimasta relativamente stabile per l’intero trattamento a lungo termine.
Tutti i 16 pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono risultati negativi alle IgE pegvaliase-specifiche al momento o intorno al momento dei 25 episodi di reazione da ipersensibilità sistemica acuta.
Queste reazioni erano compatibili con un meccanismo di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi e sono state più frequenti nelle prime fasi del trattamento (durante i periodi di induzione e di titolazione), quando la risposta immunitaria iniziale era dominata da risposte PEG IgM, PEG IgG e PAL IgM e i livelli di C3/C4 erano al loro minimo. Le reazioni da ipersensibilità sono diminuite nel tempo durante il mantenimento, man mano che è diminuita l’incidenza di questi anticorpi, e i livelli di C3/C4 sono tornati verso i valori basali. La presenza di titoli anticorpali non era predittiva di reazioni da ipersensibilità.
In queste sperimentazioni cliniche, è stata osservata una correlazione diretta tra l’esposizione plasmatica a pegvaliase e la riduzione di fenilalanina ematica. L’esposizione plasmatica a pegvaliase dipendeva principalmente dalla risposta immunitaria a pegvaliase. I pazienti con titoli anticorpali più bassi per tutti gli analiti anticorpali, incluso NAb, presentavano concentrazioni di pegvaliase più elevate a causa di una minore clearance immuno-mediata di pegvaliase. Di conseguenza, questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipofenilalaninemia. I pazienti con titoli anticorpali più elevati avevano necessità di dosi maggiori per superare la clearance e ottenere una riduzione di fenilalanina ematica. Tuttavia, tenuto conto della notevole variabilità dei titoli anticorpali tra i pazienti, nessun titolo anticorpale specifico era predittivo della dose di pegvaliase necessaria per raggiungere una riduzione sostanziale di fenilalanina ematica o per lo sviluppo di ipofenilalaninemia. Durante le fasi iniziali del trattamento (meno di 6 mesi dalla somministrazione di Palynziq), quando la clearance immuno-mediata
era elevata e le dosi erano basse, i pazienti con titoli anticorpali più elevati hanno ottenuto una riduzione inferiore della fenilalanina ematica. Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento, nel trattamento a lungo termine, dopo la maturazione della risposta immunitaria iniziale (oltre 6 mesi dopo la somministrazione di Palynziq) e l’adeguamento posologico per la gestione del controllo della fenilalanina ematica, i livelli medi di fenilalanina ematica hanno continuato a diminuire (vedere paragrafo 5.1). Con il trattamento a lungo termine i titoli anticorpali sono rimasti stabili e gli incrementi della dose non sono stati associati ad un aumento dei titoli anticorpali. Quindi, anche i livelli posologici medi si sono stabilizzati con il trattamento a lungo termine, con un effetto terapeutico duraturo.
I pazienti nello studio 165-306 sugli adolescenti hanno sviluppato risposte anticorpali anti-farmaco simili. Tutti i pazienti hanno sviluppato TAb, IgG e IgM anti-PAL, IgG e IgM anti-PEG e NAb. I titoli di TAb hanno raggiunto il picco dopo 3 settimane e si sono mantenuti per tutta la durata del trattamento. I titoli di IgM e IgG anti-PAL hanno raggiunto il picco dopo 3 e 6 mesi e si sono mantenuti per tutta la durata del trattamento. Gli anticorpi IgM e IgG anti-PEG hanno raggiunto il picco dopo 1-2 mesi e sono tornati ai livelli prossimi a quelli basali entro 6 mesi. I titoli di NAb hanno raggiunto il picco dopo 3 mesi e si sono mantenuti per tutta la durata del trattamento. Nello Studio
165-306 i 2 pazienti adolescenti che hanno manifestato una reazione da ipersensibilità sistemica acuta sono risultati negativi a IgE specifiche per pegvaliase in corrispondenza o in prossimità del momento dell’episodio di ipersensibilità sistemica acuta.
Popolazione pediatrica
Dalle sperimentazioni cliniche non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.
