IMFINZI 50 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco, inibitori di PD-1/PDL-1 (Proteina di morte cellulare programmata 1/ligando 1). Codice ATC: L01FF03.

Meccanismo d’azione

L’espressione della proteina ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) è una risposta immunitaria adattativa, attraverso la quale i tumori riescono ad eludere la sorveglianza immunitaria e ad evitare l’eliminazione ad opera del sistema immunitario. PD-L1 può essere indotta da segnali infiammatori (ad esempio IFN-gamma) e può essere espressa sia su cellule tumorali sia su cellule immunitarie associate al tumore nel microambiente tumorale. PD-L1 blocca la funzione e l’attivazione dei linfociti T attraverso l’interazione con PD-1 e CD80 (B7.1). Legandosi ai suoi recettori, PD-L1 riduce l’attività dei linfociti T citotossici, la proliferazione e la produzione di citochine.

Durvalumab è un anticorpo monoclonale, immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ), interamente umanizzato che blocca selettivamente l’interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80 (B7.1). Durvalumab non induce citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC). Il blocco selettivo delle interazioni di PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 potenzia le risposte immunitarie antitumorali e aumenta l’attivazione dei linfociti T.

L’associazione di tremelimumab, un inibitore di CTLA-4, e durvalumab, un inibitore di PD-L1, favorisce l’attivazione delle cellule T antitumorali e agisce in diverse fasi della risposta immunitaria determinando un miglioramento delle risposte antitumorali. In modelli tumorali singenici murini, il doppio blocco di PD-L1 e CTLA-4 ha determinato un potenziamento dell’attività antitumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di durvalumab di 10 mg/kg ogni 2 settimane, 1 120 mg ogni 3 settimane o di 1 500 mg ogni 4 settimane sono state valutate negli studi clinici su NSCLC, ES-SCLC e carcinoma dell’endometrio.

Sulla base del modello e della simulazione d'esposizione, delle relazioni di esposizione-sicurezza e dei confronti dei dati di esposizione-efficacia, non sono previste differenze clinicamente significative in termini di efficacia e sicurezza tra le dosi di durvalumab di 10 mg/kg ogni 2 settimane, 1 120 mg ogni 3 settimane o di 1 500 mg ogni 4 settimane.

NSCLC resecabile – Studio AEGEAN

AEGEAN è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, di Fase III, disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI in associazione a chemioterapia a base di

platino come trattamento neoadiuvante, poi continuato come IMFINZI in monoterapia dopo l’intervento chirurgico, condotto in pazienti con NSCLC resecabile.

I seguenti criteri di selezione definiscono pazienti con alto rischio di recidiva che sono stati inclusi nell’ indicazione terapeutica e che riflettono una popolazione di pazienti con Stadio IIA fino allo Stadio IIIB selezionato, secondo il sistema di stadiazione AJCC/UICC, 8a edizione:

• Ogni paziente con una dimensione del tumore ≥ 4 cm;

• Ogni paziente con malattia N1 o N2 (indipendentemente dalla dimensione del tumore primario), compresa malattia N2 multi-stadio;

• Pazienti con molteplici noduli tumorali nello stesso lobo o tumori che coinvolgono il bronco principale o tumori che invadono la pleura viscerale, la parete addominale (inclusi tumori della pleura parietale e tumori del solco superiore), il nervo frenico o il pericardio parietale; o tumori che sono associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare o coinvolge parte o tutto il polmone.

  Nello studio sono stati arruolati pazienti precedentemente non trattati con NSCLC documentato squamoso o non-squamoso e senza precedente esposizione a terapia immuno-mediata, un Performance Status secondo i criteri WHO/ECOG pari a 0 o 1, e almeno una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1. Prima della randomizzazione, i pazienti avevano uno status di espressione di PD-L1 tumorale confermato mediante il Saggio VENTANA PD-L1 (SP263).

  Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse, o uso di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla prima dose di durvalumab. Dalla popolazione di studio per l’analisi di efficacia (modified Intent-To-Treat [mITT]) sono stati esclusi pazienti con mutazioni note di EGFR o riarrangiamenti di ALK. A seguito di una modifica del protocollo, è stato richiesto il test ALK locale (a meno che non si tratti di istologia squamosa) e il test EGFR centrale. Ci sono stati 51 pazienti con mutazioni di EGFR e 11 pazienti con riarrangiamenti di ALK randomizzati e trattati all'interno dello studio; tuttavia, questi pazienti non sono stati inclusi nell'analisi di efficacia mITT e non è possibile trarre conclusioni solide in merito ai pazienti con mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK.

  La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stadio di malattia (Stadio II vs. Stadio III) e secondo lo stato di espressione di PD-L1 (TC < 1% vs. TC ≥ 1%).

  La radioterapia post-operatoria (Post-Operative Radiotherapy -PORT) è stata consentita per i pazienti per i quali era indicata secondo le linee guida locali. Il trattamento con PORT doveva essere iniziato entro 8 settimane dall'intervento chirurgico e durvalumab/placebo adiuvante doveva essere iniziato entro 3 settimane dal completamento del trattamento con PORT.

  Lo studio AEGEAN ha randomizzato 802 pazienti in un rapporto 1:1 a ricevere IMFINZI perioperatorio (Braccio 1) o placebo (Braccio 2) in associazione a chemioterapia neoadiuvante. Il crossover tra i bracci dello studio non era consentito.

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg + chemioterapia ogni 3 settimane fino a 4 cicli prima dell’intervento chirurgico, seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane fino a 12 cicli dopo l’intervento chirurgico.

• Braccio 2: Placebo + chemioterapia ogni 3 settimane fino a 4 cicli prima dell’intervento chirurgico, seguiti da Placebo ogni 4 settimane fino a 12 cicli dopo l’intervento chirurgico.

  Nei 2 bracci di trattamento, i pazienti hanno ricevuto uno dei seguenti regimi chemioterapici in base all’istologia:

• NSCLC squamoso

  • Carboplatino + paclitaxel: carboplatino AUC 6 e paclitaxel 200 mg/m² per infusione endovenosa il Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, per 4 cicli.

• NSCLC squamoso

  • Cisplatino + gemcitabina: cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa il Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, per 4 cicli, e gemcitabina 1 250 mg/m² per infusione endovenosa il Giorno 1 e il Giorno 8 di ogni ciclo di 3 settimane, per 4 cicli.

• NSCLC non-squamoso

  • Pemetrexed + cisplatino: pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa il Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, per 4 cicli.

• NSCLC non-squamoso

  • Pemetrexed + carboplatino: pemetrexed 500 mg/m² e carboplatino AUC 5 per infusione endovenosa il Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, per 4 cicli.

Nel caso di tollerabilità sfavorevole, i pazienti potevano passare dalla terapia con cisplatino a quella con carboplatino in qualsiasi momento e nei pazienti con comorbilità o incapaci di tollerare cisplatino secondo il giudizio degli sperimentatori, il carboplatino AUC 5 poteva essere somministrato dal ciclo 1.

È stata effettuata una valutazione del tumore secondo i criteri RECIST 1.1 al basale e al completamento del periodo neoadiuvante (prima dell’intervento chirurgico). La prima TC/RM post-chirurgica del torace e dell’addome (che comprendeva tutto il fegato e entrambe le ghiandole surrenali) è stata acquisita 5 settimane ± 2 settimane dopo l’intervento chirurgico e prima, ma il più vicino possibile all’inizio della terapia adiuvante. Le valutazioni del tumore sono state quindi condotte ogni 12 settimane (rispetto alla data dell’intervento chirurgico) fino alla settimana 48, ogni

24 settimane (rispetto alla data dell’intervento chirurgico) fino alla settimana 192 (approssimativamente 4 anni), e poi ogni 48 settimane (rispetto alla data dell’intervento chirurgico), fino a PD radiologica definita secondo i criteri RECIST 1.1, al ritiro del consenso o al decesso. Le valutazioni della sopravvivenza sono state condotte al mese 2, 3 e 4 a seguito dell'interruzione permanente del trattamento e poi ogni 2 mesi fino al mese 12, seguite da ogni 3 mesi.

Gli endpoints primari dello studio erano la risposta patologica completa (pathological complete response, pCR) valutata mediante revisione centrale in cieco della patologia e la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) valutata da un Comitato di Revisione Centralizzata Indipendente in Cieco (Blinded Independent Central Review, BICR). L'OS era un endpoint secondario chiave.

L’analisi di efficacia è stata condotta su 740 pazienti nella popolazione mITT: 366 pazienti nel Braccio 1 e 374 pazienti nel Braccio 2. Le caratteristiche demografiche e al basale della popolazione erano le seguenti: sesso maschile (71,6%), sesso femminile (28,4%), età≥ 65 anni (51,6%), età mediana di 65 anni (intervallo 30-88 anni), Performance Status secondo i criteri ECOG pari a

0 (68,4%), Performance Status secondo i criteri ECOG pari a 1 (31,6%), popolazione bianca (53,6%), asiatica (41,5%), nera o afroamericana (0,9%), indiana d'America o nativa dell'Alaska (1,4%), altro (2,6%), ispanica o latina (16,1%), non ispanica o latina (83,9%), fumatori attivi o ex-fumatori (85,5%), non fumatori (14,5%), istologia squamosa (48,6%), istologia non-squamosa (50,7%), Stadio II (28,4%), Stadio III (71,6%), stato di espressione di PD-L1 TC ≥ 1% (66,6%), stato di espressione di PD-L1 TC < 1% (33,4%).

Nella popolazione mITT, c'erano 295 (80,6%) pazienti nel Braccio 1 che sono stati sottoposti a intervento chirurgico con intento curativo rispetto a 302 (80,7%) pazienti nel Braccio 2. Il numero di pazienti che sono stati sottoposti a trattamento con PORT è stato di 26 (7,1%) nel Braccio 1 e 24 (6,4%) nel Braccio 2.

All’analisi primaria (pre-specificata) dell’EFS (DCO: 10 novembre 2022), con una maturità del 31,9% e un follow-up mediano dell’EFS nei pazienti censurati di 11,7 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel braccio IMFINZI rispetto al braccio placebo [hazard ratio, HR=0,68 (IC al 95%: 0,53-0,88), p=0,003902].

All'analisi aggiornata (pre-specificata) dell'EFS (DCO: 10 maggio 2024), il follow-up mediano dell'EFS nei pazienti censurati è stato di 25,9 mesi. In questa analisi, l’OS non è stata formalmente testata per la significatività statistica; l’HR per l’OS era 0,89 (IC al 95%: 0,70-1,14) per il braccio IMFINZI rispetto al braccio placebo.

