DOXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGILATA DR. REDDYS 2 MG/ML CONCENTRATO PER DISPERSIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
Utilizza l'app Mediately
Ottieni informazioni sui farmaci più velocemente.
Oltre 36k valutazioni
RCP - DOXORUBICINA 2 MG/ML
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è indicato:
-
In monoterapia in pazienti con cancro della mammella metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato.
-
Per il trattamento del cancro dell’ovaio in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.
-
In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.
-
Per il trattamento del sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS in pazienti con un basso numero di CD4 (< 200 linfociti CD4/mm3) e malattia mucocutanea o viscerale diffusa.
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia che è progredita con, o in pazienti intolleranti a, un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s deve essere somministrato solo sotto controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s possiede proprietà farmacocinetiche uniche. pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Posologia
Cancro della mammella/Cancro dell’ovaio
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane, fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.
Mieloma multiplo
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è somministrato alla dose di 30 mg/m² il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La somministrazione al giorno 4 di entrambi i medicinali può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore.
KS legato all'AIDS
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo la necessità per mantenere una risposta terapeutica.
Per tutti i pazienti
Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all'infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), sospendere immediatamente l'infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d'azione) e riprendere l’infusione ad una minore velocità.
Linee guida per l’aggiustamento posologico di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodestesia palmo-plantare (PPE, palmar-plantar erythrodysesthesia), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione ritardata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Doxorubicina
liposomiale pegilata Dr. Reddy’s a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle seguenti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC).
Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e per la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose durante gli studi clinici sul trattamento del cancro della mammella o cancro dell’ovaio (modifica del ciclo di raccomandato trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo di trattamento raccomandato di 2 o 3 settimane può essere modificato in modo analogo.
La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose negli studi clinici condotti solo nelle pazienti con cancro della mammella o ovarico. L’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS- è fornito nella seguente Tabella 4.
Tabella 1. Eritrodisestesia palmo-plantare
| Settimana successiva alla precedente dose di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s | |||
| Grado di tossicità alla valutazione attuale | 4 Settimane | 5 Settimane | 6 Settimane |
| Grado 1 (eritema lieve, tumefazione odesquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere) | Ridosare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana. | Ridosare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25%; ritornareall'intervallo di 4 settimane. |
| Grado 2(eritema, desquamazione, o tumefazione che interferisconoma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni di diametro inferiore a 2 cm) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25%; ritornareall'intervallo di 4 settimane. |
| Grado 3(Eruzione cutanea con vescicole, ulcerazione o tumefazione che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abitinormali) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Grado 4(processo diffuso o locale che causa complicanze infettive o uno stato che richieda di stare a letto o ospedalizzazione ) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
Tabella 2. Stomatite
| Settimana successiva alla precedente dose di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s | |||
| Grado di tossicità secondo il grado attuale di valutazione | 4 Settimane | 5 Settimane | 6 Settimane |
| Grado 1 (ulcere indolori, eritema o lievedolenza muscolare) | Ridosare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato unastomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ridosare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato unastomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25%; ritornareall’intervallo di 4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| Grado 2(eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di 4settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| Grado 3 (eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Grado 4(è necessario un supporto parenterale o enterale) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
Tabella 3. Tossicità ematologica (conta assoluta dei neutrofili, ANC o piastrine) - Gestione delle pazienti con cancro della mammella o ovarico
| GRADO | ANC | PIASTRINE | MODIFICA |
| Grado 1 | 1 500 – 1 900 | 75 000 – 150 000 | Riprendere il trattamento senza riduzione della dose. |
| Grado 2 | 1 000 - < 1 500 | 50 000 - < 75 000 | Attendere fino a che ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| Grado 3 | 500 - < 1 000 | 25 000 - < 50 000 | Attendere fino a quando ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| Grado 4 | < 500 | < 25 000 | Attendere fino a che ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; diminuire la dose del 25% o continuare la dose completa con il fattore di crescita |
Per i pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in associazione a bortezomib che sviluppano PPE o stomatite, la dose di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s deve essere modificata come descritto nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nel corso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s e bortezomib in terapia di associazione . Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib.