In sperimentazioni cliniche, un totale di 64 pazienti pediatrici, 11 dallo Studio 165-301 e 1 dallo Studio 165-205, tutti di età compresa tra 16 e 18 anni e 52 dallo Studio 165-306 di età compresa tra 12 e < 18 anni, sono stati trattati con Palynziq. Le reazioni avverse sono state simili, per tipo e frequenza, a quelle dei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Nelle sperimentazioni cliniche, sono state valutate dosi di pegvaliase fino a 150 mg/giorno senza che, a seguito di queste dosi più elevate, venissero identificati segni o sintomi specifici. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere
Proprietà farmacologiche - PALYNZIQ 2,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti del tratto alimentare e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB19
Pegvaliase è un rAvPAL coniugato con NHS-PEG lineare da 20 kDa a un grado di sostituzione
di 28 - 44 moli di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 1.000 kDa, di cui la porzione proteica costituisce circa 248 kDa.
Meccanismo d’azione
Pegvaliase è un enzima fenilalanina ammoniaca liasi PEGilato ricombinante che converte la fenilalanina in ammoniaca e acido trans-cinnamico, che vengono prevalentemente eliminati attraverso il metabolismo epatico.
Efficacia e sicurezza clinica
In pazienti affetti da fenilchetonuria, gli effetti di Palynziq nel trattamento della PKU sono stati dimostrati nello Studio 165-301, uno studio in aperto per iniziare il trattamento con Palynziq, e nello Studio 165-302, uno studio di estensione (follow-on) per la valutazione dell’efficacia.
Studio 165-301: inizio del trattamento (induzione e titolazione)
Lo Studio 165-301 è uno studio in aperto, randomizzato (1:1), multicentrico, condotto su pazienti affetti da PKU per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Palynziq auto-somministrato, in un regime di trattamento di induzione/titolazione/mantenimento. I 261 pazienti arruolati erano di età compresa tra 16 e 55 anni (media: 29 anni) e avevano, al basale, valore medio di fenilalanina ematica
di 1 233 micromol/L. All’inizio del trattamento, 253 (97%) pazienti avevano un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli di fenilalanina ematica superiori a 600 micromol/L) e 8 pazienti avevano livelli di fenilalanina ematica inferiori o pari a 600 micromol/L. I pazienti precedentemente trattati con sapropterina dovevano sospendere il trattamento almeno 14 giorni prima della prima dose di Palynziq. Al basale, 149 (57%) pazienti stavano ricevendo parte del loro apporto proteico totale da alimenti medici e 41 pazienti su 261 (16%) seguivano un’alimentazione a contenuto limitato di fenilalanina (definiti come soggetti che ricevevano oltre il 75% dell’apporto proteico totale da alimenti medici). I pazienti hanno iniziato il trattamento con Palynziq con un regime di induzione (2,5 mg, una volta a settimana, per 4 settimane) e sono stati titolati in maniera graduale (aumento della dose e della frequenza) fino a raggiungere la dose bersaglio randomizzata di 20 mg, una volta al giorno, o 40 mg, una volta al giorno. La durata della titolazione è stata variabile tra i pazienti ed era basata sulla tollerabilità dei singoli pazienti (fino a 30 settimane). Per questo studio, il periodo di mantenimento era definito come almeno 3 settimane di somministrazione alla dose randomizzata di 20 mg o 40 mg, una volta al giorno.
Dei 261 pazienti arruolati, 195 (75%) hanno raggiunto la loro dose di mantenimento randomizzata (103 pazienti nel braccio di 20 mg, una volta al giorno, 92 pazienti nel braccio di 40 mg, una volta al giorno). I pazienti nel braccio randomizzato di 20 mg, una volta al giorno, hanno raggiunto la loro dose di mantenimento dopo un periodo di tempo mediano di 10 settimane (intervallo:
da 9 a 29 settimane) e i pazienti nel braccio di 40 mg, una volta al giorno, hanno raggiunto la dose di mantenimento dopo un periodo di tempo mediano di 11 settimane (intervallo: da 10 a 33 settimane). Dei 261 pazienti arruolati nello Studio 165-301, 152 pazienti hanno proseguito fino al periodo di eleggibilità dello Studio 165-302, mentre 51 pazienti sono passati direttamente dallo Studio 165-301 al periodo di estensione a lungo termine dello Studio 165-302.
Studio 165-302: valutazione dell’efficacia
Lo Studio 165-302 era uno studio di estensione (follow-on) (dello Studio 165-301) e comprendeva: un periodo di eleggibilità in aperto; un periodo di sperimentazione con sospensione randomizzata (RDT), in doppio cieco, controllata con placebo, e un periodo di estensione in aperto a lungo termine.
