YESCARTA 0,4 X 10 ALLA OTTAVA DISPERSIONE PER INFUSIONE

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma a cellule B ad alto grado (high-grade B cell lymphoma, HGBL) refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti (r/r), dopo due o più linee di terapia sistemica.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) r/r dopo tre o più linee di terapia sistemica.

Yescarta deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico con esperienza nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con il medicinale.

In caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS), devono essere disponibili prima dell’infusione dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab. Il centro clinico qualificato deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Posologia

Yescarta è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T vitali CAR-positive in una sacca per infusione. La dose target è di 2 × 10⁶ cellule T

CAR-positive vive per kg di peso corporeo (entro un intervallo di 1 × 10⁶–2 × 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 × 10⁸ cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg.

La disponibilità di Yescarta deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria (ossia la data della disponibilità del prodotto per la spedizione).

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)

• Prima dell’infusione di Yescarta, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e di

  30 mg/m² di fludarabina. La tempistica raccomandata è il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Yescarta,

  Pre-medicazione

• Si raccomanda di premedicare con 500-1 000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale, o medicinali equivalenti, circa un’ora prima dell’infusione di Yescarta per ridurre la possibilità di una reazione all’infusione.

• L’uso profilattico routinario di corticosteroidi sistemici non è raccomandato (vedere

  paragrafo 4.5). L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici può essere considerato in pazienti con rischio aumentato di reazioni avverse immuno-mediate gravi, se il potenziale beneficio è superiore al rischio e secondo quanto stabilito dalle linee guida delle istituzioni locali e/o nazionali o europee/internazionali.

  Monitoraggio

• Nei primi 7 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.

• Dopo i primi 7 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico per almeno altri 7 giorni.

• I pazienti devono rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato oppure di una struttura clinica con adeguata formazione per almeno 2 settimane dopo l’infusione.

  Popolazioni speciali

  Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV)

  L’esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV è limitata.

  Anziani

  Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.

  Popolazione pediatrica

  La sicurezza e l’efficacia di Yescarta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

  Modo di somministrazione

  Yescarta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.

  Yescarta non deve essere irradiato. Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

  Prima della somministrazione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche del paziente sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta.

  Somministrazione

• Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.

• Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

• Yescarta è destinato esclusivamente all'uso autologo. È necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione di Yescarta.

• Dopo aver lavato le linee infusionali, l’intero contenuto della sacca per infusione di Yescarta deve essere infuso entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Yescarta, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla gentamicina (un possibile residuo in tracce).

Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni successivo alla data di scadenza del prodotto.

Uso autologo

Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato in nessun caso ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta. Yescarta non deve essere somministrato se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico non corrispondono all’identità del paziente.

Informazioni generali

Devono essere tenute in considerazione le avvertenze e le precauzioni della chemioterapia linfodepletiva.

Motivi per ritardare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Yescarta, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni:

• Reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti.

• Infezione attiva non controllata.

• Malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GvHD) in fase attiva.

In alcuni casi, il trattamento può essere ritardato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l’infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.2).

Monitoraggio dopo l’infusione

I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 7 giorni dopo l’infusione per identificare segni e sintomi di una potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero ospedaliero per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 7 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico per almeno altri 7 giorni. Pazienti e caregiver devono essere informati della possibile insorgenza tardiva di CRS o di eventi neurologici ed essere istruiti sulla necessità di consultare immediatamente un medico nel caso in cui il paziente manifesti eventuali segni o sintomi di CRS o eventi neurologici.

I pazienti devono rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato oppure di una struttura clinica con adeguata formazione per almeno 2 settimane dopo l’infusione e consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o reazioni avverse neurologiche. Se il monitoraggio dei pazienti dopo l’infusione avviene in una struttura clinica con adeguata formazione diversa dal centro clinico qualificato, essa deve rispettare gli stessi requisiti del centro clinico qualificato in merito alla disponibilità di dispositivi di emergenza e tocilizumab. I parametri vitali e la funzionalità degli organi devono essere monitorati a seconda della gravità della reazione.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene la sterilità e la presenza di micoplasmi di Yescarta siano testate, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Yescarta devono quindi monitorare i pazienti al fine di identificare segni e sintomi di infezione dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Test sierologico

Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Yescarta (vedere paragrafo 4.2).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Yescarta non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto. Malattie concomitanti

I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.