Tabella 5. Risultati di efficacia nello studio AEGEAN (mITT)

a I risultati si basano su un'analisi EFS aggiornata (pre-specificata) (DCO: 10 maggio 2024) e sull'analisi finale pCR (DCO: 10 novembre 2022).

b Sulla base di un'analisi ad interim pre-specificata di pCR (DCO: 14 gennaio 2022) in n=402, il tasso di pCR era statisticamente significativo (p=0,000036) rispetto al livello di significatività dello 0,0082%.

^c Il p-value bilaterale per la pCR è stato calcolato sulla base di un test CMH stratificato. Il p-value bilaterale per EFS è stato calcolato sulla base di un test log-rank stratificato. I fattori di stratificazione includevano PD-L1 al basale e stadio della malattia. Il limite per dichiarare la significatività statistica per ciascuno degli endpoint di efficacia è stato determinato da una funzione alfa-spending di Lan-DeMets che approssima un approccio O’Brien Fleming (EFS=0,9899%, pCR=0,0082%, bilaterale).

EFS mediana in mesi (IC al 95%) IMFINZI + SoC NR (42,3 - NR)

Placebo + SoC 30 (20,6 - NR)

HR (IC al 95%): 0,69 (0,55 - 0,88)

IMFINZI + SoC

Placebo + SoC

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per l’analisi aggiornata dell’EFS (DCO: 10 maggio 2024)

Probabilità di sopravvivenza libera da eventi

Numero di pazienti a rischio IMFINZI + SoC

Placebo + SoC

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

NSCLC – Studio PACIFIC

L’efficacia di IMFINZI è stata valutata nello studio PACIFIC, uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, condotto in 713 pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile. Questi pazienti avevano completato almeno 2 cicli di chemioterapia definitiva a base di platino in concomitanza con radioterapia nei 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio e avevano un performance status secondo i criteri ECOG pari a 0 o 1. Il novantadue percento dei pazienti aveva ricevuto una dose totale di 54-66 Gy di radiazioni. Lo studio

ha escluso i pazienti con progressione della malattia dopo chemioradioterapia, i pazienti esposti precedentemente a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, i pazienti con una malattia autoimmune attiva o documentata precedentemente entro 2 anni dall’inizio dello studio; un’anamnesi di immunodeficienza; un’anamnesi di severe reazioni avverse immuno-mediate; patologie che hanno richiesto l’immunosoppressione sistemica, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici; tubercolosi attiva, epatite B o C, infezione da HIV o i pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l’inizio del trattamento con IMFINZI. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 al trattamento con 10 mg/kg di IMFINZI (n = 476) o 10 mg/kg di placebo (n = 237) tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane fino a un massimo di 12 mesi o fino a tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia confermata. La randomizzazione era stratificata in base al sesso, età (< 65 anni vs. ≥ 65 anni) e abitudine al fumo (fumatore vs. non-fumatore). Ai pazienti con controllo della malattia a 12 mesi è stata data la possibilità di essere ri-trattati fino alla progressione della malattia. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane per i primi 12 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dal loro livello di espressione del PD-L1 nel tumore. Dove disponibili, i campioni di tessuto tumorale archiviati e prelevati prima della chemioradioterapia sono stati testati retrospettivamente per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) utilizzando il test immunoistochimico (IHC) VENTANA PD-L1 (SP263). Dei 713 pazienti randomizzati, il 63% dei pazienti ha reso disponibile un campione tissutale di qualità e quantità sufficienti per determinare l’espressione di PD-L1 e nel 37% lo stato di PD-L1 non era noto.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. I dati demografici basali dell’intera popolazione in studio erano i seguenti: sesso maschile (70%), età ≥ 65 anni (45%), età ≥ 75 anni (8%), popolazione bianca (69%), asiatica (27%),

altro (4%), fumatore (16%), ex-fumatore (75%), non-fumatore (9%), Performance Status secondo i criteri ECOG pari a 0 (49%), Performance Status secondo i criteri ECOG pari a 1 (51%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: Stadio IIIA (53%), Stadio IIIB (45%), sottogruppi istologici a cellule squamose (46%), non-squamose (54%). Dei 451 pazienti con espressione PD-L1 disponibile, il 67% sono stati TC ≥ 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC ≥ 25% (35%)] e il 33% sono stati TC < 1%.

I due endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS) di IMFINZI vs. placebo. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la PFS a 12 mesi (PFS 12) e a 18 mesi (PFS 18) dalla randomizzazione ed il tempo trascorso a partire dalla randomizzazione fino alla seconda progressione (PFS2). La PFS è stata valutata da un Comitato di Revisione Centralizzata Indipendente in Cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri RECIST v1.1.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di PFS nel gruppo trattato con IMFINZI, rispetto al gruppo placebo [hazard ratio (HR=0,52 (IC al 95%: 0,42 - 0,65), p < 0,0001]. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nel gruppo trattato con IMFINZI, rispetto al gruppo placebo [HR=0,68 (IC al 95%: 0,53 - 0,87), p=0,00251].

Nell'analisi di follow-up a 5 anni, con un follow-up mediano di 34,2 mesi, IMFINZI ha continuato a dimostrare un miglioramento in OS e PFS rispetto al placebo. I risultati di OS e PFS dell'analisi primaria e dell'analisi di follow-up sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati di efficacia nello studio PACIFIC

a Analisi primaria di PFS al cut-off dei dati del 13 febbraio 2017. Analisi primaria di OS e PFS2 al cut-off dei dati del 22 marzo 2018.

b Analisi di follow-up di OS e PFS al cut-off dei dati del 11 gennaio 2021.

c PFS2 è definita come il tempo trascorso a partire dalla data di randomizzazione fino alla data della seconda progressione (definita in base alla pratica clinica standard locale) o al decesso.

NR: non raggiunta

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS dall’analisi di follow-up a 5 anni sono presentate nelle Figure 2 e 3.

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per l’OS

IMFINZI

Placebo

Hazard ratio (IC al 95%):

OS Mediana (IC al 95%) 47,5 (38,1 – 52,9)

29,1 (22,1 – 35,1)

0,72 (0,59 - 0,89)

IMFINZI

Placebo

Probabilità di OS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Mese 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0

Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0

Probabilità di PFS

Figura 3. Curva di Kaplan-Meier per la PFS

IMFINZI

Placebo

Hazard ratio (IC al 95%):

PFS Mediana (IC al 95%) 16,9 (13,0 – 23,9)

5,6 (4,8 - 7,7)

0,55 (0,45 - 0,68)

IMFINZI

Placebo

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

I miglioramenti di PFS e di OS rilevati a favore dei pazienti trattati con IMFINZI, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, sono stati osservati costantemente in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati, compresi etnia, età, sesso, anamnesi relativa al fumo di sigaretta, stato mutazionale di EGFR e istologia.

Analisi post-hoc del sottogruppo per l’espressione di PD-L1

Analisi addizionali di sottogruppo sono state condotte per valutare l’efficacia in base all’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (≥ 25%, 1-24%, ≥ 1%, < 1%) e per i pazienti il cui stato di espressione di

PD-L1 non può essere stabilito (PD-L1 non noto). I risultati di PFS e OS dall’analisi di follow-up a 5 anni sono riassunti nelle Figure 4, 5, 6 e 7.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier dell’OS per PD-L1 TC ≥ 1%

IMFINZI

Placebo

Hazard ratio (IC al 95%):

OS Mediana (IC al 95%) 63,1 (43,7 - NR)

29,6 (17,7 – 44,7)

0,61 (0,44 – 0,85)

IMFINZI

Placebo

Probabilità di OS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Mese 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0

Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della PFS per PD-L1 TC ≥ 1%

PFS Mediana (IC al 95%)

IMFINZI 24,9 (16,9 – 38,7)

Placebo 5,5 (3,6 – 10,3)

Hazard ratio (IC al 95%): 0,47 (0,35 - 0,64)

IMFINZI

Placebo

Probabilità di PFS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Figura 6. Forest plot dell’OS per l’espressione di PD-L1

Tutti i pazienti

PD-L1 TC ≥ 1%

PD-L1 TC ≥ 25%

PD-L1 TC 1-24%

PD-L1 TC < 1%

PD-L1 Non noto

Figura 7. Forest plot della PFS per l’espressione di PD-L1

264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)

Complessivamente, il profilo di sicurezza di durvalumab nel sottogruppo PD-L1 TC ≥ 1% è stato coerente con la popolazione intent to treat, come lo è stato il sottogruppo con PD-L1 TC < 1%.

Esiti riferiti dai pazienti (Patient-reported outcomes, PRO)

I sintomi riferiti dai pazienti, le informazioni relative alla funzionalità e alla qualità della vita correlata allo stato di salute (Health-related quality of life, HRQoL) sono stati raccolti tramite l’EORTC

QLQ-C30 e il relativo modulo riguardante il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13). L’LC13 e il C30 sono stati valutati alla visita basale, ogni 4 settimane per le prime 8 settimane, successivamente ogni 8 settimane fino al completamento del periodo di trattamento o all’interruzione della terapia con IMFINZI in seguito alla comparsa di tossicità o alla progressione della malattia. L’aderenza al trattamento è stata simile tra i gruppi di trattamento con IMFINZI e placebo (83% vs. 85,1% totale deimoduli valutabili completati).

Alla visita basale non sono state riscontrate differenze in relazione ai sintomi riferiti dai pazienti, alla funzionalità e a HRQoL tra i gruppi di trattamento con IMFINZI e placebo. Per tutta la durata dello studio fino alla Settimana 48, non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente significativa tra i gruppi in trattamento con IMFINZI e placebo in relazione ai sintomi, alla funzionalità e a HRQoL (secondo quanto valutato in base a una differenza superiore o pari a 10 punti).

NSCLC – Studio POSEIDON

POSEIDON è stato uno studio disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI con o senza tremelimumab in associazione a chemioterapia a base di platino. POSEIDON è stato uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico su 1 013 pazienti con NSCLC metastatico privi di mutazioni sensibilizzanti del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) o aberrazioni genomiche tumorali della chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Erano idonei all’arruolamento pazienti con NSCLC metastatico documentato istologicamente o citologicamente. I pazienti non avevano ricevuto in precedenza alcuna chemioterapia né qualunque altra terapia sistemica per NSCLC metastatico.