Tabella 4. Aggiustamenti posologici per la terapia di associazione Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s + bortezomib - pazienti con mieloma multiplo
| Condizioni del paziente | Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s | Bortezomib |
| Febbre ≥ 38°C e ANC< 1 000/mm3 | Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25%. | Ridurre la dose successiva del 25%. |
| In qualsiasi giorno di terapia dopo il giorno 1 di ogni ciclo: Conta piastrinica < 25 000/mm3 Emoglobina < 8 g/dLANC < 500/mm3 | Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4 ridurre la dose successiva del 25% nei cicli seguenti se il bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.* | Non somministrare; se 2 o più dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25% nei cicli successivi. |
| Tossicità non ematologica farmaco correlata di grado 3 o 4 | Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. | Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. |
| Dolore neuropaticoo neuropatia periferica | Nessun aggiustamento del dosaggio. | Vedere RCP di bortezomib. |
* Per ulteriori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti del dosaggio del bortezomib vedere l’ RCP di bortezomib.
Nei i pazienti con KS-AIDS trattati con Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1 000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50 000/mm3. Il G-CSF (o il GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1 000/mm3.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella dei pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia, finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in pazienti con compromissione epatica deve essere ridotto sulla base dell'esperienza derivante dagli studi clinici sul cancro della mammella e ovarico, come segue: all'inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2-3,0 mg/dL, la prima dose è ridotta del 25%. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dL, la prima dose viene ridotta del 50%. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè, se la prima dose è stata ridotta del 25%, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50%, portare al 75% del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi.
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s, valutare la funzionalità epatica con convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.
Compromissione renale
Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 mL/min) dimostrano che l’eliminazione di doxorubicina liposomiale pegilata non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min.
Pazienti con KS correlato all'AIDS con splenectomia
Poiché non si ha alcuna esperienza con Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in pazienti sottoposti a splenectomia, il trattamento con Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non è raccomandato.
Popolazione pediatrica
L'esperienza nei bambini è limitata. Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non è
raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Anziani
Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21-75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata.
Modo di somministrazione
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione (vedere paragrafo 6.6).
Non somministrare Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s come bolo o in dispersione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/mL) al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea (vedere paragrafo 6.6).
Per dosi < 90 mg: diluire Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in 250 mL di soluzione di glucosata al 5% (50 mg/mL) per infusione endovenosa.
Per dosi ≥ 90 mg: diluire Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in 500 mL di soluzione di glucosata al 5% (50 mg/mL) per infusione endovenosa.
Cancro della mammella/Cancro dell’ovaio/Mieloma multiplo
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all'infusione, la dose iniziale è somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s possono essere somministrate durante 60 minuti.
In quei pazienti che manifestano una reazione in seguito alla somministrazione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue:
Il 5% della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l'infusione può essere completata nell'ora successiva, per un tempo di infusione totale di 90 minuti.
KS correlato all'AIDS
La dose di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s va diluita in 250 mL di soluzione di glucosio al 5% (50 mg/mL) per infusione e somministrata mediante infusione endovenosa durante 30 minuti.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1.
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non deve essere usato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.
A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Tossicità cardiaca
Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come
appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata. Tuttavia, la riduzione del complesso QRS è considerata un segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere presa in considerazione la biopsia endomiocardica, test decisivo di danno miocardico da antraciclina.
Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA, Multigated Angiography). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell’inizio della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di doxorubicina liposomiale pegilata che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l’intera durata di vita, pari a 450 mg/m .2
I test e i metodi di valutazione sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con doxorubicina liposomiale pegilata, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.
Trattare con doxorubicina liposomiale pegilata i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.
Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata.
Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (per esempio,
< 45%), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.
L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma.
Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o, ad esempio, 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con con ciclofosfamide.
A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il cancro della mammella che ovarico (50 mg/m2) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8).
Mielosoppressione
Molti pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio pivotal condotto in pazienti con cancro dell’ovaio trattate con 50 mg/m2, la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre, in uno studio clinico controllato di doxorubicina liposomiale pegilata verso topotecan, l'incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con cancro dell’ovaio trattate con doxorubicina liposomiale pegilata rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con cancro della
mammella metastatico in trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con cancro della mammella o dell’ovaio, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata e per lo meno prima di ogni dose di doxorubicina liposomiale pegilata.
La mielosoppressione severa e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.
In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS di confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.
Neoplasie ematologiche secondarie
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Neoplasie orali secondarie
Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a doxorubicina liposomiale pegilata (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di doxorubicina liposomiale pegilata superiore a 720 mg/m2 . I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata, che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.
Reazioni associate all'infusione
Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di doxorubicina liposomiale pegilata, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, eruzione orticarioide , dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro affannoso,
, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici.
Tuttavia, i medicinali per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (EPP)
L’EPP è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari arrossate e dolorose . Nei pazienti che manifestano questo evento, esso viene osservato generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Un miglioramento si verifica normalmente entro 1-2 settimane e, in alcuni casi, può richiedere fino a 4 settimane o più per una completa risoluzione. Piridossina alla dose di 50-150 mg al giorno e corticosteroidi sono stati usati per la profilassi e il trattamento dell’EPP, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi di fase 3. Altre strategie per prevenire e trattare l’EPP includono: mantenere freschi mani e piedi esponendoli ad acqua fredda (maniluvi/pediluvi, bagni in vasca o nuoto), evitare calore eccessivo/acqua troppo calda e costrizioni (calze, guanti o scarpe stretti). L’EPP sembra essere primariamente associata alla dose assunta e può essere ridotta allungando l’intervallo posologico di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia in alcuni pazienti questa reazione può essere grave e debilitante e può richiedere la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease)
La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi respiratori come dispnea, tosse secca e febbre, il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata deve essere interrotto e il paziente deve essere prontamente esaminato. Se l’ILD è confermata, doxorubicina liposomiale pegilata deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.
Stravaso
Sebbene la necrosi locale da stravaso sia stata segnalata molto raramente, la doxorubicina liposomiale pegilata è considerata un irritante. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.
Pazienti diabetici
Va considerato che ogni flaconcino di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa. La soluzione finale contiene 25 g di glucosio per dose. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con diabete mellito.
Eccipienti
Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "senza sodio".
Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere il paragrafo 4.8.
Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e doxorubicina liposomiale pegilata, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione nell’utilizzo concomitante di medicinali che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato standard.
Doxorubicina liposomiale pegilata, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il cancro della mammella e dell’ovaio) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell’epatotossicità della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.
Gravidanza
Si ritiene che doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrata durante la gravidanza. Pertanto, doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Donne in età fertile/ misure contraccettive negli uomini e nelle donne
A causa del potenziale genotossico della doxorubicina cloridrato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con doxorubicina cloridrato pegilata liposomiale e per 8 mesi dopo il completamento del trattamento.
Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il
trattamento con doxorubicina cloridrato pegilata liposomiale e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento.
Allattamento
Non è noto se doxorubicina liposomiale pegilata venga escreta nel latte umano. Poiché molti medicinali , incluse le antracicline, vengono escreti nel latte umano e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per i lattanti , la madre deve interrompere l’allattamento prima di iniziare l’assunzione di doxorubicina liposomiale pegilata. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione di HIV.
Fertilità
Non sono stati valutati gli effetti di doxorubicina cloridrato sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
Doxorubicina liposomiale pegilata non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora eseguiti, indicano che capogiro e sonnolenza sono associati raramente (< 5 %) alla somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti (≥ 20%) sono state neutropaenia, nausea, leucopenia, anemia e stanchezza .