Linfoma primitivo del SNC

Non vi è esperienza sull’uso di Yescarta in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Yescarta in questa popolazione non è stato stabilito.

Sindrome da rilascio di citochine

Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto comunemente con Yescarta, con un periodo di insorgenza da 1 a 12 giorni negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7 e da 1 a 11 giorni nello studio ZUMA-5 (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause di risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni.

Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Yescarta

Prima dell’infusione di Yescarta, presso il centro, per ciascun paziente deve essere presente e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6). Il centro di trattamento qualificato deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Se il monitoraggio dei pazienti dopo l’infusione avviene in una struttura clinica con adeguata formazione, essa deve rispettare gli stessi requisiti in merito alla disponibilità di tocilizumab. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, il centro clinico qualificato/la struttura clinica con adeguata formazione deve avere accesso a misure alternative a tocilizumab per trattare la CRS prima dell’infusione.

La gestione dei pazienti deve essere condotta in base alla presentazione clinica del paziente e in conformità alle linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o alle linee guida europee/internazionali vigenti. Si consiglia ai medici di esercitare un giudizio clinico coerente a tali standard.

Yescarta non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione per linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic

lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). La HLH/MAS deve essere gestita secondo le linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o secondo le linee guida europee/internazionali.

Yescarta continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Yescarta.

Reazioni avverse neurologiche

Nei pazienti trattati con Yescarta, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome da neuro-tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) potenzialmente letali o mortali. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6 giorni (intervallo: 1-133 giorni) negli studi ZUMA‑1 e ZUMA‑7 e di 7 giorni (intervallo: 1-177 giorni) in ZUMA‑5 dopo l’infusione di Yescarta (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con Yescarta sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale, la maggior parte dei quali si è verificata in pazienti affetti da ICANS. Il rischio di edema cerebrale può essere più elevato nei pazienti affetti da PMBCL (vedere paragrafo 4.8).

La gestione dei pazienti deve essere condotta in base alla presentazione clinica del paziente e in conformità alle linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o alle linee guida europee/internazionali vigenti. Si consiglia ai medici di esercitare un giudizio clinico coerente a tali standard.

Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con Yescarta sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti immunosoppressi, sono state segnalate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e mortali, incluse infezioni micotiche disseminate.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di Yescarta e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

Dopo l’infusione di Yescarta in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere considerata e trattata con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.

Riattivazione virale

I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

Riattivazione del virus di John Cunningham (JC), con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), è stata segnalata nei pazienti trattati con Yescarta che hanno ricevuto anche un precedente trattamento con altri medicinali immunosoppressori. Sono stati segnalati casi con esito fatale. La possibilità di PML deve essere considerata in pazienti immunosoppressi con sintomi neurologici di nuova insorgenza o in peggioramento e devono essere eseguite opportune valutazioni diagnostiche.

Altri casi potenzialmente letali e mortali di riattivazione virale sono stati segnalati con il virus HHV-6.

Citopenie prolungate

I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Yescarta, che devono essere gestite secondo le linee guida standard. Dopo l’infusione di Yescarta sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore. La conta delle cellule ematiche deve essere monitorata dopo l’infusione di Yescarta.

Ipogammaglobulinemia

I pazienti trattati con Yescarta possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Yescarta (vedere paragrafo 4.8). L’ipogammaglobulinemia predispone i pazienti ad infezioni. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Yescarta devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti, secondo le linee guida standard.

Reazioni di ipersensibilità

Con l’infusione di Yescarta possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Yescarta.

Neoplasie secondarie maligne incluse quelle di origine mieloide e originate da cellule T

I pazienti trattati con Yescarta possono sviluppare tumori secondari. Sono state segnalate neoplasie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie maligne ematologiche con una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19, tra cui Yescarta. Le

neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino a diversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Si sono riscontrati esiti fatali. In caso di tumori secondari originati da linfociti T, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.

Nei pazienti trattati con Yescarta, si sono verificati casi di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta, compresi casi con esito fatale.

I pazienti devono essere monitorati per tutta la vita per rilevare l’eventuale insorgenza di tumori secondari.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Yescarta, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o una terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Malattia CD19-negativa

Vi è una limitata esperienza con Yescarta in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. Yescarta non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

I dati disponibili relativi ai pazienti con malattia CD19-negativa trattati con Yescarta sono limitati ed è possibile che tali pazienti possano avere un minor beneficio rispetto ai pazienti con malattia

CD19-positiva. I pazienti con stato CD19-negativo diagnosticato mediante immunoistochimica possono ancora esprimere CD19 ed è stato dimostrato che traggono beneficio dal trattamento con

Yescarta. Occorre considerare i potenziali rischi e i benefici associati al trattamento con Yescarta dei pazienti CD19-negativi.

