NIKLOD 200 MG ,40 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

Il clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.

Posologia

Osteolisi tumorali, Mieloma multiplo e Iperparatiroidismo primario

Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alle necessità del singolo paziente.

1. Fase di attacco

   NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione

   300 mg/die in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3-8 giorni in relazione all'andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinuria, ecc.).

   Per maggiori informazioni relative a NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglio Illustrativo.

2. Fase di mantenimento

   NIKLOD 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina

   100 mg/die per via intramuscolare per 2-3 settimane o, in alternativa, può essere preso in considerazione l'utilizzo di una formulazione di clodronato per uso orale. NIKLOD è disponibile solo nelle formulazioni per uso intramuscolare e per infusione endovenosa. Pertanto per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinale per cui è disponibile una formulazione di clodronato per uso orale.

   La durata del trattamento, solitamente a lungo termine, è in funzione dell'evoluzione della malattia.

   Si raccomanda la rivalutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo come guida per giudicare la necessità del proseguimento di terapia.

   Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

   La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici può variare come di seguito riportato.

   Terapia parenterale

   NIKLOD 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina

   per via intramuscolare 100 mg ogni 7-14 giorni, per 1 anno o più a seconda delle condizioni del paziente.

   NIKLOD 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina

   per via intramuscolare 200 mg ogni 14-28 giorni, per 1 anno o più a seconda delle condizioni del paziente.

   NIKLOD 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina può essere utilizzato nelle pazienti che non hanno mai iniziato un trattamento con clodronato.

   In caso di passaggio dalla somministrazione di NIKLOD 100 mg + 33 mg a NIKLOD 200 mg + 40 mg, la somministrazione di una fiala di NIKLOD 200 mg + 40 mg ogni 14 giorni può essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti già in trattamento con una fiala da 100 mg alla settimana. La somministrazione di una fiala di NIKLOD 200 mg + 40 mg ogni 28 giorni può essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti già in trattamento con una fiala da 100 mg ogni due settimane.

   In alternativa Terapia orale

   NIKLOD è disponibile solo nelle formulazioni per uso intramuscolare e per infusione endovenosa. Pertanto per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinale per cui è disponibile una formulazione di clodronato per uso orale.

   Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

   Popolazioni speciali

   • Bambini

     La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

   • Anziani

     Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.

   • Pazienti con insufficienza renale

   Il Clodronato è eliminato principalmente per via renale. Pertanto, esso deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale.

   Si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue:

   Grado di insufficienza renale: Creatinine Clearance, ml/min	Riduzione del dosaggio, %
   50-80	25

   12-50	25-50
   <12	50

   Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell’emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. É da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.

   Modo di somministrazione

   NIKLOD 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina NIKLOD 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina Questi medicinali sono di esclusivo uso intramuscolare.

   Per evitare una iniezione intravascolare accidentale si raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale.

   Evitare di massaggiare la sede di iniezione.

Ipersensibilità al principio attivo (acido clodronico) o ad uno qualsiasi agli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati.

Controindicazioni specifiche della lidocaina

• ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina);

• Sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto. Ipovolemia.

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.

Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche paragrafo 4.8).

Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi adattamenti posologici al paragrafo 4.2).

Osteonecrosi della mandibola e/o mascella

L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali.

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati

disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Osteonecrosi del canale uditivo

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Avvertenze importanti su alcuni eccipienti

NIKLOD 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina contiene 16,4 mg di sodio per dose. NIKLOD 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina contiene 32,9 mg di sodio per dose. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina

Episodi involontari di somministrazione intravascolare o sovradosaggio possono far aumentare le concentrazioni ematiche della lidocaina con conseguente comparsa di sintomi tossici acuti a livello nervoso centrale e cardiovascolare. Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi è necessaria un’attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi. Deve essere posta molta attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali.

Un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un più accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di:

• cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca o in seguito a chirurgia cardiaca: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

• blocco del sistema di conduzione cardiaca dovuto al fatto che gli anestetici locali possono inibire la conduzione atrio-ventricolare;

• malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

• ipertermia maligna familiare: una crisi può essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina;

• epilessia: i pazienti con disturbi cerebrali caratterizzati da crisi convulsive devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Anche basse dosi di lidocaina possono causare un aumento della reattivita convulsiva;

• insufficienza renale;

• in pazienti con funzionalità respiratoria compromessa;

• miastenia grave;

• in pazienti con porfiria, la lidocaina ha dimostrato di essere porfirinogenica negli animali e non deve essere somministrata a pazienti con porfiria acuta, se non è strettamente indispensabile. Si deve procedere con estrema cautela in tutti i pazienti con porfiria.

• La lidocaina per via intramuscolare può aumentare le concentrazioni di creatinina fosfochinasi che possono interferire con la diagnosi di infarto acuto del miocardio.

Altri bisfosfonati

È controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac, è stato associato a disfunzione renale.

Aminoglicosidi

A causa dell’aumentato rischio di ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi.

Estramustina

È stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’80%.

Soluzioni contenenti cationi bivalenti

Il clodronato forma complessi con cationi bivalenti scarsamente solubili in acqua, che ne riducono l'assorbimento. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer).

Interazioni specifiche della lidocaina

Digitalici

La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici può aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare.