Periodo di eleggibilità
Complessivamente, 164 pazienti trattati in precedenza con Palynziq (152 pazienti dallo Studio 165-301 e 12 pazienti da altri studi clinici su Palynziq) hanno continuato il trattamento fino a 13 settimane.
Dei 164 pazienti inclusi nel periodo di eleggibilità dello Studio 165-302, 86 hanno soddisfatto il criterio di eleggibilità (raggiungimento di almeno il 20% di riduzione media della fenilalanina ematica, dal basale pre-trattamento alla dose randomizzata, entro 13 settimane) e sono passati alla
RDT, 12 pazienti hanno sospeso il trattamento e 57 pazienti non sono stati inclusi nella RDT e hanno
continuato il trattamento con Palynziq nel periodo di estensione a lungo termine dello Studio 165-302, dove hanno potuto aumentare la dose.
Periodo di sperimentazione con sospensione randomizzata (RDT)
Nella RDT, in doppio cieco, controllata con placebo, i pazienti sono stati randomizzati nel rapporto
di 2:1 a continuare il trattamento alla posologia randomizzata (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) oppure a ricevere un placebo corrispondente per 8 settimane.
L'obiettivo primario (primary endpoint) era la variazione dei livelli di fenilalanina ematica, dal basale della RDT alla 8a settimana della RDT. I pazienti trattati con Palynziq sono stati in grado di mantenere le riduzioni della fenilalanina ematica rispetto ai pazienti trattati con placebo, i cui livelli di fenilalanina ematica sono tornati ai livelli basali pre-trattamento dopo 8 settimane (p <0,0001,
vedere Tabella 3).
Tabella 3. Variazione della media dei minimi quadrati della concentrazione di fenilalanina ematica (micromol/L), dal basale della RDT alla 8a settimana della RDT, in pazienti affetti da PKU (Studio 165-302)
| Braccio dello studio randomizzato | Concentrazione di fenilalanina ematica (micromol/L) Media (DS) | Variazione della media dei minimi quadrati, dal basale della RDT/Studio 165-302 alla 8asettimana (IC al 95%) | Differenza del trattamento nella variazione della media dei minimi quadrati(IC al 95%)Valore P2 | ||
| Basalepre-trattamento1 | Studio 165-302Basale della RDT | Studio 165-302 8a settimana dellaRDT | |||
| Palynziq 20 mg, una volta al giorno³ | 1.450,2 (310,5) n=29 | 596,8 (582,8) n=29 | 553,0 (582,4) n=26 | −23,3(−156,2, 109,7) | −973,0(−1.204,2, −741,9)p <0,0001 |
| Placebo 20 mg, una volta al giorno4 | 1.459,1 (354,7) n=14 | 563,9 (504,6) n=14 | 1.509,0 (372,6) n=13 | 949,8(760,4, 1.139,1) | |
| Palynziq 40 mg,una volta al giorno³ | 1.185,8 (344,0) n=29 | 410,9 (440,0) n=29 | 566,3 (567,5) n=23 | 76,3(−60,2, 212,8) | −588,5(−830,1, −346,9)p <0,0001 |
| Placebo 40 mg, una volta al giorno4 | 1.108,9 (266,8) n=14 | 508,2 (363,7) n=14 | 1.164,4 (343,3) n=10 | 664,8(465,5, 864,1) | |
1 Livello di fenilalanina ematica prima dellֹ’inizio del trattamento con Palynziq.
2 Sulla base del metodo del modello misto per misure ripetute (MMRM), con braccio di trattamento, visita e interazione braccio di trattamento-visita (il profilo temporale delle variazioni di fenilalanina ematica viene valutato separatamente per ciascun braccio di trattamento), come fattori di adeguamento della concentrazione basale di fenilalanina ematica.
³ Nove pazienti dei bracci di trattamento con Palynziq (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) sono stati esclusi dall’analisi della 8a settimana: 4 pazienti non hanno portato a termine la RDT a causa di eventi avversi
(1 paziente ha sospeso il trattamento e 3 pazienti sono passati al periodo di estensione a lungo termine) e gli altri 5 pazienti non sono stati sottoposti alla valutazione della fenilalanina entro la finestra per la 8a settimana (dal Giorno 43 al Giorno 56).