Le reazioni avverse gravi (reazioni avverse di grado 3/4 manifestatesi in ≥ 2% dei pazienti) sono state neutropenia, PPE, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatite, stanchezza , diarrea, vomito, nausea, piressia, dispnea e infezione polmonare. . Le reazioni avverse gravi meno frequentemente segnalate includevano infezione polmonare. da Pneumocystis jirovecii, dolore addominale, infezione da citomegalovirus, inclusa corioretinite da citomegalovirus, astenia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi venosa, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 5 riassume le reazioni avverse al farmaco manifestatesi nei pazienti che hanno ricevuto doxorubicina liposomiale pegilata in 4 231 pazienti trattati percancro della mammella , cancro dell’ovaio , mieloma multiplo e SK correlato all’AIDS. Sono incluse anche le reazioni avverse segnalate nella fase successiva all’immissione in commercio, come indicato da“b” . Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a
< 1/100), rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 5: Reazioni avverse nei pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Sepsi |
| Infezione polmonare | ||
| Infezione polmonare daPneumocystis jirovecii | ||
| Infezione da citomegalovirus, inclusi corioretinite dacitomegalovirus |
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Infezione da Mycobacteriumavium complex | ||
| Candidosi | ||
| Herpes zoster | ||
| Infezione delle vie urinarie | ||
| Infezione | ||
| Infezione delle vie respiratorie superiori | ||
| Candidosi orale | ||
| Follicolite | ||
| Faringite | ||
| Nasofaringite | ||
| Non comune | Herpes simplex | |
| Infezione micotica | ||
| Raro | Infezioni opportunistiche (inclusi Aspergillus, Istoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidia,Salmonella, Stafilococco, Toxoplasma, Tuberculosi)a | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non nota | Leucemia mieloide acutab |
| Sindrome mielodisplasticab | ||
| Tumore oraleb | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia |
| Neutropaenia | ||
| Linfopenia | ||
| Anemia (inclusa anemia ipocromica) | ||
| Comune | Trombocitopenia | |
| Neutropenia febbrile | ||
| Non comune | Pancitopenia | |
| Trombocitosi | ||
| Raro | Insufficienza midollare | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Reazione anafilattica | ||
| Raro | Reazione anafilattoide | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Riduzione dell'appetito |
| Comune | Cachessia | |
| Disidratazione | ||
| Ipokaliemia | ||
| Iponatremia | ||
| Ipocalcemia |
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Non comune | Iperkaliemia | |
| Ipomagnesiemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Comune | Stato confusionale |
| Ansia | ||
| Depressione | ||
| Insonnia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Neuropatia periferica |
| Neuropatia sensoriale periferica | ||
| Nevralgia | ||
| Paraestesia | ||
| Ipoestesia | ||
| Disgeusia | ||
| Cefalea | ||
| Letargia | ||
| Capogiri | ||
| Non comune | Polineuropatia | |
| Convulsione | ||
| Sincope | ||
| Disestesia | ||
| Sonnolenza | ||
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite |
| Non comune | Visione offuscata | |
| Aumento della lacrimazione | ||
| Raro | Retinite | |
| Patologie cardiachea | Comune | Tachicardia |
| Non comune | Palpitazioni | |
| Arresto cardiaco | ||
| Insufficienza cardiaca | ||
| Insufficienza cardiaca congestizia | ||
| Cardiomiopatia | ||
| Cardiotossicità | ||
| Raro | Aritmia ventricolare | |
| Blocco di branca destra | ||
| Disturbi di conduzione | ||
| Blocco atrioventricolare | ||
| Cianosi | ||
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione |
| Ipotensione | ||
| Rossore | ||
| Non comune | Embolia polmonare |
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Necrosi in sede di infusione (incluse necrosi dei tessutimolli e necrosi cutanea ) | ||
| Flebite | ||
| Ipotensione ortostatica | ||
| Raro | Tromboflebite | |
| Trombosi venosa | ||
| Vasodilatazione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea |
| Dispnea da sforzo | ||
| Epistassi | ||
| Tosse | ||
| Non comune | Asma | |
| Fastidio al torace | ||
| Raro | Tensione in gola | |
| Non nota | Malattia polmonare interstiziale | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Stomatite |
| Nausea | ||
| Vomito | ||
| Diarrea | ||
| Stipsi | ||
| Comune | Gastrite | |
| Stomatite aftosa | ||
| Ulcerazione della bocca | ||
| Dispepsia | ||
| Disfagia | ||
| Esofagite | ||
| Dolore addominale | ||
| Dolore addominale superiore d | ||
| Dolore orale | ||
| Bocca secca | ||
| Non comune | Flatulenza | |
| Gengivite | ||
| Raro | Glossite | |
| Ulcerazione alle labbra | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Sindrome di eritrodisestesia palmo-plantarea |
| Eruzione cutanea (inclusa eritematosa, maculo-papulare e papulare) | ||
| Alopecia | ||
| Comune | Esfoliazione cutanea |
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Vescicole | ||
| Cute secca | ||
| Eritema | ||
| Prurito | ||
| Iperidrosi | ||
| Iperpigmentazione cutanea | ||
| Non comune | Dermatite | |
| Dermatite esfoliativa | ||
| Acne | ||
| Ulcera cutanea | ||
| Dermatite allergica | ||
| Orticaria | ||
| Alterazione del colore della pelle | ||
| Petecchie | ||
| Disturbi della pigmentazione | ||
| Patologia delle unghie | ||
| Raro | Necrolisi epidermica tossica | |
| Eritema multiforme | ||
| Dermatite bollosa | ||
| Cheratosi lichenoide | ||
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnsonb | |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico (incluso dolore muscoloscheletrico pettorale,dorsale e ad un arto) |
| Comune | Spasmi muscolari | |
| Mialgia | ||
| Artralgia | ||
| Dolore osseo | ||
| Non comune | Debolezza muscolare | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Disuria |
| Disturbi dell’apparato riproduttivo | Non comune | Dolore mammario |
| Raro | Infezione vaginale | |
| Eritema allo scroto | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Piressia |
| Stanchezza | ||
| Comune | Reazione correlata all'infusione | |
| Dolore | ||
| Dolore toracico | ||
| Malattia simil-influenzale |
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Brividi | ||
| Infiammazione della mucosa | ||
| Astenia | ||
| Malessere | ||
| Edema | ||
| Edema periferico | ||
| Non comune | Stravaso nel sito di somministrazione | |
| Reazione in sede di iniezione | ||
| Edema facciale | ||
| Ipertermia | ||
| Raro | Patologia della tonaca mucosa | |
| Esami diagnostici | Comune | Peso diminuito |
| Non comune | Frazione di eiezione ridotta | |
| Raro | Provadi funzionalità epatica anormale (incluse bilirubinemia aumentata, alanina aminotransferasi aumentata e aspartatoaminotransferasi aumentata) | |
| Creatininemia aumentata | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune | Fenomenodel richiamo da radiazioni (“radiation recall”a ) |
a Vedere Descrizione delle reazioni avverse selezionate
b Reazione avversa successiva all’immissione in commercio Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Eritrodisestesia palmo-plantare
L'effetto indesiderato più comune riportato negli studi clinici condotti sul cancro della mammella/ovarico è stato l'eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) L’incidenza globale dell’EPP segnalata è stata rispettivamente 41,3% e 51,1% negli studi sul cancro dell’ovaio e in quelli sul cancro della mammella. Tali effetti sono stati per lo più lievi, con casi severi (grado 3) segnalati nel 16,3% e nel 19,6% dei pazienti. L’incidenza dei casi riportati come potenzialmente letali (grado 4) è stata
< 1%. Raramente, l’EPP ha portato alla sospensione permanente del trattamento (1,9 e 10,8%). Casi di EPP sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con doxorubicina liposomiale pegilata in associazione a bortezomib. L’EPP di grado 3 è stata riportata nel 5% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4. La percentuale di EPP è stata sostanzialmente minore nella popolazione KS-AIDS (1,3% tutti i gradi, 0,4% EPP di grado 3, nessun EPP di grado 4). Vedere paragrafo 4.4.