Follow-up a lungo termine

È previsto che i pazienti saranno iscritti in un registro al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Yescarta.

Eccipienti (sodio)

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per sacca per infusione, equivalenti al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Yescarta.

L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l’attività di Yescarta e non è pertanto raccomandato di routine prima dell’infusione (vedere paragrafo 4.2).

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Yescarta non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Yescarta e fino al recupero immunitario dopo il trattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Prima di iniziare il trattamento con Yescarta, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.

Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Yescarta.

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Yescarta in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con Yescarta sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Yescarta possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del medicinale, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Yescarta non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Yescarta.

Si deve prendere in considerazione la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Yescarta.

Allattamento

Non è noto se Yescarta sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Yescarta tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Yescarta sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Yescarta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per un minimo di 4 settimane dall’infusione di Yescarta o fino alla risoluzione completa delle reazioni avverse neurologiche.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione provengono da un totale di 397 pazienti adulti trattati con Yescarta in tre studi clinici cardine multicentrici (ZUMA-1, ZUMA-5 e ZUMA-7) e dall’esperienza successiva all'immissione in commercio. Le reazioni avverse sono eventi avversi di studi clinici cardine e dell’esperienza successiva all'immissione in commercio ritenuti plausibilmente attribuibili ad axicabtagene ciloleucel in base a una valutazione medica.

DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare refrattari o recidivanti dopo due o più linee di terapia sistemica

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-1 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 54 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,5 mesi (intervallo: 0,3-68,2 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (60%) e infezioni (40%).

Il 51% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (15%), infezione batterica (6%), infezione virale (6%), neutropenia febbrile (5%) e febbre (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezione batterica (9%), delirium (6%), ipertensione (6%), ipotensione (6%), aumento delle transaminasi (6%) e infezione virale (6%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (96%), neutropenia (94%), anemia (65%) e trombocitopenia

(56%).

DLBCL e HGBL refrattari alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivanti entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-7 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 3 in cui 170 pazienti hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,2 mesi (intervallo: 1,5-41,3 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (92%), encefalopatia (49%) e infezioni (45%).

Il 54% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano CRS (17%), encefalopatia (16%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (8%), febbre (6%) e infezione virale (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (19%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (8%), CRS (6%) e infezione batterica (5%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (95%), neutropenia (94%), anemia (41%) e trombocitopenia (26%).

Linfoma follicolare dopo tre o più linee di terapia sistemica

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-5 riflettono l’esposizione a Yescarta in uno studio di fase 2 in cui 119 pazienti con LF refrattario/recidivante hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un’analisi di follow-up a 24 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 25,9 mesi (intervallo: 0,3-

44,3 mesi).

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (77%), infezioni (59%) ed encefalopatia (47%).

Il 45% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (16%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (12%), CRS (12%) e infezione batterica (5%).

Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (14%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (11%), CRS (6%) e infezione batterica (5%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano linfopenia (99%), leucopenia (94%), neutropenia (92%), trombocitopenia (34%) e anemia (33%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in pazienti esposti a Yescarta negli studi ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) e ZUMA-7 (n = 170) e nelle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al medicinale identificate con Yescarta

* La linfoistiocitosi emofagocitica è stata segnalata nel contesto della CRS.

** L'iperuricemia è stata identificata in un'analisi aggregata su 227 pazienti adulti trattati con Yescarta negli studi ZUMA-1 e ZUMA-5.

*** La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia.

# Frequenza basata sul parametro di laboratorio di Grado 3 o superiore.

## La maggior parte dei casi di edema cerebrale si è verificata in pazienti affetti da ICANS.

1. La coagulopatia include coagulopatia, fibrinogeno ematico diminuito, fibrinogeno ematico aumentato, coagulazione intravascolare disseminata, ipofibrinogemia, rapporto internazionale normalizzato aumentato, livello di protrombina diminuito, tempo di protrombina prolungato.