Antiaritmici di classe I

La somministrazione simultanea di lidocaina e altri antiaritmici di classe I deve essere evitata per via del rischio della possibile comparsa di effetti avversi cardiaci gravi.

Altri antiaritmici

Qualora la lidocaina venga somministrata con altri medicinali antiaritmici come i bloccanti dei recettori beta o i bloccanti dei canali del calcio, l'effetto inibitorio sulla conduzione atrio-ventricolare e intraventricolare e sulla contrattilità può risultare aumentato.

Altri anestetici locali

La co-somministrazione di vari anestetici locali può comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale.

Rilassanti muscolari

L'effetto dei rilassanti muscolari (per es. suxametonio) è prolungato dalla lidocaina.

Quinupristin / Dalfopristin

L'uso concomitante di quinupristin / dalfopristin deve essere evitato poiché l'uso di questo antibiotico con lidocaina può portare ad un aumento della concentrazione di lidocaina.

lnterazioni farmacocinetiche

La lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell'isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, può influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il relativo effetto.

lnibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2

La somministrazione concomitante di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 può aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina con successivo aumento della tossicità neurologica e cardiovascolare.

Amiodarone, Cimetidina, Fluvoxamina, Beta-bloccanti (eccetto esmololo)

Aumento dei livelli plasmatici.

Altri inibitori noti di CYP3A4

lnibitori proteasici (per es. ritonavir), antibiotici macrolidi (per es. eritromicina), antifungini (per es. ketoconazolo, itraconazolo).

Altri inibitori noti di CYP1A2

Ciprofloxacina.

lnduttori di CYP3A4 e/o CYP1A2

Principi attivi che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2 come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina, terapia ormonale sostitutiva orale o primidone, accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone pertanto l'efficacia.

Fertilità

In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile. Non sono disponibili dati clinici sui potenziali effetti del clodronato e della lidocaina sulla fertilità dell'uomo.

Gravidanza

Sebbene negli animali il clodronato passi attraverso la barriera placentare, non è noto, nell’uomo, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se nell’uomo il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. La lidocaina attraversa la placenta. Non ci sono prove che la lidocaina provochi disturbi nel processo riproduttivo, quale l'aumento dell'incidenza di malformazioni o abbia effetti diretti o indiretti sul feto.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sul feto. In ogni caso, NIKLOD non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.

Allattamento

Nell’uomo non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. La lidocaina viene escreta nel latte materno in piccole quantità. Durante il trattamento con NIKLOD, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

NIKLOD può causare disturbi della vista che possono influenzare la capacita di guidare veicoli e di utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvertiti di evitare la guida di veicoli e l'utilizzo di macchinari se manifestano uno o più sintomi descritti ai paragrafi 4.4 e 4.8 che possono influenzare la loro capacita di guidare e utilizzare macchinari.

La somministrazione di clodronato per via intramuscolare può indurre dolorabilità al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia.

In rare circostanze i bifosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo. In pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (v. anche par. 4.4).

La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.

La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza.

* In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.

* * Usualmente lievi

Viene usato il più appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Esperienza post-marketing

• Patologie dell'occhio

  Durante l’esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite é stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

  Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.

• Patologie renali ed urinarie

  Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo somministrazione parenterale di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedere paragrafo 4.2 sotto Posologia e modo di somministrazione, “Pazienti con insufficienza renale”) .

  Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.

• Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche paragrafo 4.4). In pazienti che assumono NIKLOD è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o NIKLOD. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con NIKOD.

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni:

Raro: fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).

Effetti indesiderati specifici della lidocaina

Gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono generalmente dovuti o a reazioni di ipersensibilità o a concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicità sistemica può essere alla base di occasionali effetti eccitatori sul sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari. Vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nel paragrafo 4.4.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati della lidocaina cloridrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Disturbi del sistema immunitario

Reazione di tipo anafilattoide, broncospasmo, edema laringeo fino al collasso cardiorespiratorio da shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Manifestazioni di eccitazione o di depressione associate a vertigini, sonnolenza, turbe della visione, trisma, parestesia, tremori seguiti da modificazioni dello stato di coscienza, convulsioni, coma.

Disturbi psichiatrici

Ansia, disorientamento.

Patologie cardiache

Bradicardia, aritmie, depressione miocardica fino all'arresto cardiaco.

Patologie dell'occhio

Midriasi, visione offuscata, diplopia

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dispnea, broncospasmo depressione respiratoria,

Patologie vascolari

lpotensione, ipertensione. collasso circolatorio

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzioni cutanee di tipo vario, orticaria, prurito

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Tinnito, iperacusia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

• Sintomi

  Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via endovenosa. E' stato riportato un caso di uremia e danno al fegato dopo l’ingestione accidentale di 20.000 mg (50x400 mg) di clodronato.

• Trattamento

Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico.

Nonostante non vi siano esperienze di sovradosaggio con l’acido clodronico, è tuttavia teoricamente possibile che elevate quantità di prodotto possano indurre ipocalcemia. In tali evenienze il trattamento dovrà consistere nella correzione dell’ipocalcemia mediante supplemento alimentare adeguato o, in casi gravi, mediante somministrazione endovenosa di calcio.

Qualora dovessero verificarsi alterazioni della funzionalità renale per la formazione di aggregati di calcio, la terapia dovrà mirare al ripristino della funzionalità stessa.

Per gli effetti dovuti al sovradosaggio da lidocaina vedere "Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina" nel par. 4.4.