Infezioni opportunistiche
Effetti indesiderati di tipo respiratorio si sono manifestati comunemente negli studi clinici sulla doxorubicina liposomiale pegilata e possono essere associati alle infezioni opportunistiche (IO) nella popolazione affetta da AIDS. Le infezioni opportunistiche si sono manifestate nei pazienti con KS dopo la somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata e vengono osservate frequentemente
nei pazienti affetti da immunodeficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più frequentemente osservate negli studi clinici sono state la candidosi, il citomegalovirus, l'herpes simplex, l’infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii e il Mycobacterium avium complex.
Tossicità cardiaca
La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS trattati con dosi cumulative di doxorubicina liposomiale pegilata superiori a 460 mg/m2 non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di doxorubicina liposomiale pegilata per i pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m2 ogni due-tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un problema per questi pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe più di 20 cicli di terapia con doxorubicina liposomiale pegilata la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.
Inoltre, sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m2 -1 680 mg/m2. Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0-1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.
Nello studio clinic principale pivotal di fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4%) soggetti randomizzati (10 trattati con doxorubicina liposomiale pegilata ad una dose di 50 mg/m2 /ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/m2 /ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF, left ventricular ejection fraction) a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con doxorubicina pegilata liposomiale che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di insufficienza cardiaca congestizia (CHF, congestive heart failure) Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.
In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con cancro della mammella e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1 532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di doxorubicina liposomiale pegilata e monitorati per la LVEF prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno un’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo un paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2 ) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.
Fenomeno della “radiation recall”
Con la somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata si può verificare con frequenza non comune la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia
Segnalazione delle reazioni averse sospette
La segnalazione di sospette reazioni sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielosoppressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.
Proprietà farmacologiche - DOXORUBICINA 2 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: Agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC: L01DB01.
Meccanismo d'azione
Il principio attivo di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. L’esatto meccanismo dell'attività antitumorale della doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell’effetto citotossico. Questo è probabilmente il risultato dell'intercalazione dell'antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento per la replicazione.
Efficacia e sicurezza clinica
È stato completato uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto doxorubicina liposomiale pegilata vs doxorubicina su 509 pazienti con cancro della mammella metastatico. È stato raggiunto l’obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferiorità di doxorubicina liposomiale pegilata e doxorubicina; il rapporto di rischio (HR, hazard ratio) per la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS, progression-free survival) è risultato pari a 1,00 (95 % CI per HR = 0,82 – 1,22). Quando è stato aggiustato per variabili prognostiche, l’HR del trattamento per la PFS è risultato coerente a quello per la PFS riscontrato nella popolazione ITT.
L'analisi primaria della tossicità cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con la doxorubicina liposomiale pegilata rispetto alla doxorubicina (HR=3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con la doxorubicina liposomiale pegilata.
È stato completato uno studio comparativo di fase III sudoxorubicina liposomiale pegilata verso topotecan in 474 pazienti con cancro dell’ovaio epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. C’è stato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS, overall survival) delle pazienti trattate con doxorubicina liposomiale pegilata rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio (HR) di 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), P=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per doxorubicina liposomiale pegilata, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per topotecan.
Nel sottogruppo di pazienti con patologia sensibile al platino la differenza era maggiore: HR di 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 74,1 %, 51,2 % e 28,4 % per doxorubicina liposomiale pegilata, rispetto al 66,2%, 31,0% e 17,5% per topotecan.