4 Cinque pazienti dei bracci di trattamento con placebo (20 mg/giorno o 40 mg/giorno) sono stati esclusi dall’analisi della 8a settimana:
1 paziente non ha portato a termine la RDT a causa di un evento avverso ed è passato al periodo di estensione a lungo termine e gli altri 4 pazienti non sono stati sottoposti alla valutazione della fenilalanina entro la finestra per l’8a settimana (dal Giorno 43 al Giorno 56).
Durante questo periodo sono stati valutati anche i sintomi di disattenzione e umore. Durante questo periodo di 8 settimane, tra i pazienti randomizzati al placebo e quelli randomizzati a Palynziq, non sono state osservate differenze nell’attenzione e nell’umore.
Periodo di estensione a lungo termine
Nel periodo di estensione in aperto a lungo termine, i pazienti hanno continuato il trattamento con Palynziq e la dose è stata adeguata (5, 10, 20, 40 e 60 mg/giorno) dal medico per ottenere ulteriori riduzioni di fenilalanina ematica e mantenere i livelli di fenilalanina raggiunti in precedenza.
Esperienza di trattamento complessiva dello Studio 165-301 e Studio 165-302
Alla data di completamento degli studi, 188 pazienti su 261 sono stati trattati per
almeno 1 anno, 4 pazienti hanno portato a termine il trattamento e 69 lo hanno sospeso nel primo anno. Di questi 188 pazienti, 165 sono stati trattati per almeno 2 anni, 22 pazienti hanno sospeso il trattamento nel secondo anno e 9 lo hanno sospeso dopo 2 anni. Dei 100 pazienti che hanno sospeso il trattamento, 40 lo hanno sospeso a causa di un evento avverso, 29 pazienti per propria
decisione, 10 per decisione del medico e 21 per altri motivi (ad es., perdita al controllo (follow-up), gravidanza o deviazione dal protocollo).
I risultati di efficacia nel tempo sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1.
Livelli di fenilalanina nel tempo
I livelli medi di fenilalanina ematica si sono ridotti da 1 233 micromol/L, al basale, a 565 micromol/L al 12o mese (n=164) e a 333 micromol/L al 24O mese (n=89); queste riduzioni dei livelli medi di fenilalanina ematica sono stati mantenuti fino al 36o mese (371 micromol/L; n=84) (vedere Tabella 4 e Figura 1). La variazione mediana rispetto al basale è risultata di −634 micromol/L al 12o mese,
−968 micromol/L al 24o mese 24 e − 895 micromol/L al 36o mese.
Disattenzione da ADHD e confusione da PKU-POMS nel tempo
I sintomi di disattenzione sono stati valutati dallo sperimentatore utilizzando la sottoscala di disattenzione della scala di classificazione del disturbo da deficit d’attenzione e iperattività (ADHD-RS IV). La sottoscala di disattenzione da ADHD-RS IV va da 0 a 27, dove i punteggi più
elevati indicano un grado maggiore di compromissione e un valore inferiore a 9 indica che il paziente è asintomatico (ovvero, ha un punteggio che rientra nell’intervallo normale). I risultati della sottoscala di disattenzione da ADHD nel tempo sono riportati nella Tabella 4. La riduzione media (che suggerisce un miglioramento) rispetto alla disattenzione valutata al basale con la scala ADHD-RS è risultata superiore alla differenza minima clinicamente importante (MCID) per gli adulti con ADHD (definita come una riduzione di almeno 5,2) al 18o mese (n=168; una riduzione di 5,3), al 24o
mese (n=159; una riduzione di 5,9) e al 36o mese (n=142; una riduzione di 6,6). Nei pazienti con punteggi basali di disattenzione da ADHD >9 (che suggeriscono sintomi di disattenzione al basale), la riduzione media del punteggio di disattenzione da ADHD, rispetto al basale (che suggerisce un miglioramento), è risultata superiore alla MCID, stimata per gli adulti affetti da ADHD al 12o
mese (n=80; una riduzione di 7,8), al 18o mese (n=78; una riduzione di 8,9), al 34o mese (n=76; una riduzione di 9,6) e al 36o mese (n=66; una riduzione di 10,7).