Prima della randomizzazione, lo stato tumorale di PD-L1 dei pazienti è stato confermato mediante il test Ventana PD-L1 (SP263). Al momento dell’arruolamento i pazienti presentavano un performance status di 0 o 1 secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse; metastasi cerebrali attive e/o non trattate; un’anamnesi di immunodeficienza; somministrazione di immunosoppressione sistemica nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento con IMFINZI o tremelimumab, fatta eccezione per dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici; tubercolosi attiva o infezione da epatite B o C o HIV; oppure pazienti che avevano ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l’avvio della terapia con IMFINZI e/o tremelimumab (vedere paragrafo 4.4).

La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) (TC ≥ 50% vs. TC < 50%), stadio della malattia (stadio IVA vs. stadio IVB, secondo l’8º edizione dell’American Joint Committee on Cancer) e istologia (non squamosa vs. squamosa).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere:

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg con tremelimumab 75 mg e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane in monoterapia. Una quinta dose di tremelimumab 75 mg è stata somministrata la Settimana 16 assieme alla dose 6 di IMFINZI.

• Braccio 2: IMFINZI 1 500 mg e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane in monoterapia.

• Braccio 3: chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli. I pazienti potevano ricevere 2 cicli aggiuntivi (per un totale di 6 cicli dopo la randomizzazione), se clinicamente indicato, a discrezione dello sperimentatore.

  Nei 3 bracci di trattamento i pazienti hanno ricevuto uno dei seguenti regimi chemioterapici in base all’istologia:

• NSCLC non squamoso

• Pemetrexed 500 mg/m² con carboplatino AUC 5-6 o cisplatino 75 mg/m² ogni

3 settimane. Se non controindicato dallo sperimentatore, era possibile somministrare terapia di mantenimento con pemetrexed.

• NSCLC squamoso

  • Gemcitabina 1 000 o 1 250 mg/m² i Giorni 1 e 8 con cisplatino 75 mg/m² o

    carboplatino AUC 5-6 il Giorno 1 ogni 3 settimane.

• NSCLC squamoso o non squamoso

  • Nab-paclitaxel 100 mg/m² i Giorni 1, 8 e 15 con carboplatino AUC 5-6 il Giorno 1

ogni 3 settimane.

Tremelimumab è stato somministrato fino a un massimo di 5 dosi, salvo in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. IMFINZI e la terapia di mantenimento con pemetrexed a seconda dell’istologia (quando pertinente) sono stati continuati fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Le valutazioni del tumore sono state condotte la Settimana 6 e la Settimana 12 dalla data di randomizzazione e successivamente ogni 8 settimane fino alla progressione della malattia obiettiva confermata. Le valutazioni della sopravvivenza sono state condotte ogni 2 mesi dopo l’interruzione permanente del trattamento.

I due endpoint primari dello studio erano la PFS e l’OS per IMFINZI + chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia a base di platino. I principali endpoint secondari dello studio erano PFS e OS per IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia a base di platino. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (Objective response rate, ORR) e la durata della risposta (Duration of response, DoR). PFS, ORR e DoR sono stati valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici basali della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (76,0%), età ≥ 65 anni (47,1%), età ≥ 75 anni (11,3%), età mediana di 64 anni

(intervallo: 27-87 anni), popolazione bianca (55,9%), asiatica (34,6%), nera o afroamericana (2,0%), altro (7,6%), non ispanica o latina (84,2%), fumatori attivi o ex-fumatori (78,0%), PS OMS/ECOG 0 (33,4%), PS OMS/ECOG 1 (66,5%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: stadio IVA (50,0%), stadio IVB (49,6%), sottogruppo istologico squamoso (36,9%), non squamoso (62,9%), metastasi cerebrali (10,5%), espressione di PD-L1 nelle TC ≥ 50% (28,8%), espressione di PD-L1 nelle TC < 50% (71,1%).

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS con IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia a base di platino rispetto alla chemioterapia a base di platino.

IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia a base di platino ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto alla sola chemioterapia a base di platino. I risultati sono riassunti di seguito.

Tabella 7. Risultati di efficacia nello studio POSEIDON

a Analisi della PFS al cut off dei dati del 24 luglio 2019 (follow-up mediano 10,15 mesi). Analisi dell’OS al cut off dei dati del 12 marzo 2021 (follow-up mediano 34,86 mesi). I limiti per dichiarare l’efficacia (Braccio 1 vs. Braccio 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; bilaterali) sono stati determinati mediante una funzione alfa-spending di Lan-DeMets che approssima un approccio di O’Brien Fleming. La PFS è stata valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.

b Gli HR sono stati ottenuti utilizzando un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato per PD-L1, istologia e stadio della malattia.

^c p-value bilaterale basato su un test log-rank stratificato per PD-L1, istologia e stadio della malattia.

d Risposta obiettiva confermata.

e Analisi post-hoc.

NR = Non raggiunto, IC = Intervallo di confidenza

Probabilità di OS

Figura 8. Curva di Kaplan-Meier per l’OS

Numero di pazienti a rischio Mese

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMFINZI + durvalumab + chemioterapia a base di platino

338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

Chemioterapia a base di platino

337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

Probabilità di PFS

Figura 9. Curva di Kaplan-Meier per la PFS

Numero di pazienti a rischio Mese

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

IMFINZI + tremelimumab + chemioterapia a base di platino

338 243 161 94 56 32 13 5 0

Chemioterapia a base di platino

337 219 121 43 23 12 3 2 0

La Figura 10 riassume i risultati di efficacia per l’OS in base all’espressione tumorale di PD-L1 nelle analisi di sottogruppo prespecificate.

Figura 10. Forest plot dell’OS in base all’espressione di PD-L1 per IMFINZI+tremelimumab+chemioterapia a base di platino rispetto alla chemioterapia a base di platino

Tutti i pazienti

251 /338 (74,3%) 285 /337 (84,6%) 0,77 (0,65-0,92)

PD-L1 ≥ 50%

PD-L1 < 50%

PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1%

Hazard ratio (IC al 95%)

69 /101 (68,3%) 80 /97 (82,5%) 0,65 (0,47-0,89)

182 /237 (76,8%) 205 /240 (85,4%) 0,82 (0,67-1,00)

Popolazione anziana

Un totale di 75 pazienti di età ≥75 anni è stato arruolato nel braccio IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia (n=35) e nel braccio solo chemioterapia a base di platino (n=40) dello studio POSEIDON. È stato osservato un HR esploratorio di 1,05 (IC al 95%: 0,64-1,71) per l’OS per IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino rispetto alla chemioterapia a base di platino all’interno di questo sottogruppo dello studio. A causa della natura esploratoria di questa analisi di sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive, ma si suggerisce cautela quando si considera questo regime per i pazienti anziani.

SCLC – Studio ADRIATIC

ADRIATIC è stato uno studio disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI con o senza tremelimumab. ADRIATIC è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico su 730 pazienti con LS-SCLC confermato istologicamente o citologicamente (stadio I-III secondo AJCC, 8a edizione) che non erano progrediti dopo chemioradioterapia concomitante. I pazienti che erano in stadio I o II dovevano essere inoperabili dal punto di vista medico, come determinato dallo sperimentatore. I pazienti dovevano aver completato 4 cicli di chemioradioterapia definitiva a base di platino, 60-66 Gy una volta al giorno (QD) per 6 settimane o 45 Gy due volte al giorno (BID) per 3 settimane, entro 1- 42 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

L'irradiazione cranica profilattica (PCI) poteva essere somministrata a discrezione dello sperimentatore dopo la chemioradioterapia ed entro 1- 42 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti avevano un Performance Status secondo i criteri OMS/ECOG di 0 o 1 al momento dell'arruolamento.

Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse nei 5 anni dall'inizio dello studio; una storia di immunodeficienza primaria attiva; una storia di polmonite di Grado ≥ 2 o tubercolosi attiva o infezione da epatite B o C o HIV e pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva. Sono stati esclusi anche pazienti con istologia mista SCLC e NSCLC.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (I/II vs. III) e ricezione di PCI (sì vs. no). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere:

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg + placebo ogni 4 settimane per 4 cicli, seguito da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane.

• Braccio 2: Placebo + un secondo placebo ogni 4 settimane per 4 cicli, seguito da un singolo placebo ogni 4 settimane.

• Braccio 3: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane per 4 cicli, seguito da

IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane.

Una volta che 600 pazienti sono stati randomizzati in tutti e tre i bracci, la randomizzazione al braccio 3 è stata completata e i successivi 130 pazienti sono stati randomizzati 1:1 al braccio 1 o 2 e hanno ricevuto IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane o placebo ogni 4 settimane.

Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, fino a tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane per le prime 72 settimane, poi ogni 12 settimane fino a 96 settimane e poi ogni 24 settimane.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. I dati demografici basali e le caratteristiche della malattia dei bracci di IMFINZI e placebo erano i seguenti: sesso maschile (69,1%), età ≥ 65 anni (39,2%), popolazione bianca (50,4%), nera o afroamericana (0,8%), asiatica (47,5%), altro (1,3%), ispanica o latina (4,2%), fumatore

(22,3%), ex-fumatore (68,5%), non fumatore (9,2%), Performance Status 0 secondo i criteri

OMS/ECOG (48,7%), Performance Status 1 secondo i criteri OMS/ECOG (51,3%), Stadio I (3,6%),

Stadio II (9,1%), Stadio III (87,4%).

Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia a base di platino (66,2% cisplatino-etoposide, 33,8% carboplatino-etoposide); il 72,1% dei pazienti ha ricevuto RT QD (di cui il 92,4% ha ricevuto ≥ 60 ≤ 66 Gy QD); il 27,9% ha ricevuto RT BID (di cui il 96,6% ha ricevuto 45 Gy BID) e il 53,8% dei pazienti ha ricevuto PCI. La risposta alla CRT è stata la seguente: risposta completa (12,3%), risposta parziale (73,8%), malattia stabile (14,0%).

I due endpoint primari dello studio erano OS e PFS di IMFINZI vs placebo. Gli endpoint secondari di efficacia includevano ORR di IMFINZI vs placebo. PFS e ORR sono stati valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.

In occasione di un’analisi ad interim programmata, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS per IMFINZI rispetto al placebo. Vedere Tabella 8 e Figure 11 e 12.