I trattamenti erano simili nel sottogruppo di pazienti con patologia non sensibile al platino: HR di 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 41,5%, 21,1% e 13,8% con la doxorubicina liposomiale pegilata, rispetto al 43,2%, 17,2% e 9,5% per topotecan.
In 646 pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una terapia precedente e che non avevano progredito durante una terapia a base di antracicline, è stato condotto uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in aperto per confrontare la sicurezza e l’efficacia di una terapia di associazione doxorubicina liposomiale pegilata + bortezomib verso bortezomib in monoterapia. È stato evidenziato un miglioramento significativo nell’end-point
primario, il tempo alla progressione (TTP, time to progression), nei pazienti trattati con la terapia di associazione doxorubicina liposomiale pegilata + bortezomib rispetto ai pazienti trattati con la con bortezomib in monoterapia, come indicato da una riduzione del rischio (RR) del 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, sulla base di 407 eventi. La mediana del TTP è stata di 6,9 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 8,9 mesi per i pazienti trattati con terapia di associazione doxorubicina liposomiale pegilata + bortezomib. Un’analisi ad interim già prevista dal protocollo e basata su 249 eventi, ha permesso una conclusione anticipata dello studio per dimostrata efficacia. Questa analisi ad interim ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (95 % CI; 29-57 %), p< 0,0001. La mediana del TTP è stata di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti trattati con la terapia di associazione doxorubicina liposomiale pegilata + bortezomib. Questi risultati, sebbene non ancora maturi, hanno costituito l’analisi finale definita dal protocollo. L’analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di trattamento. L’OS mediana è stata di 30,8 mesi (95% CI; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95% CI; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata e bortezomib.
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è una formulazione liposomiale, pegilata, che permane a lungo in circolo, della doxorubicina cloridrato. I liposomi pegilati contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicol (MPEG) legati in superficie. Tali gruppi lineari si estendono dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i componenti del plasma. Ciò consente ai liposomi di doxorubicina liposomiale pegilata di circolare per periodi prolungati nel sangue. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) per passare intatti (per stravaso) attraverso i capillari fenestrati che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei liposomi pegilati dai vasi sanguigni e dell’ingresso e dell’accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di tipologia simile al KS. I liposomi pegilati sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa permeabilità e da un sistema tampone acquoso interno, che contribuiscono a mantenere la doxorubicina cloridrato incapsulata durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione
Le farmacocinetiche plasmatiche di doxorubicina liposomiale pegilata nell'uomo differiscono significativamente da quella riportata in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m2 -20 mg/m2) doxorubicina liposomiale pegilata è caratterizzata da una farmacocinetica lineare. Nell'intervallo compreso tra 10 mg/m2 -60 mg/m2 la doxorubicina liposomiale pegilata è caratterizzata da una farmacocinetica non lineare. La doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione: da 700 a 1.100 l/m2) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 L/h/m2 ). Il profilo farmacocinetico di doxorubicina liposomiale pegilata indica, invece, che tale prodotto rimane confinato principalmente all’interno del volume plasmatico, e che la clearance della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilità della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.
Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di doxorubicina che rappresentano principalmente doxorubicina cloridrato liposomiale pegilata (contenente dal 90% al 95% della doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.
Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere utilizzata in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Farmacocinetica di popolazione
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata è stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando l'approccio della farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata nell'intervallo di dosaggio compreso tra 10
mg/m2 e 60 mg/m2 è descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine zero ed eliminazione di Michealis-Menten. La clearance intrinseca media di doxorubicina liposomiale pegilata era di 0,030 L/h/m2 (range da 0,008 a 0,152 L/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione è stato 1,93 L/m2 (range 0,96-3,85 L/m2) approssimando il volume plasmatico. L'emivita apparente era compresa tra 24 a 231 ore, con una media di 73,9 ore.