2. Le immunoglobuline ridotte includono immunoglobuline G ematiche ridotte, ipogammaglobulinemia.

3. L’appetito ridotto include appetito ridotto, ipofagia.

4. La disidratazione include disidratazione, ipovolemia.

5. Il delirium include delirium, agitazione, delirio, disorientamento, allucinazione, irrequietezza.

6. Il disturbo affettivo include comportamento impulsivo, umore alterato, depressione, attacco di panico.

7. L’encefalopatia include encefalopatia, agrafia, stato di coscienza alterato, amnesia, afasia, afonia, aprassia, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, disartria, disgrafia, discinesia, disprassia, ipersonnia, sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazione dello stato mentale, encefalopatia metabolica, neurotossicità, linguaggio lento, sonnolenza, disturbo dell’eloquio, stupore, encefalopatia tossica.

8. Il tremore include tremore, titubazione della testa.

9. La cefalea include cefalea, fastidio al capo, cefalea muscolotensiva.

10. Il capogiro include capogiro, capogiro posturale, presincope, sincope, vertigine.

11. L’atassia include atassia, disturbo dell’equilibrio, alterazione dell’andatura.

12. La paralisi facciale include paralisi facciale, paresi facciale.

13. La neuropatia periferica include neuropatia periferica, allodinia, radicolopatia cervicale, iperestesia, ipoestesia, radicolopatia lombare, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, paralisi del nervo peroneale.

14. La compromissione della visione include compromissione della visione, emianopia, visione offuscata, acuità visiva ridotta.

15. La tachicardia include tachicardia, sindrome da tachicardia ortostatica posturale, tachicardia sinusale.

16. L’aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrio-ventricolare, bradicardia, blocco di branca destra, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, extrasistoli, frequenza cardiaca aumentata, frequenza cardiaca irregolare, bradicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare.

17. L’insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, cardiomiopatia da stress.

r L’ipotensione include ipotensione, sindrome da perdita capillare, ipotensione diastolica, ipoperfusione, ipotensione ortostatica.

1. La trombosi include trombosi, trombosi della vena ascellare, trombosi della vena brachioencefalica, trombosi venosa profonda, occlusione di dispositivo, embolia, trombosi della vena giugulare, embolia periferica, ischemia periferica, embolia polmonare, trombosi della vena splenica, trombosi nel dispositivo.

2. L'emorragia comprende eventi emorragici gravi e potenzialmente fatali come emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare ed emorragia intracranica.

3. La tosse include tosse, tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

4. L’insufficienza respiratoria include insufficienza respiratoria, insufficienza respiratoria acuta.

5. L’ipossia include ipossia, saturazione di ossigeno diminuita.

6. La dispnea include dispnea, dispnea da sforzo.

7. L’infiammazione nasale include rinite allergica, rinorrea.

8. La diarrea include diarrea, colite, enterite.

9. Il dolore addominale include dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dispepsia, fastidio epigastrico.

10. La bocca secca include bocca secca, labbro secco.

11. Le transaminasi aumentate includono transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, ipertransaminasemia.

12. L’iperbilirubinemia include iperbilirubinemia, bilirubina ematica aumentata.

13. L’eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea in sede di applicazione, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, eritema, prurito, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustolare, orticaria.

14. La disfunzione motoria include disfunzione motoria, contrazioni muscolari involontarie, rigidità muscolare, spasmi muscolari, spasticità muscolare, strappo muscolare, tensione muscolare, contrazione muscolare, debolezza muscolare.

15. Il dolore muscoloscheletrico include dolore muscoloscheletrico, artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all’inguine, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, dolore a un arto.

16. La compromissione renale include danno renale acuto, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale.

ii. La febbre include ipertermia, piressia.

jj L’edema include edema, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema genitale, edema periferico, tumefazione periferica, tumefazione.

kk. La stanchezza include stanchezza, astenia, attività diminuita, malessere.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7, la CRS si è verificata nel 92% dei pazienti. L’otto percento (8%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1-12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2-58 giorni). Il 99% dei pazienti è guarito dalla CRS. Non è stata riferita CRS da parte dei pazienti trattati con lo standard di cura (standard of care therapy, SOCT) nello studio ZUMA-7.