Tabella 8. Risultati di efficacia per lo studio ADRIATIC

a. La durata mediana del follow-up della OS nei pazienti censurati è stata di 37,19 mesi nel braccio IMFINZI e di 37,24 mesi nel braccio placebo

b. Calcolato tramite la tecnica Kaplan-Meier. IC per la mediana derivato sulla base del metodo Brookmeyer-

Crowley

c. L’analisi per l’HR è stata eseguita tramite un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato ed il p-value

bilaterale si basa sul test log-rank stratificato, entrambi sono aggiustati per la somministrazione di PCI

^d. P-value sulla base dei risultati dell’analisi ad interim pre-pianificata. Sulla base di una funzione alpha-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O’Brien Fleming e il numero effettivo di eventi osservati, il limite per dichiarare la significatività statistica per OS è stato di 0,01679 per un alfa complessivo del 4,5% e per PFS è stato di 0,02805 per un alfa complessivo del 5% (Lan◦and◦DeMets 1983).

e. Valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.

^f L’analisi per l’HR è stata eseguita tramite un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato ed il p-value bilaterale si basa sul log-rank test stratificato, entrambi sono aggiustati per stadio TNM e somministrazione di PCI

IMFINZI

Placebo

Probabilità di OS

Figura 11: Curva di Kaplan-Meier della OS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

IMFINZI

Placebo

Probabilità di PFS

Figura 12: Curva di Kaplan-Meier Curve della PFS

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

SCLC – Studio CASPIAN

CASPIAN è stato uno studio disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI con o senza tremelimumab in associazione con etoposide e carboplatino o cisplatino. CASPIAN è stato uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico su 805 pazienti con ES-SCLC naïve al trattamento con Performance Status secondo i criteri OMS/ECOG di 0 o 1, peso corporeo > 30 kg, idonei a ricevere un regime chemioterapico a base di platino come trattamento di prima linea per l’SCLC, con un’aspettativa di vita ≥ 12 settimane, almeno una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1 e adeguata funzionalità d’organo e midollare. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o trattate erano idonei. Lo studio escludeva i pazienti con anamnesi di radioterapia toracica; anamnesi di immunodeficienza primaria attiva; disturbi autoimmuni, tra cui la sindrome paraneoplastica (SPN); patologie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse ; uso di immunosoppressori sistemici entro i 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici; tubercolosi o infezione da epatite B o C o HIV attiva; o pazienti che avevano ricevuto un vaccino vivo attenuato

nei 30 giorni prima o dopo l’inizio di IMFINZI.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla terapia a base di platino (carboplatino o cisplatino) programmata nel ciclo 1.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere:

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposide e carboplatino o cisplatino.

• Braccio 2: IMFINZI 1 500 mg + etoposide e carboplatino o cisplatino.

• Braccio 3: carboplatino (AUC 5 o 6 mg/mL/min) o cisplatino (75-80 mg/m²) il Giorno 1 ed etoposide (80-100 mg/m²) per via endovenosa i Giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo di 21 giorni per 4-6 cicli.

Per i pazienti randomizzati nel Braccio 1 e 2, etoposide e carboplatino o cisplatino erano limitati

a 4 cicli una volta ogni 3 settimane successivamente alla randomizzazione. IMFINZI in monoterapia veniva proseguito ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La somministrazione di IMFINZI in monoterapia era consentita oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e stava traendo un beneficio clinico, come determinato dallo sperimentatore.

I pazienti randomizzati nel Braccio 3 erano autorizzati a ricevere un totale di massimo 6 cicli di etoposide e carboplatino o cisplatino. Dopo il completamento della terapia con etoposide + platino, la PCI era consentita solo nel Braccio 3 a discrezione dello sperimentatore.

Sono state condotte valutazioni del tumore alla Settimana 6 e alla Settimana 12 dalla data di randomizzazione e successivamente ogni 8 settimane fino a progressione obiettiva confermata della malattia. Sono state condotte valutazioni della sopravvivenza ogni 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Gli endpoint primari dello studio erano l’OS di IMFINZI + etoposide + platino (Braccio 2) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3) e di IMFINZI + tremelimumab + etoposide + platino (Braccio 1) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3). L’endpoint secondario principale era la PFS. Altri endpoint secondari erano l’ORR, l’OS e la PFS e i PRO. La PFS e l’ORR sono stati valutati utilizzando le valutazioni dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento (268 pazienti nel Braccio 2 e 269 pazienti nel Braccio 3). I dati demografici al basale della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (69,6%), età ≥ 65 anni (39,6%), età media 63 anni (intervallo: da 28 a 82 anni), popolazione bianca (83,8%), asiatica (14,5%), nera o afroamericana (0,9%), altro (0,6 %), non ispanica o latina (96,1%), fumatore o ex-fumatore (93,1%), non fumatore (6,9%), Performance Status 0 secondo i criteri OMS/ECOG (35,2%), Performance Status 1 secondo i criteri OMS/ECOG (64,8%), stadio IV (90,3%), il 24,6% dei pazienti ha ricevuto cisplatino e il 74,1% dei pazienti ha ricevuto carboplatino. Nel Braccio 3, il 56,8% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di etoposide + platino e il 7,8% dei pazienti ha ricevuto PCI.

In occasione di un’analisi (primaria) ad interim programmata, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS con IMFINZI + etoposide + platino (Braccio 2) rispetto a etoposide + platino in monoterapia (Braccio 3) [HR=0,73 (IC al 95%: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Sebbene non sia stata testata formalmente per la significatività, IMFINZI + etoposide + platino ha dimostrato un miglioramento della PFS rispetto a etoposide + platino in monoterapia [HR=0,78 (IC al 95%: 0,645, 0,936)].

I risultati di PFS, ORR e DoR dall’analisi finale pianificata (DCO: 27 gennaio 2020) sono riassunti nella Tabella 9. La curva di Kaplan-Meier per la PFS è presentata nella Figura 14.

I risultati di OS dell’analisi pianificata di OS con follow-up a lungo termine (DCO: 22 marzo 2021) (follow-up mediano: 39,3 mesi), sono presentati nella Tabella 9. IMFINZI + etoposide + platino (Braccio 2) rispetto a etoposide + platino (Braccio 3) hanno continuato a dimostrare un miglioramento duraturo della OS. La curva di Kaplan-Meier per l’OS è presentata nella Figura 13 .

Tabella 9. Risultati di efficacia per lo studio CASPIAN

a Analisi finale di PFS, ORR e DoR al cut-off dei dati del 27 gennaio 2020.

b Analisi di follow-up di OS a lungo termine al cut-off dei dati del 22 marzo 2021.

c L’analisi è stata condotta utilizzando il log-rank test stratificato, con aggiustamento per la terapia al platino programmata nel Ciclo 1 (carboplatino o cisplatino) e utilizzando l’approccio dei rank test di associazione.

^d All’analisi ad interim (cut-off dei dati dell’11 marzo 2019) il p-value dell’OS era 0,0047, il quale ha soddisfatto il limite per la dichiarazione della significatività statistica di 0,0178 per un alfa bidirezionale complessivo

del 4%, sulla base di una funzione alpha-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O’Brien Fleming con il numero effettivo di eventi osservati.

e Risposta obiettiva confermata.

f Analisi post-hoc.

Probabilità di OS

Figura 13. Curva di Kaplan-Meier della OS

IMFINZI + etoposide + platino etoposide + platino

censurato

OS mediana (IC al 95%)

IMFINZI + etoposide + platino rispetto a etoposide + platino: 0,71 (0,595-0,858)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Probabilità di PFS

Figura 14. Curva di Kaplan-Meier della PFS

IMFINZI + etoposide + platino etoposide + platino

censurato

IMFINZI + etoposide + platino rispetto a etoposide + platino: 0,80 (0,665-0,959)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Analisi di sottogruppo

I miglioramenti della OS a favore dei pazienti che ricevono IMFINZI + etoposide + platino rispetto a quelli trattati con etoposide + platino in monoterapia sono stati osservati in modo omogeneo tra i sottogruppi pre-specificati sulla base dei dati demografici, della regione geografica, dell’uso di carboplatino o cisplatino e delle caratteristiche della malattia.

BTC – Studio TOPAZ-1

TOPAZ-1 è stato uno studio disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI in associazione con gemcitabina e cisplatino. TOPAZ-1 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico in 685 pazienti con BTC non resecabile o metastatico (inclusi colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico e carcinoma della colecisti) e Performance Status ECOG pari a 0 o 1. I pazienti non avevano ricevuto una terapia precedente nel setting avanzato/non resecabile. Erano inclusi i pazienti che sviluppavano malattia recidivante > 6 mesi dopo l’intervento chirurgico e/o il completamento della terapia adiuvante. I pazienti dovevano avere un’adeguata funzionalità a livello di organi e midollo osseo, e livelli sierici di bilirubina accettabili (≤ 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN)); inoltre qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa doveva essere stata risolta prima della randomizzazione.

Lo studio escludeva i pazienti con carcinoma della ampolla di Vater, con metastasi cerebrali, disturbi infiammatori o autoimmuni attivi o pregressi, infezione da HIV o infezioni attive, incluse tubercolosi o epatite C o pazienti con uso corrente o precedente di immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose di IMFINZI. I pazienti con HBV attiva potevano partecipare se sotto terapia antivirale.

La randomizzazione era stratificata per stato della malattia (inizialmente non resecabile vs. recidivante) e sede del tumore primario (colangiocarcinoma intraepatico vs. colangiocarcinoma extraepatico vs. carcinoma della colecisti).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere:

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg somministrato il Giorno 1 + gemcitabina 1 000 mg/m² e

  cisplatino 25 mg/m² (ciascuno somministrato nei Giorni 1 e 8) ogni 3 settimane (21 giorni) fino a un massimo di 8 cicli, seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, o

• Braccio 2: Placebo somministrato il Giorno 1 + gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino

  25 mg/m² (ciascuno somministrato nei Giorni 1 e 8) ogni 3 settimane (21 giorni) fino a un massimo di 8 cicli, seguiti da placebo ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

  Sono state condotte valutazioni del tumore ogni 6 settimane per le prime 24 settimane dopo la data di randomizzazione e successivamente ogni 8 settimane fino a progressione obiettiva della malattia confermata.

  L’endpoint primario dello studio era l’OS, l’endpoint secondario principale era la PFS. Altri endpoint secondari erano ORR, DoR e PRO. PFS, ORR e DoR sono stati valutati dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.

  Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento (341 pazienti nel Braccio 1 e 344 pazienti nel Braccio 2). I dati demografici al basale della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (50,4%), età < 65 anni (53,3%), popolazione bianca (37,2%), asiatica (56,4%), nera o afroamericana (2,0%), altro (4,2%), non ispanica o latina (93,1%), ECOG PS 0 (49,1%), vs. PS 1 (50,9%), sede del tumore primario (dotto biliare intraepatico 55,9%, dotto biliare extraepatico 19,1% e colecisti 25,0%), stato della malattia [recidivante (19,1%) vs. non resecabile (80,7%), metastatico (86,0%) vs. localmente avanzato (13,9%)]. L’espressione di PD-L1 è stata valutata sul tumore e sulle cellule immunitarie tramite il test Ventana PD-L1 (SP263) e l’algoritmo TAP (positività dell’area tumorale); il 58,7% dei pazienti aveva TAP ≥ 1% e il 30,1% aveva TAP < 1%.