I sintomi relativi all’umore (confusione, stanchezza, depressione, tensione-ansia, vigore e collera) sono stati valutati utilizzando lo strumento POMS (Profile of Mood States, profilo degli stati dell’umore), modificato per essere specifico per la PKU (PKU-POMS). La sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS (che va da 0 a 12 punti, dove i punteggi più elevati indicano un grado maggiore di compromissione) è stata considerata più sensibile ai cambiamenti dei livelli di fenilalanina ematica. I risultati della sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS nel tempo, sono mostrati nella Tabella 4. La variazione media rispetto al punteggio basale sulla sottoscala di confusione dello strumento PKU-POMS (che suggerisce un miglioramento), è risultata superiore alla MCID (definita come una riduzione di almeno 1) al 12o mese (n=130; una riduzione di 1,6), al 18o mese (n=123; una riduzione di 2), al 24o mese (n=116; una riduzione di 2,2) e al 36o mese (n=103; una riduzione di 2,2).
Modifiche dell’apporto proteico da alimenti normali, nel tempo
L’apporto proteico mediano da alimenti normali è aumentato al 12o mese (4 g di aumento rispetto al basale), al 24o mese (14 g di aumento rispetto al basale) e al 36o mese (20 g di aumento rispetto al basale).
Figura 1. Livelli medi (ES) di fenilalanina nel tempo
Tabella 4: nei pazienti trattati con Palynziq, risultati di efficacia al 12o mese, al 18o mese, al 24o mese e al 36o Mmse
| Basale | 12o mese | 18o mese | 24o mese | 36o mese | |
| Fenilalanina ematica1 | |||||
| N | 261 | 1642 | 1252 | 892 | 842 |
| Fenilalanina ematica media (DS) (micromol/L) | 1 233(386) | 565 (531) | 390 (469) | 333 (441) | 371 (459) |
| Variazione rispetto al basale (micromol/L)Media (DS) Mediana | - | −662 (588)−634 | −883 (565)−920 | −882 (563)−968 | −911 (563)−895 |
| Sottoscala di disattenzione da ADHD³ (valutata dallo sperimentatore) | |||||
| N | 253 | 178 | 175 | 166 | 147 |
| Punteggio di disattenzione medio (DS) | 9,8 (6,1) | 5 (4,9) | 4,6 (4,7) | 4,3 (4,6) | 3,4 (4,5) |
| Variazione dal punteggio di disattenzione basale (n)4 Media (DS)Mediana | - | n=172−4,7 (5,6)−4 | n=168−5,3 (5,9)−5 | n=159−5,9 (6,1)−5 | n=142-6,6 (6,1)−5 |
| Sottoscala di disattenzione da ADHD³ (valutata dallo sperimentatore) con punteggio basale >9 | |||||
| N | 116 | 80 | 78 | 76 | 66 |
| Punteggio di disattenzione medio (DS) | 15,3 (4,1) | 7,6 (4,9) | 6,6 (5) | 5,9 (4,9) | 4,9 (5,3) |
| Variazione dal punteggio di disattenzione basale (n)4 Media (DS)Mediana | - | n=80−7,8 (5,5)−7 | n=78−8,9 (5,8)−9 | n=76−9,6 (5,9)−10 | n=66−10,7 (6,0)−12 |
| Sottoscala di confusione da PKU-POMS³ (auto-valutata) | |||||
| N | 170 | 181 | 178 | 168 | 152 |
| Punteggio di confusione medio (DS) | 4 (2,7) | 2,4 (2,1) | 2,1 (2,2) | 2 (2,1) | 1,9 (2,1) |
| Basale | 12o mese | 18o mese | 24o mese | 36o mese | |
| Variazione dal punteggio di confusione basale (n)4 Media (DS)Mediana | - | n=130−1,6 (2,5)−1 | n=123−2 (2,8)−2 | n=116−2,2 (2,7)−2 | n=103−2,2 (3,0)−2 |
| Apporto proteico da alimenti normali (g) | |||||
| N | 250 | 160 | 111 | 83 | 80 |
| Media (DS) | 39 (28) | 47 (29) | 50 (27) | 55 (27) | 66 (27) |
| Variazione dall’apporto proteico basale (n)4Media (DS) Mediana | - | n=154 9 (25)4 | n=106 12 (25)9 | n=80 16 (27)14 | n=78 24 (31)20 |
1 I valori di fenilalanina post-basali, sono stati mappati alla visita mensile più vicina (ovvero, entro una finestra di 1 mese).