Pazienti con cancro della mammella
La farmacocinetica didoxorubicina liposomiale pegilata determinata in 18 pazienti con cancro della mammella era simile alla farmacocinetica determinata in una più ampia popolazione di 120 pazienti con vari tumori. La clearance intrinseca media era di 0,016 L/h/m2 (range 0,008-0,027 L/h/m2), il volume di distribuzione medio era di 1,46 L/m2 (range 1,10-1,64 L/m2 ). L'emivita apparente media era di 71,5 ore (range 45,2-98,5 ore).
Pazienti con cancro dell’ovaio
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata valutata in 11 pazienti con cancro dell’ovaio è stata simile a quella determinata nella popolazione più vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media è stata di 0,021 L/h/m2 (range 0,009-0,041 L/h/m2 ), il volume medio centrale di distribuzione è stato di 1,95 L/m2 (range 1,67-2,40 L/m2 ). L'emivita apparente media è stata di 75,0 ore (range 36,1-125 ore).
Pazienti con KS correlato all'AIDS
La farmacocinetica plasmatica didoxorubicina liposomiale pegilata è stata valutata in 23 pazienti con KS a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti. I parametri farmacocinetici di doxorubicina liposomiale pegilata (primariamente rappresentanti la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6. Parametri farmacocinetici in pazienti con KS-AIDS trattati con doxorubicina liposomiale pegilata
| Media ± errore standard | |
| Parametro | 20 mg/m2 (n=23) |
| Concentrazione plasmatica massima* (µg/mL) | 8,34 ± 0,49 |
| Clearance plasmatica (l/h/m )2 | 0,041 ± 0,004 |
| Volume di distribuzione (l/m )2 | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (µg/mL∙h) | 590,00 ± 58,7 |
| Emivita λ1 (ore) Emivita λ2 (ore) | 5,2 ± 1,455,0 ± 4,8 |
* Misurata al termine di una infusione di 30 minuti.
Informazioni farmaceutiche - DOXORUBICINA 2 MG/ML
α-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfossi]etilcarbamoil)-ω-metossipoli (ossietilen)-40 sale di sodio (MPEG-DSPE)
fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC) colesterolo
ammonio solfato saccarosio istidina
acido cloridrico (per la regolazione del pH) idrossido di sodio (per la regolazione del pH) acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
18 mesi.
Dopo diluizione:
-
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
-
Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.
-
I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.
Precauzioni speciali per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini in vetro, ciascuno con tappo in bromobutile grigio siliconato e guarnizione blu scuro (10 mL) e rosso (25 mL), contenente un volume in grado di garantire 10 mL (20 mg) o 25 mL (50 mg).
Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s è fornito in confezione singola o in confezioni da dieci flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazione
Non utilizzare il prodotto se é presente del precipitato o altri tipi di particelle.
La dispersione di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s deve essere maneggiata con cautela. È necessario l'uso di guanti. Se Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente e a fondo con acqua e sapone. Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s deve essere maneggiata ed eliminata nel rispetto delle normali precauzioni utilizzate per altri farmaci antitumorali in accordo alle normative locali.
Determinare la dose di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s da somministrare (a seconda della dose consigliata e della superficie corporea del paziente). Prelevare il volume corretto di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s mediante siringa sterile. Occorre operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s non contiene nè conservanti nè agenti batteriostatici. Prima della somministrazione, la dose corretta di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s deve essere diluita in soluzione glucosata al 5% (50 mg/mL) per infusione endovenosa. Per dosi < 90 mg, diluire Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in 250 mL e per dosi ≥ 90 mg, diluire Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s in 500 mL. Questo volume può essere somministrato in 60 o 90 minuti, come specificato in paragrafo 4.2.
L'uso di diluenti diversi della soluzione glucosata al 5% (50 mg/mL) per infusione endovenosa o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico come per esempio alcool benzilico, può causare la precipitazione di Doxorubicina liposomiale pegilata Dr. Reddy’s.
Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Doxorubicina liposomiale pegilata Dr.
Reddy’s all’ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5% (50 mg/mL). L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea.
Qualsiasi prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.