  OS e PFS sono state testate formalmente in occasione di un’analisi ad interim pre-pianificata (cut-off dei dati dell’11 agosto 2021) dopo un follow-up mediano di 9,8 mesi. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 10 e nella Figura 16. La maturità per l’OS era del 62% e la maturità per la PFS dell’84%. IMFINZI + chemioterapia (Braccio 1) ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi vs. placebo + chemioterapia (Braccio 2) in OS e PFS.

  Tabella 10. Risultati di efficacia per lo studio TOPAZ-1^a

  	IMFINZI +gemcitabina e cisplatino (n=341)	Placebo + gemcitabina e cisplatino(n=344)
  OS
  Numero di decessi (%)	198 (58,1)	226 (65,7)
  OS mediana (mesi) (IC al 95%)b	12,8(11,1-14,0)	11,5(10,1-12,5)
  HR (IC al 95%)c	0,80 (0,66-0,97)
  p-valuec,d	0,021
  Follow-up mediano per tutti i pazienti (mesi)	10,2	9,5
  PFS
  Numero di eventi (%)	276 (80,9)	297 (86,3)
  PFS mediana (mesi) (IC al 95%)b	7,2(6,7-7,4)	5,7(5,6-6,7)
  HR (IC al 95%)c	0,75 (0,63-0,89)
  p-valuec,e	0,001
  Follow-up mediano per tutti i pazienti (mesi)	7,2	5,6
  ORRf	91 (26,7)	64 (18,7)

  N. risposta completa (%)	7 (2,1)	2 (0,6)
  N. risposta parziale (%)	84 (24,6)	62 (18,1)
  DoR
  DoR mediana (mesi) (IC al 95%)b	6,4 (5,9-8,1)	6,2 (4,4-7,3)

  a Analisi al cut-off dei dati dell’11 agosto 2021.

  b Calcolato tramite la tecnica Kaplan-Meier. IC per la mediana derivato sulla base del metodo Brookmeyer-Crowley.

  ^c L’analisi per l’HR è stata eseguita tramite un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato ed il p-value bilaterale si basa sul log-rank test stratificato; entrambi sono aggiustati per stato di malattia e sede del tumore primario.

  ^d All’analisi ad interim (cut-off dei dati dell’11 agosto 2021), il p-value dell’OS era 0,021, che ha soddisfatto il limite di 0,03 per dichiarare la significatività statistica per un alfa bidirezionale complessivo di 4,9%, sulla base della funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O’Brien Fleming con il numero effettivo di eventi osservati.

  ^e All’analisi ad interim (cut-off dei dati dell’11 agosto 2021), il p-value della PFS era 0,001, che ha soddisfatto il limite di 0,0481 per dichiarare la significatività statistica per un alfa bidirezionale complessivo del 4,9%, sulla base della funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo Pocock con il numero effettivo di eventi osservati.

  f Risposta obiettiva confermata

  Un’analisi di follow-up pianificata aggiuntiva dell’OS (cut-off dei dati del 25 febbraio 2022) è stata condotta 6,5 mesi dopo l’analisi ad interim con una maturità dell’OS del 77%. IMFINZI + chemioterapia ha continuato a dimostrare un miglioramento dell’OS vs. la sola chemioterapia [HR=0,76 (IC al 95%: 0,64-0,91)] e il follow-up mediano è aumentato a 12 mesi.

  Figura 15: Curva di Kaplan-Meier dell’OS, OS all’analisi di follow-up al cut-off dei dati del 25 febbraio 2022

  OS mediana in mesi (IC al 95%)

  IMFINZI + chemioterapia 12,9 (11,6-14,1)

  Probabilità di sopravvivenza globale

  Placebo + chemioterapia 11,3 (10,1-12,5) Hazard Ratio (IC al 95%)

  IMFINZI + chemioterapia vs chemioterapia 0,76 (0,64-0,91)

  IMFINZI + chemioterapia (n=341) Chemioterapia (n=344)

  Numero di soggetti a rischio IMFINZI + chemioterapia: Chemioterapia:

  Tempo dalla randomizzazione (mesi)

  Figura 16: Curva di Kaplan-Meier della PFS, analisi inferenziale (primaria) al cut-off dei dati dell’11 agosto 2021

  Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

  PFS mediana in mesi (IC al 95%)

  IMFINZI + chemioterapia	7,2	(6,7-7,4)
  Placebo + chemioterapia	5,7	(5,6-6,7)
  Hazard Ratio (IC al 95%):
  IMFINZI + chemioterapia vs.	chemioterapia 0,75	(0,63-0,89)

  IMFINZI + chemioterapia (n = 341) Chemioterapia (n = 344)

  Numero di soggetti a rischio IMFINZI + chemioterapia Chemioterapia

  Tempo dalla randomizzazione in mesi

  HCC – Studio HIMALAYA

  L’efficacia di IMFINZI in monoterapia e somministrato in associazione ad una singola dose di tremelimumab 300 mg è stata valutata nello studio HIMALAYA, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti con uHCC confermato che non avevano ricevuto un trattamento sistemico precedente per l’HCC. Lo studio includeva pazienti con Stadio C o B secondo il Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (non idoneo alla terapia loco-regionale) e Classe A secondo la classificazione Child-Pugh.

  Lo studio ha escluso pazienti con metastasi cerebrali o anamnesi di metastasi cerebrali, co-infezione virale da epatite B ed epatite C; sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo o pregresso negli ultimi 12 mesi; ascite che avesse richiesto intervento non farmacologico negli ultimi 6 mesi; encefalopatia epatica entro 12 mesi dall’inizio del trattamento; disordini infiammatori o autoimmuni attivi o pregressi.

  Sono stati inclusi i pazienti con varici esofagee, tranne quelli con sanguinamento GI attivo o precedentemente documentato negli ultimi 12 mesi prima dell’ingresso nello studio.

  La randomizzazione è stata stratificata in base a invasione macrovascolare (MVI) (sì vs. no), eziologia della patologia epatica (virus dell’epatite B confermato vs. virus dell’epatite C confermato vs. altri) e Performance status ECOG (0 vs. 1). Lo studio HIMALAYA ha randomizzato 1 171 pazienti 1:1:1 a ricevere:

• IMFINZI: durvalumab 1 500 mg ogni 4 settimane.

• Tremelimumab 300 mg come singola dose + IMFINZI 1 500 mg; seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane.

• Sorafenib 400 mg due volte al giorno.

Le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 8 settimane nei primi 12 mesi e successivamente ogni 12 settimane. Sono state condotte valutazioni della sopravvivenza ogni mese per i primi 3 mesi dopo l’interruzione permanente del trattamento e successivamente ogni 2 mesi.

L’endpoint primario era la superiorità in OS di IMFINZI in associazione ad una singola dose di tremelimumab vs. Sorafenib. Gli obiettivi secondari principali erano la non inferiorità in OS seguita dalla superiorità di IMFINZI vs. Sorafenib. Altri endpoint secondari includevano PFS, ORR valutata dallo sperimentatore e DoR secondo i criteri RECIST v1.1.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici al basale della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (83,7%), età < 65 anni (50,4%), popolazione bianca (44,6%), asiatica (50,7%), nera o

afroamericana (1,7%), altro (2,3%), ECOG PS 0 (62,6%), Classe di punteggio Child-Pugh A (99,5%), invasione macrovascolare (25,2%), diffusione extraepatica (53,4%), AFP basale < 400 ng/mL (63,7%), AFP basale ≥ 400 ng/mL (34,5%); eziologia virale, epatite B (30,6%), epatite C (27,2%), non infetti (42,2%), dato di PD-L1 valutabile (86,3%), positività dell’area tumorale (TAP) a PD-L1 ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [test Ventana PD-L1 (SP263)].

I risultati sono presentati nella Tabella 11, nella Figura 17 e nella Figura 18.

Tabella 11. Risultati di efficacia per lo studio HIMALAYA per IMFINZI somministrato in associazione ad una singola dose di tremelimumab 300 mg e IMFINZI in monoterapia vs.

Sorafenib

a Calcolato usando la tecnica Kaplan-Meier inversa (con indicatore di censura invertito).

^b Sulla base di un modello di Cox stratificato aggiustato per il trattamento, eziologia della malattia epatica (HBV vs. HCV vs. altri), ECOG (0 vs. 1).

^c Eseguito utilizzando un test log-rank stratificato aggiustato per il trattamento, eziologia della malattia epatica (HBV vs. HCV vs. altri), ECOG (0 vs. 1) e invasione macrovascolare (sì vs. no).

d Sulla base di una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O’Brien Fleming e il numero effettivo di eventi osservati, il limite per dichiarare la significatività statistica per IMFINZI + tremelimumab 300 mg vs. Sorafenib era 0,0398 (Lan e DeMets 1983).

e Il margine di non inferiorità per HR (IMFINZI vs. Sorafenib) è 1,08 utilizzando un intervallo di confidenza del

95,67% basato su una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O'Brien Fleming e il numero effettivo di eventi osservati (Lan e DeMets 1983). Il P-value basato sul test di superiorità di IMFINZI vs.

Sorafenib era 0,0674 e non ha raggiunto la significatività statistica.

f Risposta completa confermata.