2 Riflette il numero di pazienti che hanno raggiunto il momento della misurazione (time point) (12o mese/18o mese/24o mese/36o mese) del trattamento alla data stabilita (cut-off) dei dati e sono stati sottoposti a una valutazione programmata della fenilalanina per tale momento della misurazione (time point).
³ I valori di disattenzione post-basali da ADHD/confusione PKU-POMS sono stati mappati alla visita trimestrale più vicina (ovvero, entro una finestra di 3 mesi).
4 La variazione rispetto al basale è stata basata sui soggetti con misurazioni disponibili in entrambi i momenti della misurazione (time points). All’inizio dello studio, non tutti i soggetti disponevano di un punteggio basale di disattenzione da ADHD e un punteggio di confusione POMS.
Nello Studio 165-301, dei 253 pazienti che presentavano un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli di fenilalanina ematica superiori a 600 micromol/L), al basale,:
-
il 54%, il 69% e il 72% dei pazienti ha raggiunto un livello di fenilalanina ematica
≤600 micromol/L, rispettivamente, entro 12 mesi, 24 mesi e 36 mesi;
-
il 44%, il 62% e il 67% dei pazienti ha raggiunto un livello di fenilalanina ematica
≤360 micromol/L, rispettivamente, entro 12 mesi, 24 mesi e 36 mesi.
Impatto della riduzione di fenilalanina ematica sulla disattenzione da ADHD e sulla confusione PKU-POMS
Per quanto riguarda la variazione della fenilalanina ematica, un’analisi delle sottoscale di disattenzione da ADHD e di confusione PKU-POMS, rispetto ai quartili basali, ha mostrato che i pazienti con le riduzioni più marcate di fenilalanina hanno presentato i maggiori miglioramenti nelle sottoscale di disattenzione da ADHD e di confusione PKU-POMS.
Popolazione pediatrica
Dalle sperimentazioni cliniche non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.
Adolescenti nello Studio 165-301
Dei 261 pazienti inclusi nello Studio 165-301, alla data dell’arruolamento, 11 erano di età compresa tra 16 e 18 anni. Tutti gli 11 pazienti presentavano, al basale, un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli di fenilalanina ematica superiori a 600 micromol/L). Tali pazienti, in questo studio, sono stati trattati con lo stesso regime di induzione/titolazione/mantenimento dei pazienti di età pari o superiore a 18 anni. La variazione media (DS), rispetto al basale, è risultata
di 20 (323) micromol/L al 12o mese (n=9), −460 (685) micromol/L al 24o mese (n=5) e
−783 (406) micromol/L al 36o Mmse (n=5). Degli 11 pazienti inizialmente arruolati nello Studio 165-301, 3 pazienti hanno raggiunto livelli di fenilalanina ematica ≤600 micromol/L
entro 12 mesi, 7 pazienti hanno raggiunto questa soglia entro 24 mesi e 8 pazienti l’hanno raggiunta entro 36 mesi.
Studio pediatrico 165-306
Lo Studio 165-306 è uno studio in aperto, randomizzato, a 2 bracci, condotto su adolescenti di età
compresa tra 12 e 17 anni (inclusi). Nella Parte 1, 36 pazienti hanno ricevuto Palynziq a dosi di 20 mg, 40 mg o 60 mg al giorno durante la somministrazione di mantenimento e 19 pazienti sono stati inclusi nel braccio di controllo con sola dieta. Al basale, la media (intervallo) della fenilalanina nel sangue era, rispettivamente, pari a 1 025 (635, 1 555) micromol/L nel braccio Palynziq e 1 029 (687,
1 414) micromol/L nel braccio della dieta. Al basale, su 55 pazienti, 54 (98%) assumevano alimenti per uso medico e 19 pazienti su 36 (53%) nel braccio Palynziq e 13 pazienti su 19 (68%) nel braccio con sola dieta seguivano, al basale, una dieta povera di Phe (definita come assunzione di più del 75% dell’apporto proteico totale da alimenti per uso medico).
