TETRABENAZINA SUN 25 MG COMPRESSE

Tetrabenazina SUN è indicata per i disordini motori ipercinetici associati alla Corea di Huntington.

Posologia

Adulti

Corea di Huntington

Il dosaggio e la somministrazione sono individuali in ciascun paziente e pertanto lo schema da seguire deve essere considerato solo una guida.

È raccomandata una dose iniziale di 12,5 mg da una a tre volte al giorno. Questa può essere aumentata ogni tre o quattro giorni di 12,5 mg fino ad osservare l’effetto ottimale o fino al verificarsi di effetti di intolleranza (sedazione, Parkinsonismo, depressione).

La dose massima giornaliera è di 200 mg al giorno.

Se dopo sette giorni non vi è alcun miglioramento alla dose massima, è improbabile che il medicinale risulti efficace per il paziente, sia aumentando la dose che prolungando la durata del trattamento.

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani, ma tetrabenazina è stata somministrata a pazienti anziani nel dosaggio standard senza evidenti effetti negativi. In questi pazienti sono abbastanza comuni reazioni avverse Parkinson-simile e possono essere dose-limitanti.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi adeguatamente controllati nei bambini. Il trattamento non è raccomandato nei bambini.

Insufficienza epatica

La tetrabenazina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, Child Pugh da 5 a 9. (vedere anche i paragrafi 4.3 e 5.2).

Insufficenza renale

Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza renale. Si consiglia cautela nel trattamento di questi pazienti.

Modo di somministrazione

Le compresse sono per la somministrazione orale. La terapia deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento dei disturbi ipercinetici.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tetrabenazina può bloccare l'azione di reserpina. Quindi queste sostanze non devono essere assunte in concomitanza.

Uso degli inibitori delle monoamino-ossidasi - la tetrabenazina non deve essere somministrata entro due settimane successive dal trattamento con IMAO

Presenza di una patologia ipocinetico-rigida (Parkinsonismo).

Depressione non trattata o trattata in modo non adeguato. Pazienti con tendenza al suicidio. Allattamento al seno.

Feocromocitoma.

Tumori prolattina-dipendenti, come cancro al seno o dell'ipofisi. Pazienti con insufficienza epatica, con una scala Child-Pugh da 5 a 9 Uso concomitante con reserpina (vedere sezione 4.5)

La dose di tetrabenazina deve essere titolata per individuare la dose più appropriata per ciascun paziente. Studi in vitro e in vivo indicano che i metaboliti della tetrabenazina, α-HTBZ e β-HTBZ, sono substrati del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto il dosaggio può essere influenzato dallo stato dell’enzima CYP2D6 del paziente e dall’utilizzo concomitante di farmaci che sono forti inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Alla prima prescrizione, la terapia di tetrabenazina deve essere aumentata lentamente nel giro di diverse settimane per consentire l'identificazione della dose meglio tollerata ed in grado di ridurre la corea. Se

l’effetto avverso non si risolve né diminuisce, occorre tenere in considerazione l'interruzione di tetrabenazina.

Una volta raggiunta la dose ottimale, il trattamento deve essere rivalutato periodicamente in relazione alle condizioni generali del paziente e alle terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

È noto che sono possibili eventi avversi dose dipendenti come sedazione, depressione e il verificarsi di una

sindrome ipocinetica rigida (Parkinsonismo). In tal caso, la dose deve essere ridotta e l'interruzione di tetrabenazina deve essere considerata se gli eventi non si risolvono.

Depressione/Tendenza al suicidio

Tetrabenazina può causare depressione o peggiorare la depressione preesistente. Casi di ideazione e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti trattati con il medicinale. Prestare particolare cautela nel trattamento dei pazienti con una storia di depressione, o precedenti tentativi o ideazione di suicidio (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti devono essere attentamente monitorati riguardo all'insorgenza di questo tipo di eventi avversi e sia i pazienti sia chi li assiste devono essere a conoscenza di questo rischio e preparati a riferire immediatamente qualsiasi problema al medico.

Se si manifesta depressione o ideazione suicida queste possono essere controllate riducendo la dose di tetrabenazina e/o iniziando la terapia antidepressiva. Se la depressione e ideazione suicidaria è profonda, o persistente, deve essere considerata l'interruzione di tetrabenazina e l'inizio della terapia antidepressiva.