IC = intervallo di confidenza

Figura 17. Curva di Kaplan-Meier dell’OS di IMFINZI somministrato in associazione ad una singola dose di tremelimumab 300 mg

OS mediana IC al 95%

Probabilità di sopravvivenza globale

IMFINZI + T300 mg 16,4 (14,2-19,6)

Sorafenib 13,8 (12,3-16,1)

Hazard ratio (IC al 95%) 0,78 (0,66-0,92)

IMFINZI + T300 mg

Sorafenib censurato

IMFINZI + T300 mg

Sorafenib

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 18. Curva di Kaplan-Meier dell’OS di IMFINZI somministrato in monoterapia

OS mediana

(IC al 95%)

IMFINZI

16,6

(14,1-19,1)

IMFINZI

Sorafenib Cesurato

Sorafenib 13,8 (12,3-16,1)

Hazard Ratio (IC al 95%)

0,86 (0,73-1,02)

IMFINZI

Sorafenib

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Carcinoma dell’endometrio – Studio DUO-E

DUO-E è stato uno studio di Fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che prevedeva chemioterapia a base di platino di prima linea in associazione a IMFINZI, seguiti da IMFINZI con o senza olaparib in pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato o recidivante. Le pazienti dovevano avere un carcinoma dell'endometrio in una delle seguenti categorie: malattia di Stadio III di nuova diagnosi (malattia misurabile secondo RECIST v1.1 dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica), malattia di Stadio IV di nuova diagnosi (con o senza malattia dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica), o recidiva di malattia (malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1) in cui il potenziale di cura con la sola chirurgia o in associazione è scarso. Per le pazienti con malattia recidivante, la chemioterapia precedente era consentita solo se somministrata nel setting adiuvante e se erano trascorsi almeno 12 mesi dalla data dell'ultima dose di chemioterapia somministrata alla data della successiva recidiva. Lo studio ha incluso pazienti con carcinomi epiteliali dell'endometrio di tutte le istologie, compresi i carcinosarcomi. Sono state escluse le pazienti con sarcoma endometriale.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato mismatch repair del tessuto tumorale (MMR) (proficient versus deficient), allo stato della malattia (recidivante versus di nuova diagnosi) e alla regione geografica (Asia versus resto del mondo). Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 in uno dei seguenti bracci:

• Braccio 1 (chemioterapia a base di platino): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con durvalumab placebo ogni 3 settimane. Dopo il completamento del trattamento chemioterapico, le pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto durvalumab placebo ogni 4 settimane e olaparib placebo compresse due volte al giorno come trattamento di mantenimento fino alla progressione della malattia.

• Braccio 2 (chemioterapia a base di platino + IMFINZI): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con 1 120 mg di durvalumab ogni 3 settimane. Dopo il completamento del trattamento chemioterapico, le pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto 1 500 mg di durvalumab ogni 4 settimane con olaparib placebo compresse due volte al giorno come trattamento di mantenimento fino alla progressione della malattia.

• Braccio 3 (chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con 1 120 mg di durvalumab ogni 3 settimane. Dopo il completamento del trattamento chemioterapico, i pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto 1 500 mg di durvalumab ogni 4 settimane con 300 mg di olaparib compresse due volte al giorno come trattamento di mantenimento fino alla progressione della malattia.

Le pazienti che hanno interrotto uno dei prodotti (IMFINZI/placebo o olaparib/placebo) per ragioni diverse dalla progressione della malattia hanno potuto continuare il trattamento con l'altro prodotto, se appropriato, sulla base di considerazioni sulla tossicità e a discrezione dello sperimentatore.

Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia definita dai criteri RECIST v1.1 o fino a tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane per le prime 18 settimane rispetto alla randomizzazione e successivamente ogni 12 settimane.

L'endpoint primario era la PFS, determinata dalla valutazione dello sperimentatore utilizzando RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano OS, ORR e DoR.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nella popolazione ITT, per le pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib rispetto alla chemioterapia a base di platino [HR=0,55 (IC al 95%: 0,43-0,69), p=< 0,0001], e per le pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + IMFINZI rispetto a chemioterapia a base di platino [HR=0,71 (IC al 95%: 0,57-0,89), p=0,003]. Al momento dell’analisi della PFS, i dati ad interim dell’OS erano maturi al 28% con eventi in 199 pazienti su 718.

Lo stato mismatch repair (MMR) è stato determinato centralmente utilizzando un test del pannello immunoistochimico MMR. Su un totale di 718 pazienti randomizzati nello studio, 575 (80%) pazienti avevano uno stato tumorale MMR-proficient (pMMR) e 143 (20%) pazienti avevano uno stato tumorale MMR-deficient (dMMR).

Pazienti con carcinoma dell’endometrio MMR-deficient (dMMR).

Tra le pazienti con stato tumorale dMMR, le caratteristiche demografiche e al basale erano generalmente ben bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici al basale in tutti e tre i bracci erano i seguenti: età media di 62 anni (intervallo: da 34 a 85), 41% di età pari o superiore a 65 anni, 1,5% di età pari o superiore a 75 anni, 62% popolazione bianca, 29% asiatica e 2% nera o afroamericana. Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: PS ECOG pari a 0 (58%) o 1 (42%), 46% di nuova diagnosi e 54% malattia recidivante. I sottotipi istologici erano endometrioide (83%), epiteliale misto (5%), sieroso (3%), carcinosarcoma (3%), indifferenziato (2%) e altro (3%).

Nei pazienti con stato tumorale dMMR, i risultati sono riassunti nella Tabella 12 e nella Figura 19. Il tempo mediano di follow-up per la PFS nelle pazienti censurate con stato tumorale dMMR è stato di 15,5 mesi nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI e di 10,2 mesi nel braccio chemioterapico a base di platino. Al momento dell’analisi della PFS, i dati ad interim sull’OS erano maturi per il 26% con eventi in 25 dei 95 pazienti trattati con chemioterapia a base di platino + IMFINZI e chemioterapia a base di platino.

Tabella 12. Risultati di efficacia per lo studio DUO-E (Pazienti con stato tumorale dMMR)

a Valutato dallo sperimentatore.

b I risultati si basano sulla prima analisi ad interim (DCO: 12 aprile 2023).

c Calcolato usando la tecnica Kaplan-Meier.

d Risposta: migliore risposta obiettiva come risposta completa confermata o risposta parziale. Basato sul numero di pazienti nel gruppo di trattamento con malattia misurabile al basale (N=42 nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI, N=42 nel braccio chemioterapia a base di platino).

IC=Intervallo di Confidenza, HR=Hazard Ratio, NR=Non Raggiunta

Chemioterapia a base di platino + IMFINZI Chemioterapia a base di platino

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio:

Chemioterapia a base di platino + IMFINZI

Chemioterapia a base di platino

Percentuale di pazienti libere da eventi

Figura 19. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio DUO-E (Pazienti con stato tumorale dMMR)

Pazienti con carcinoma dell’endometrio MMR-proficient (pMMR).

Tra le pazienti con stato tumorale pMMR, le caratteristiche demografiche e basali erano generalmente ben bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici al basale in tutti e tre i bracci erano i seguenti: età media di 64 anni (intervallo: da 22 a 86), 48% di età pari o superiore a 65 anni, 8,1% di età pari o superiore a 75 anni, 56% popolazione bianca, 30% asiatica e 6% nera o afroamericana. Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: PS ECOG pari a 0 (69%) o 1 (31%), 47% di nuova diagnosi e 53% malattia recidivante. I sottotipi istologici erano endometrioide (54%), sieroso (26%), carcinosarcoma (8%), epiteliale misto (4%), cellule chiare (3%), indifferenziato (2%), mucinoso

(< 1%) e altro (3%).

I risultati nelle pazienti con stato tumorale pMMR sono riassunti nella Tabella 13 e nella Figura 20. Il tempo mediano di follow-up nelle pazienti censurate con stato tumorale pMMR è stato di 15,2 mesi nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib e di 12,8 mesi nel braccio di chemioterapia a base di platino.

Al momento dell’analisi della PFS, i dati ad interim dell’OS erano maturi al 29% con eventi in 110 delle 383 pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib e chemioterapia a base di platino.

Tabella 13. Risultati di efficacia per lo studio DUO-E (Pazienti con stato tumorale pMMR)

a Valutato dallo sperimentatore.

b I risultati si basano sulla prima analisi ad interim (DCO: 12 aprile 2023).

c Calcolato usando la tecnica Kaplan-Meier.

d Risposta: migliore risposta obiettiva come risposta completa confermata o risposta parziale. Basato sul numero di pazienti nel gruppo di trattamento con malattia misurabile al basale (N=147 nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib, N=156 nel braccio chemioterapia a base di platino).

IC=Intervallo di Confidenza, HR=Hazard Ratio, NR=Non Raggiunta

Chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib

Chemioterapia a base di platino

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio:

Chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib

Chemioterapia a base di platino

Percentuale di pazienti libere da eventi

Figura 20. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio DUO-E (Pazienti con stato tumorale pMMR)

Tra le pazienti con stato tumorale pMMR, gli HR della PFS erano 0,44 (IC al 95%: 0,31-0,61) nelle pazienti con stato positivo per l'espressione di PD-L1 (236/383; 62%) e 0,87 (IC al 95%: 0,59-1,28) nelle pazienti con stato di espressione negativa di PD-L1 (140/383; 37%), nel braccio chemioterapia a base di platino + IMFINZI + olaparib rispetto al braccio chemioterapia a base di platino. L'espressione positiva di PD-L1 è stata definita come area tumorale positiva (tumour area positive, TAP) ≥ 1%.

Carcinoma della vescica muscolo invasivo (MIBC) – Studio NIAGARA

NIAGARA è stato uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico, disegnato per valutare l’efficacia di IMFINZI neoadiuvante in associazione a gemcitabina e cisplatino seguito da IMFINZI adiuvante in monoterapia in pazienti con MIBC. Lo studio ha randomizzato 1 063 pazienti candidati alla cistectomia radicale che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia sistemica o una terapia immuno-mediata per il trattamento del MIBC con tumore clinico allo stadio T2-T4aN0/1M0. Lo studio ha escluso i pazienti con istologia non uroteliale pura, qualsiasi istologia a

piccole cellule e carcinoma non vescicale primario (ad es. uretere, uretra o pelvi renale) dell'urotelio, malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata, tubercolosi attiva o infezione da epatite

B o C o HIV, o l'uso di medicinali immuno-soppressivi entro 14 giorni dalla prima dose di durvalumab ad eccezione dei corticosteroidi sistemici quando usati a dosi fisiologiche o come premedicazione.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio clinico del tumore T2N0 vs. > T2N0 (inclusi T2N1, T3 e T4a), funzione renale (adeguata funzione renale: clearance della creatinina [CrCl]

≥ 60 mL/min vs. funzione renale borderline: CrCl ≥ 40 mL/min a < 60 mL/min) e stato di espressione di PD-L1 (alto vs. basso/negativo). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMFINZI perioperatorio con chemioterapia neoadiuvante (Braccio 1) o chemioterapia neoadiuvante da sola (Braccio 2):

• Braccio 1 (IMFINZI + chemioterapia): IMFINZI 1 500 mg + gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 70 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli prima dell'intervento chirurgico, seguiti da IMFINZI 1 500 mg ogni 4 settimane fino a 8 cicli dopo l'intervento chirurgico, o

• Braccio 2 (chemioterapia): gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 70 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli prima dell'intervento, senza trattamento post-chirurgico.