Per lo studio 165-306, la differenza di trattamento espressa come variazione della media dei minimi quadrati (LS) della concentrazione di fenilalanina ematica, è mostrata nella Tabella 5
Tabella 5: ANCOVA della variazione della Phe ematica dal valore basale: Popolazione pediatrica dello Studio 165-306, popolazione secondo l’iniziale intenzione a trattare (intent-to-treat-ITT)
| Trattamento | N | Media al basale (DS) | Media dopo 72 settimane di studioa (DS) | Variazione dopo 72 settimanenello studio, rispetto al basalea | Differenza nelle medie LS (IC al 95%) (pegvaliase rispetto alla sola dieta) | Valore p | |
| Media (DS) | Media LS (IC al 95%) | ||||||
| Pegvaliase | 36 | 1 025,3(254,05) | 575,4(388,45) | -449,9(292,33) | -449,62(-546,13, -353,11) | -409,23(-578,52, -239,94) | <0,0001 |
| Solo dieta | 19 | 1 028,6(199,39) | 994,1(263,09) | -34,4(272,07) | -40,39(-180,19, 99,41) | ||
IC, intervallo di confidenza; DS, deviazione standard.
a Calcolata come la media della 69a Settimana e della 73a Settimana
Nel braccio con pegvaliase, 16 su 31 (52%) hanno raggiunto un valore di Phe
ematico < 600 micromol/L alla 72a settimana, rispetto a 1 su 17 (6%) nel gruppo con sola dieta.
La Figura 2 mostra la concentrazione ematica di fenilalanina nel tempo nei pazienti trattati con Palynziq rispetto ai pazienti che seguono solo la dieta.
Phe ematica osservata (umol/L)
Figura 2: Grafico della media (SE) della Phe ematica osservata nel tempo durante la Parte 1
1 200
-1 000
800
600
Settimana dello studio
SOLO DIETA
PEG
Durante la Parte 1, nel braccio con pegvaliase e in almeno 2 occasioni consecutive, un totale di
9 partecipanti su 36 (25%) ha fatto registrare una concentrazione di Phe ematica < 30 micromol/L. Le modifiche delle proteine alimentari erano consentite per gestire l’ipofenilalaninemia. Tra i 9 pazienti è stata osservata una riduzione media del 55% nell’assunzione di proteine da alimenti a fini medici e un aumento medio del 318% nell’assunzione di proteine da alimenti intatti.
Pegvaliase è un enzima fenilalanina ammoniaca liasi PEGilato ricombinante (rAvPAL), derivato dal cianobatterio Anabaena variabilis espresso nell’Escherichia coli. La PEGilazione di rAvPAL ha lo scopo di ridurre il riconoscimento immunitario della proteina batterica rAvPAL e di aumentarne l’emivita.
Nei pazienti adulti affetti da PKU, la farmacocinetica di pegvaliase mostra un’elevata variabilità inter-paziente e intra-paziente, a causa dell’eterogeneità della risposta immunitaria. La risposta immunitaria influisce sulla clearance e sul tempo per raggiungere lo stato stazionario. La risposta immunitaria si stabilizza in 6 - 9 mesi di trattamento totale.
Assorbimento
Dopo una singola dose sottocutanea (0,01, 0,03 o 0,1 mg/kg), pegvaliase viene assorbito lentamente con un tmax mediano di 3,5 - 4 giorni (intervallo individuale da 2,5 a 7 giorni). Sul corpo, le diverse sedi di iniezione non influiscono sulla biodisponibilità (vedere paragrafo 4.2). La biodisponibilità assoluta nell’uomo non è nota.
Distribuzione
Allo stato stazionario, la media (DS) del volume di distribuzione apparente (Vz/F), dopo dosi da 20 mg e da 40 mg era, rispettivamente, di 26,4 L (64,8 L) e 22,2 L (19,7 L).
Biotrasformazione
Dopo la captazione cellulare, si ritiene che il metabolismo della fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) avvenga attraverso vie cataboliche e l’enzima venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi; la
molecola PEG è stabile dal punto di visto metabolico e si ritiene che venga separata dalla proteina PAL ed eliminata primariamente attraverso filtrazione renale.