Nello studio ZUMA-5, la CRS si è verificata nel 77% dei pazienti. Il 6% dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 4 giorni (intervallo: 1-11 giorni) e la durata mediana è stata di 6 giorni (intervallo:

1-27 giorni). Il 99% dei pazienti è guarito dalla CRS.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) che possono essere associate alla CRS includevano piressia (89%), ipotensione (50%), tachicardia (47%), brividi (30%) e ipossia (24%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano febbre (12%), ipotensione (5%), ipossia (3%), aritmia (3%), insufficienza cardiaca (2%), affaticamento (2%), cefalea (2%), tachicardia (2%), arresto cardiaco (1%), dispnea (1%) e tachipnea (1%). Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Reazioni avverse neurologiche

Negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7, le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 63% dei pazienti. Il venticinque percento (25%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Tossicità neurologiche si sono verificate nei primi 7 giorni di infusione nel 75% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 6 giorni (intervallo: 1-133 giorni). La durata mediana è stata di 10 giorni e la risoluzione si è verificata entro 3 settimane dopo l’infusione nel 66% dei pazienti.

Nello studio ZUMA-5, le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 57% dei pazienti. Il 16% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali).

Tossicità neurologiche si sono verificate nei primi 7 giorni di infusione nel 65% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 7 giorni (intervallo: 1-177 giorni). La durata mediana è stata di 14 giorni e la risoluzione si è verificata entro 3 settimane dopo l’infusione nel 60% dei pazienti.

Le reazioni avverse neurologiche più comuni (≥ 5%) includevano encefalopatia (51%), tremore (28%) e delirium (14%). Le reazioni avverse neurologiche gravi osservate nei pazienti includevano encefalopatia (18%), tremore (2%), delirium (2%), emiparesi (1%) e crisi convulsiva (1%). Nello studio ZUMA-7, encefalopatia e tremore sono stati riportati rispettivamente nel 49% e nel 25% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto all’8% e all’1% di quelli trattati con la SOCT.

Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (3%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,1%).

Nei registri, il tasso complessivo di eventi di edema cerebrale nell’indicazione per PMBCL è stato dell’1,6% (2 casi su 129 pazienti esposti) rispetto allo 0,7% nelle indicazioni per DLBCL e per altri linfomi (28 casi su 3 876 pazienti esposti).

Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Neutropenia febbrile e infezioni

Dopo l’infusione di Yescarta è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 10% dei pazienti. Il 48% dei pazienti ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 19% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 12%, 6% e 5% dei pazienti. Le infezioni di agenti patogeni non specificati più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Nello studio ZUMA-7, neutropenia febbrile e infezione virale sono state riportate rispettivamente nel 2% e nel 16% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto al 27% e al 5% di quelli trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

Il 68%, il 31% e il 23% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 12% e il 6% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivi). Nello studio ZUMA-1, al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi, neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Nello Studio ZUMA-7, neutropenia di Grado 3 o superiore e trombocitopenia sono state riportate rispettivamente nel 94% e nel 26% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto al 51% e al 63% di quelli trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobulinemia

L’ipogammaglobulinemia è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con Yescarta. Nello studio ZUMA-1, cumulativamente, 36 pazienti (33%) su 108 avevano ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 54 mesi; nello studio ZUMA-7, 28 pazienti (16%) su 170 avevano ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 23,2 mesi e 33 soggetti (28%) su 119 nello studio ZUMA-5 hanno ricevuto terapia con

immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi di follow-up a 24 mesi. Nello studio ZUMA-7, immunoglobuline ridotte sono state riportate nell’11% dei pazienti trattati con Yescarta, rispetto all’1% dei pazienti trattati con la SOCT. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L’immunogenicità di Yescarta è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Undici pazienti su 278 (4%) erano risultati positivi per gli anticorpi anti-FMC63 prima di essere trattati con Yescarta negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7 e 1 paziente (1%) nello studio ZUMA-7 negativo prima del trattamento era diventato positivo al test ELISA di screening dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule, condotto su una porzione extracellulare delle CAR correttamente ripiegata ed espressa (ScFv, cerniera e linker), hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con Yescarta e positivi al test ELISA di screening erano negativi per gli anticorpi in tutti i test effettuati. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrassero un’alterazione della cinetica dell’ espansione iniziale e della persistenza di Yescarta oppure della sua sicurezza o efficacia. Nello studio ZUMA-5, 13 pazienti su 116 (11%) erano risultati positivi per gli anticorpi con il test ELISA di screening prima di essere trattati con Yescarta e 2 soggetti negativi prima del trattamento erano diventati positivi dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con Yescarta positivi al test ELISA erano negativi per gli anticorpi prima, durante e dopo il trattamento.

Popolazioni speciali

Vi è un’esperienza limitata con Yescarta in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con Yescarta. I risultati erano consistenti tra i pazienti con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per il sesso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici relativi al sovradosaggio di Yescarta.