I pazienti con funzionalità renale borderline hanno ricevuto una dose frazionata di cisplatino di 35 mg/m² nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo.

È stata effettuata una valutazione del tumore secondo i criteri RECIST 1.1 al basale e al completamento della terapia neoadiuvante (prima dell’intervento chirurgico). Dopo l’intervento, sono state effettuate valutazioni del tumore secondo i criteri RECIST 1.1 ogni 12 settimane per i primi

24 mesi, poi ogni 24 settimane per 36 mesi e successivamente ogni 52 settimane fino alla progressione della malattia, alla fine dello studio o al decesso.

Gli endpoint primari erano la risposta patologica completa (pCR) mediante revisione centrale della patologia in cieco e la sopravvivenza libera da eventi (EFS), che includeva la valutazione in cieco mediante revisione centrale indipendente (BICR). La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario chiave.

Le caratteristiche demografiche e al basale della malattia erano generalmente ben bilanciate tra i 533 pazienti del Braccio 1 e i 530 pazienti del Braccio 2. I dati demografici basali erano i seguenti: maschio (81,8%), età <65 anni (46,9%), popolazione bianca (67%), asiatica (27,9%), nera o

afroamericana (0,9%), altro (0,8%), ispanica o latina (8,0%) ed ECOG PS 0 (78%) vs. a PS 1 (22%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: stadio del tumore T2N0 (40,3%) e > T2N0a (59,7%), linfonodi regionali N0 (94,5%) e N1 (5,5%), funzionalità renale adeguata (81,1%) e funzione renale borderline (18,9%), stato di espressione di PD-L1 alto (73,1%) e basso/negativo (26,9%). I sottotipi istologici includevano carcinoma uroteliale (84,5%), carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa (8,2%), carcinoma uroteliale con istologia variante (5,0%) e carcinoma uroteliale con differenziazione ghiandolare (2,4%).

Nella popolazione complessiva, 469 (88,0%) pazienti nel Braccio 1 e 441 (83,2%) pazienti nel Braccio 2 sono stati sottoposti a cistectomia radicale.

I risultati sono presentati nella Tabella 14, nella Figura 21 e nella Figura 22.

Tabella 14: Risultati di efficacia nello studio NIAGARA

a I risultati si basano su un'analisi ad interim pre-pianificata (DCO: 29 aprile 2024) che si è verificata 68 mesi dopo l'inizio dello studio.

b Calcolato usando la tecnica Kaplan-Meier.

c Sulla base del modello stratificato del rischio proporzionale di Cox con stadio tumorale [T2N0 vs > T2N0], funzione renale [adeguata vs borderline] e stato PD-L1 [alto vs basso/negativo] come fattori di stratificazione.

d In base al test stratificato dei ranghi logaritmici con stadio tumorale [T2N0 vs > T2N0], funzione renale [adeguata vs borderline] e stato PD-L1 [alto vs basso/negativo] come fattori di stratificazione.

e Il limite per dichiarare la significatività statistica per il tasso di pCR, l'EFS e l'endpoint secondario chiave dell'OS degli endpoint primari di efficacia è stato determinato mediante una procedura di test multipla con una strategia di riciclo alfa-esaustiva. Alpha assegnato a EFS e OS all'analisi ad interim era basato su una funzione alpha spending Lan-DeMets con approccio O'Brien Fleming (pCR = 0,001, EFS = 0,0412, OS = 0,0154, bilaterale).

g L’IC è stato calcolato utilizzando il metodo Clopper Pearson.

h Ottenuto utilizzando la regressione logistica aggiustata per i fattori di stratificazione (funzione renale [adeguata vs borderline], stadio del tumore [T2N0 vs > T2N0] e stato PD-L1 [alto vs basso/negativo] per IVRS).

IC=Intervallo di Confidenza, HR=Hazard Ratio, NR=Non Raggiunta

Figura 21. Curva di Kaplan-Meier dell’EFS

IMFINZI + Chemioterapia

Probabilità di sopravvivenza libera da eventi

Chemioterapia

EFS mediana in mesi (IC al 95%) IMFINZI+Chemioterapia NR (NR-NR)

Chemioterapia 46,1 (32,2-NR)

Hazard Ratio (IC al 95%) IMFINZI+Chemioterapia vs Chemioterapia 0,68 (0,56-0,82)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio:

IMFINZI+Chemioterapia

Chemioterapia

Figura 22. Curva di Kaplan-Meier dell’OS

IMFINZI + Chemioterapia

Chemioterapia

Probabilità di OS

OS mediana in mesi (IC al 95%) IMFINZI+Chemioterapia NR (NR-NR)

Chemioterapia NR (NR-NR)

Hazard Ratio (IC al 95%) IMFINZI+Chemioterapia vs Chemioterapia 0,75 (0,59, 0,93)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio:

IMFINZI+Chemioterapia

Chemioterapia

Analisi di sottogruppo

In un'analisi esplorativa per stadio tumorale, l'HR dell'EFS era 0,61 (IC al 95%: 0,48-0,78) nel sottogruppo di pazienti con stadio clinico > T2N0 (N=635) e 0,81 (IC al 95%: 0,60-1,10) nel sottogruppo di pazienti con stadio clinico T2N0 (N=428). L’HR per l’OS era 0,67 (IC al 95%: 0,50-0,89) nel sottogruppo di pazienti con stadio clinico > T2N0 e 0,89 (IC al 95%: 0,62-1,29) nei pazienti con stadio clinico T2N0.

GC/GEJC resecabile – Studio MATTERHORN

MATTERHORN è stato uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, volto a valutare l'efficacia di IMFINZI in associazione alla chemioterapia FLOT (5-FU, leucovorin, oxaliplatino, docetaxel) come trattamento neoadiuvante e adiuvante, seguito da monoterapia adiuvante con IMFINZI, in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile (da Stadio IIA a Stadio IVA [AJCC, 8a edizione]). Lo studio ha arruolato pazienti non trattati in precedenza con GC/GEJC documentato, senza precedente esposizione a terapia immunomediata, e con performance status OMS/ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. Prima della randomizzazione, il livello di espressione di PD-L1 nel tumore dei pazienti è stato confermato utilizzando il metodo di punteggio TAP, definito come la percentuale totale dell'area tumorale (tumore e qualsiasi stroma desmoplastico) coperta da cellule tumorali con colorazione della membrana PD-L1 a qualsiasi intensità e cellule immunitarie associate al tumore con colorazione PD-L1 a qualsiasi intensità, come stimato visivamente dal test Ventana PD-L1 (SP263). Lo studio ha escluso i pazienti con patologie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate, o che avevano assunto farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose di durvalumab.

La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Asia vs. non Asia), stato clinico dei linfonodi (positivo vs. negativo) e livello di espressione di PD-L1 (TAP < 1% vs. TAP ≥ 1%).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei seguenti bracci di trattamento. Non era consentito il crossover tra i bracci dello studio.

• Braccio 1: IMFINZI 1 500 mg il Giorno 1 + chemioterapia FLOT (5-FU 2 600 mg/m²,

  Leucovorin 200 mg/m², Oxaliplatino 85 mg/m², Docetaxel 50 mg/m²) nei Giorni 1 e 15 ogni 4 settimane per 4 cicli (1 dose di IMFINZI e 2 dosi di FLOT per ciclo; 2 cicli nella fase neoadiuvante + 2 cicli nella fase adiuvante) seguita da IMFINZI 1 500 mg il Giorno 1 ogni

  4 settimane per un massimo di 10 cicli aggiuntivi dopo l'intervento chirurgico per un totale di 12 cicli (1 dose per ciclo)

• Braccio 2: placebo il Giorno 1 + chemioterapia FLOT (5-FU 2 600 mg/m², Leucovorin

200 mg/m², Oxaliplatino 85 mg/m², Docetaxel 50 mg/m²) nei Giorni 1 e 15 ogni 4 settimane per 4 cicli (1 dose di placebo e 2 dosi di FLOT per ciclo; 2 cicli nella fase neoadiuvante +

2 cicli nella fase adiuvante) seguita da placebo il Giorno 1 ogni 4 settimane per un massimo di 10 cicli aggiuntivi dopo l'intervento chirurgico per un totale di 12 cicli (1 dose per ciclo)

Sia i pazienti in fase neoadiuvante che adiuvante che hanno interrotto la chemioterapia FLOT per motivi diversi dalla progressione di malattia o dalla recidiva potevano, a discrezione dello sperimentatore, continuare il trattamento con IMFINZI in monoterapia come descritto sopra.

Prima dell'inizio della terapia neoadiuvante è stata eseguita una valutazione del tumore al basale secondo i criteri RECIST 1.1, con una indagine di follow-up prima dell'intervento chirurgico entro

4 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di chemioterapia. Un’indagine basale adiuvante è stata eseguita non prima di 4 settimane dopo l'intervento chirurgico e prima di iniziare il trattamento adiuvante. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 12 settimane (rispetto all’indagine basale adiuvante) per 2 anni, poi ogni 24 settimane fino alla progressione radiologica definita secondo i criteri RECIST 1.1, alla revoca del consenso o al decesso.

L'endpoint primario dello studio era l'EFS secondo la valutazione BICR, definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino alla data di uno dei seguenti eventi (a seconda di quale si verificasse per primo): progressione della malattia secondo i criteri RECIST, versione 1.1, come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR), che ha precluso l'intervento chirurgico o che ha richiesto una terapia non prevista dal protocollo durante il periodo di trattamento neoadiuvante; progressione o recidiva secondo RECIST, versione 1.1, durante il periodo di trattamento adiuvante; progressione non RECIST (secondo la valutazione dello sperimentatore o confermata dalla biopsia) che ha precluso l'intervento chirurgico o che ha richiesto una terapia non prevista dal protocollo durante il periodo di trattamento neoadiuvante o che è stata scoperta durante

l'intervento chirurgico; progressione o recidiva confermata da biopsia dopo l'intervento chirurgico; o morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari chiave erano l'OS e il tasso di pCR secondo la revisione patologica centralizzata in cieco.