Eliminazione
Dopo dosi ripetute, pegvaliase viene eliminato primariamente attraverso meccanismi immuno-mediati. Nelle sperimentazioni cliniche, gli anticorpi anti-PAL, anti-PEG e anti-pegvaliase sono stati identificati prevalentemente come IgG e IgM. Sono stati inoltre osservati titoli relativamente bassi di IgE. Nella fase di mantenimento del trattamento, si prevede che lo stato stazionario venga raggiunto da 4 a 24 settimane dopo l’inizio della dose di mantenimento. L’emivita media (DS) a 20 mg e
a 40 mg è stata, rispettivamente, di 47,3 ore (41,6 ore) e 60,2 ore (44,6 ore). I singoli valori dell’emivita variano nell’intervallo da 14 a 132 ore. Si prevede che la molecola PEG venga eliminata primariamente attraverso filtrazione renale.
Linearità/Non linearità
Durante l’aumento della dose da 20 mg/giorno a 40 mg/giorno e da 40 mg/giorno a 60 mg/giorno, è stato osservato un maggiore aumento dell’esposizione, proporzionale alla dose.
Popolazioni particolari
L’analisi dei dati relativi alla concentrazione di pegvaliase ottenuti dalle sperimentazioni cliniche hanno indicato che peso corporeo, genere ed età non determinavano un effetto degno di nota sulla farmacocinetica di pegvaliase. Non sono state effettuate sperimentazioni cliniche per valutare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di pegvaliase.
Nello Studio 165-306 è stata caratterizzata la farmacocinetica di pegvaliase in 30 adolescenti di età compresa tra 12 e < 16 anni. Complessivamente, le caratteristiche farmacocinetiche negli adolescenti sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.
Relazione esposizione-effetto
Sulla base dei dati della Fase III, un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha dimostrato una relazione inversa tra esposizione a pegvaliase e risposta a fenilalanina, che potrebbe essere influenzata dall’apporto di fenilalanina con la dieta. Con concentrazioni plasmatiche Ctrough di pegvaliase
< 10 000 ng/mL, i pazienti con una maggiore assunzione di fenilalanina con la dieta tendono a mostrare livelli di fenilalanina ematica più elevati rispetto ai pazienti con la stessa concentrazione Ctrough e una minore assunzione di fenilalanina con la dieta, a suggerire una saturazione dell’enzima (ovvero rAvPAL). Con concentrazioni Ctrough ≥10 000 ng/mL, la maggior parte dei livelli di fenilalanina ematica (97%) è ≤30 micromol/L anche quando l’assunzione di fenilalanina con la dieta è elevata. Pertanto, in pazienti che, nonostante livelli appropriati di assunzione di proteine, manifestano ipofenilalaninemia è necessario valutare una riduzione della dose di pegvaliase (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni farmaceutiche - PALYNZIQ 2,5 MG
Trometamolo Trometamolo cloridrato Sodio cloruro
Acido trans-cinnamico
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
2 anni
Palynziq può essere conservato nel suo vassoio sigillato fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore
a 25 °C) una sola volta per un periodo massimo di 30 giorni, proteggendolo dalle fonti di calore. Dopo essere stato tolto dal frigorifero, il medicinale non deve essere nuovamente rimesso in frigorifero.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.
Per ulteriori informazioni sulla conservazione fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 25 °C), vedere paragrafo 6.3.
Siringa preriempita da 1 mL, in vetro borosilicato di Tipo I, dotata di un ago in acciaio inossidabile da 26 gauge, dispositivo di sicurezza dell’ago, asta dello stantuffo in polipropilene e tappo della siringa in gomma clorobutilica o bromobutilica con rivestimento in fluoropolimero. La protezione automatica dell’ago è costituita da una protezione in policarbonato trasparente e una molla in acciaio inossidabile all’interno della protezione dell’ago. Dopo l’iniezione, la molla si espande determinando la copertura dell’ago da parte della sua protezione.
Siringa preriempita da 2,5 mg (stantuffo bianco)
Ogni scatola contiene 1 siringa preriempita. Siringa preriempita da 10 mg (stantuffo verde)
Ogni scatola contiene 1 siringa preriempita. Siringa preriempita da 20 mg (stantuffo azzurro)
Ogni scatola contiene 1 o 10 siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’iniezione, l’ago si ritrae automaticamente nella sua protezione che lo copre in modo sicuro.
Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione di Palynziq sono riportate nel foglio illustrativo.