I dati demografici e le caratteristiche al basale della malattia erano generalmente ben bilanciati tra i due bracci dello studio (474 pazienti nel Braccio 1 e 474 pazienti nel Braccio 2). I dati demografici al basale della popolazione erano i seguenti: sesso maschile (71,9%), età ≥ 65 anni (41,4%), età mediana 62 anni (range: da 26 a 84), popolazione bianca (67,8%), asiatica (20,4%), nera o afroamericana (1,1%), indiana d'America o nativa dell'Alaska (4,0%), altro (1,7%), non ispanici o latini (80,0%), PS OMS/ECOG 0 (74,2%) rispetto a PS 1 (25,8%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: Stadio II (29,4%), Stadio III (61,7%), Stadio IVA (8,8%), gastrico (67,5%), giunzione gastroesofagea

(32,5%), tipo 1 secondo Siewert (10,4%), tipo 2 secondo Siewert (14,8%), tipo 3 secondo Siewert

(7,3%), tipo intestinale (50,9%), tipo diffuso (26,3%), tipo indeterminato (22,8%), stato clinico dei linfonodi positivo (70,4%), stato clinico dei linfonodi negativo (29,2%), stato di espressione PD-L1 TAP ≥ 1% (90,0%), stato di espressione PD-L1 secondo TAP < 1% (10,0%).

Nel Braccio 1, 431 pazienti (90,9%) hanno tentato un intervento chirurgico a scopo curativo rispetto ai 428 pazienti (90,3%) del Braccio 2. Nel Braccio 1, 412 pazienti (86,9%) hanno completato l'intervento chirurgico a scopo curativo rispetto ai 400 pazienti (84,4%) del Braccio 2.

Tabella 15: Risultati di efficacia per lo studio MATTERHORN

a I risultati si basano su un'analisi ad interim pre-specificata dell'EFS (DCO: 20 dicembre 2024).

b Calcolato utilizzando la tecnica di Kaplan-Meier.

c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato per regione geografica, stato clinico dei linfonodi e stato di espressione di PD-L1 al momento della randomizzazione. Un HR < 1 favorisce IMFINZI. IC calcolato utilizzando l'approccio della verosimiglianza del profilo.

d Basato su un test log-rank stratificato aggiustato per regione geografica, stato clinico dei linfonodi e stato di espressione di PD-L1 al momento della randomizzazione.

e Basato su una funzione alfa spending di Lan-DeMets con limite di O'Brien Fleming calcolato utilizzando il numero effettivo di eventi al DCO, il limite per dichiarare la significatività statistica dell'EFS era 0,0239 per un alfa complessivo del 5% (bilaterale).

f I risultati si basano su un'analisi finale pre-specificata dell'OS (DCO: 01 settembre 2025).

g All'analisi finale dell'OS è stato assegnato un alfa del 4,99% (bilaterale), corrispondente a un limite per dichiarare la significatività statistica di 0,0499.

IC=intervallo di confidenza, HR=rapporto di rischio, NR=non raggiunto

Figura 23: Curva di Kaplan-Meier dell’EFS

IMFINZI+ Chemioterapia FLOT

Probabilità di EFS

Chemioterapia FLOT

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

IMFINZI+Chemioterapia FLOT

Chemioterapia FLOT

Figura 24: Curva di Kaplan-Meier dell’OS

IMFINZI+ Chemioterapia FLOT

Probabilità di OS

Chemioterapia FLOT

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Numero di pazienti a rischio

IMFINZI+Chemioterapia FLOT

Chemioterapia FLOT

Analisi di sottogruppo

In un'analisi esplorativa predefinita in base allo stato clinico dei linfonodi, l'HR dell'EFS era pari a 0,67 (IC al 95%: 0,53-0,84) nel sottogruppo con linfonodi clinici positivi (N=667) e pari a 0,85 (IC al 95%: 0,57-1,27) nel sottogruppo con linfonodi clinici negativi (N=277). L'HR dell'OS era pari a 0,73 (IC al 95%: 0,57-0,94) nel sottogruppo con linfonodi clinici positivi e a 1,01 (IC al 95%: 0,67-1,51) nel sottogruppo con linfonodi clinici negativi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di IMFINZI in associazione a tremelimumab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Lo studio D419EC00001 era uno studio multicentrico, in aperto di determinazione ed espansione della dose, per valutare la sicurezza, l’efficacia preliminare e la farmacocinetica di IMFINZI in associazione a tremelimumab, seguiti da IMFINZI in monoterapia, in pazienti pediatrici con tumori solidi maligni avanzati (ad eccezione dei

tumori primitivi del sistema nervoso centrale) che hanno avuto progressione della malattia e per i quali non esiste uno standard di trattamento terapeutico. Lo studio ha arruolato 50 pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 17 anni con categorie di tumore primitivo: neuroblastoma, tumore solido e sarcoma. I pazienti hanno ricevuto IMFINZI 20 mg/kg in associazione a tremelimumab 1 mg/kg o IMFINZI

30 mg/kg in associazione a tremelimumab 1 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane per 4 cicli, seguiti da IMFINZI in monoterapia ogni 4 settimane. Nella fase di determinazione della dose, la terapia di associazione di IMFINZI e tremelimumab è stata preceduta da un singolo ciclo di IMFINZI in monoterapia; tuttavia, in questa fase 8 pazienti hanno interrotto il trattamento prima di ricevere tremelimumab. Pertanto, dei 50 pazienti arruolati nello studio, 42 hanno ricevuto IMFINZI in associazione a tremelimumab e 8 hanno ricevuto solo IMFINZI. Nella fase di espansione della dose, è stato riportato un ORR del 5,0% (1/20 pazienti) nel set di analisi valutabile per la risposta. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai profili di sicurezza noti di IMFINZI e tremelimumab negli adulti. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

La farmacocinetica (PK) di durvalumab è stata valutata per IMFINZI come monoterapia, in associazione a chemioterapia, in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, in associazione a tremelimumab e in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione a olaparib.

La PK di durvalumab è stata studiata in 2 903 pazienti con tumori solidi con dosi comprese tra 0,1 e 20 mg/kg somministrate per via endovenosa una volta ogni due, tre o quattro settimane come monoterapia. L’esposizione farmacocinetica è aumentata più che proporzionalmente alla dose (PK non lineare) a dosi < 3 mg/kg e proporzionalmente alla dose (PK lineare) a dosi ≥ 3 mg/kg. Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente a 16 settimane. In base all’analisi PK di popolazione che includeva 1 878 pazienti che hanno ricevuto durvalumab in monoterapia nell’intervallo di dosaggio ≥ 10 mg/kg ogni 2 settimane, la media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stata di 5,64 L. La clearance (CL) di durvalumab è diminuita nel corso del tempo determinando una media geometrica della clearance allo stato stazionario (CLss) di 8,16 mL/ora al Giorno 365; la diminuzione di CLss non è stata considerata clinicamente rilevante.

L’emivita terminale (t1/2), in base a CL basale, è stata approssimativamente di 18 giorni. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra la farmacocinetica (PK) di durvalumab in monoterapia, in associazione con la chemioterapia, in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, in associazione a tremelimumab e in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da IMFINZI in associazione a olaparib. Le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata.

Popolazioni speciali

L’età (19–96 anni), il peso corporeo (31-149 kg), il sesso, lo stato positivo ad anticorpi anti-farmaco (ADA), i livelli di albumina, i livelli di LDH, i livelli di creatinina, PD-L1 solubile, il tipo di tumore, l’etnia o lo status secondo i criteri ECOG non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo PK di durvalumab.

Compromissione renale

La compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 60-89 mL/min) e moderata (clearance della creatinina (CrCL) 30-59 mL/min) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo PK di durvalumab. L’effetto della compromissione renale severa

(CrCL 15-29 mL/min) sul profilo farmacocinetico di durvalumab non è noto; tuttavia, poiché gli anticorpi monoclonali IgG non sono eliminati principalmente attraverso le vie renali, non si attende che una modifica della funzionalità renale influenzi l’esposizione a durvalumab.

Compromissione epatica

La compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina > 1,0-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST) o moderata (bilirubina > 1,5-3 x ULN e qualsiasi valore di AST) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul profilo farmacocinetico di durvalumab. L’effetto della compromissione epatica severa (bilirubina > 3,0 x ULN e qualsiasi valore di AST) sul profilo

farmacocinetico di durvalumab non è noto; tuttavia, poiché gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati primariamente attraverso le vie epatiche, un’alterazione della funzionalità epatica non influisce presumibilmente sull’esposizione a durvalumab.

Popolazione pediatrica

La PK di durvalumab in associazione a tremelimumab è stata valutata in uno studio su 50 pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 17 anni nello studio D419EC00001. I pazienti hanno ricevuto durvalumab 20 mg/kg in associazione a tremelimumab 1 mg/kg o durvalumab 30 mg/kg in associazione a tremelimumab 1 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane per 4 cicli, seguiti da durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane. Sulla base dell’analisi della PK di popolazione, l’esposizione sistemica a durvalumab nei pazienti pediatrici ≥ 35 kg in trattamento con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane è stata simile all’esposizione negli adulti in trattamento con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane, mentre nei pazienti pediatrici (≥ 35 kg) in trattamento con durvalumab 30 mg/kg ogni 4 settimane, l’esposizione è stata approssimativamente 1,5 volte superiore rispetto all’esposizione negli adulti in trattamento con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane. Nei pazienti

pediatrici < 35 kg in trattamento con durvalumab 30 mg/kg ogni 4 settimane, l’esposizione sistemica è stata simile all’esposizione negli adulti in trattamento con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane.

Istidina

Istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Flaconcino chiuso 3 anni.

Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 30 giorni a 2 °C - 8 °C e fino a 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) dal momento della preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare 24 ore a 2 °C – 8 °C o 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Sono disponibili due confezioni di IMFINZI:

2,4 mL (per un totale di 120 mg di durvalumab) di concentrato in un flaconcino di vetro di tipo 1 con un tappo in materiale elastomerico e una ghiera grigia in alluminio asportabile. Confezione da 1 flaconcino.

10 mL (per un totale di 500 mg di durvalumab) di concentrato in un flaconcino di vetro di tipo 1 con un tappo in materiale elastomerico e una ghiera bianca in alluminio asportabile. Confezione da 1 flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Preparazione della soluzione

IMFINZI è fornito in un flaconcino monodose e non contiene conservanti, è necessario adottare una tecnica asettica.

• Ispezionare visivamente il medicinale per escludere la presenza di particelle e cambiamento del colore. IMFINZI è una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla. Gettare il flaconcino se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o si osservano particelle visibili. Non agitare il flaconcino.

• Prelevare il volume richiesto dal(i) flaconcino(i) di IMFINZI e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa (EV) contenente una soluzione di 9 mg/mL (0,9%) di cloruro di sodio per iniezione o una soluzione di 50 mg/mL (5%) di glucosio per iniezione. Mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/mL e 15 mg/mL. Non congelare né agitare la soluzione.

• Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

  Somministrazione

• Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 1 ora attraverso una linea endovenosa contenente un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron, con bassa capacità di legame proteico.

• Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.