È controindicato il trattamento con gli antidepressivi IMAO e questo deve essere interrotto 14 giorni prima dell’inizio del trattamento con tetrabenazina e gli inibitori delle MAO non devono essere utilizzati fino a 14

giorni dopo la sospensione del trattamento con tetrabenazina per evitare un’interazione potenzialmente grave al farmaco (vedere 4.3, 4.5 e 4.8).

Collera e aggressività

Esiste un potenziale rischio di comparsa o peggioramento di comportamento collerico e aggressivo nei pazienti in trattamento con tetrabenazina con anamnesi positiva per la depressione o altre malattie psichiatriche.

Parkinsonismo

Tetrabenazina puó indurre parkinsonismo e aggravare i sintomi pre-esistenti della malattia di Parkinson.

La dose di tetrabenazina deve essere aggiustata secondo indicazioni cliniche per minimizzare questo effetto indesiderato.

Discinesia tardiva

La tetrabenazina agisce provocando la deplezione delle monoammine a livello centrale e può causare sintomi extrapiramidali e, teoricamente, discinesia tardiva nell’uomo.

Sindrome Neurolettica Maligna

La Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) è una rara complicanza della terapia con tetrabenazina.

La Sindrome Neurolettica Maligna si verifica spesso all'inizio del trattamento o in risposta alle variazioni di dose o dopo il trattamento prolungato, ed è stata anche descritta dopo una brusca sospensione del medicinale. I principali sintomi di questa patologia sono alterazioni dello stato mentale, rigidità, ipertermia, disfunzione autonomica (sudorazione e polso o pressione sanguigna irregolari, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere elevati livelli di creatinina fosfochinasi, mioglobinuria, rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.

Se si sospetta una SNM si deve interrompere immediatamente il trattamento con tetrabenazina ed iniziare un trattamento appropriato. Se il paziente necessita di essere trattato con tetrabenazina dopo la risoluzione della SNM, la ripresa della terapia deve essere valutata molto attentamente. Il paziente deve essere accuratamente monitorato, dato che sono state segnalate recidive di SNM.

QTc

Tetrabenazina causa un lieve incremento (circa 8 msec) nell’intervallo QT corretto.

Tetrabenazina deve essere usata con cautela se assunta in combinazione con altre sostanze che prolungano il tratto QTc e nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo e storia di aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).

Malattia cardiaca

La tetrabenazina non è stata valutata in pazienti con una storia recente di infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.

Acatisia, irrequietezza, e agitazione

I pazienti in trattamento con tetrabenazina devono essere monitorati riguardo alla comparsa di acatisia e anche riguardo a segni e sintomi di irrequietezza e agitazione, dato che essi possono indicare lo sviluppo di acatisia. Se un paziente manifesta acatisia, la dose di tetrabenazina deve essere ridotta. In alcuni pazienti può essere necessaria l’interruzione della terapia.

Sedazione e sonnolenza

La sedazione è l’effetto avverso dose-limitante più comune di tetrabenazina. I pazienti devono essere consapevoli del rischio durante lo svolgimento di attività che richiedono lucidità mentale, come guidare un veicolo o usare macchinari pericolosi, fintanto che assumono una dose di mantenimento di tetrabenazina e conoscono gli effetti su loro stessi.

Ipotensione ortostatica

Tetrabenazina può indurre ipotensione ortostatica a dosi terapeutiche. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti predisposti all'ipotensione o ai suoi effetti. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali in posizione eretta.

Iperprolattinemia

Tetrabenazina innalza le concentrazioni sieriche di prolattina nell’uomo. In seguito alla somministrazione di 25mg a volontari sani il picco dei livelli plasmatici di prolattina è aumentato di 4/5 volte. Esperimenti su colture cellulari indicano che approssimativamente un terzo dei tumori al seno negli esseri umani sono prolattina-dipendenti in vitro, un fattore potenzialmente importante se si considera di trattare con tetrabenazina un paziente con diagnosi pregressa di tumore al seno. Il significato clinico di elevate concentrazioni sieriche di prolattina rimane ignoto per la maggior parte dei pazienti, sebbene alte concentrazioni possano causare amenorrea, galattorrea, ginecomastia e impotenza.

Un aumento cronico dei livelli di prolattina è stato associato a bassi livelli di estrogeni e ad un incremento del rischio di osteoporosi (sebbene ciò non sia stato valutato nei programmi di sviluppo di tetrabenazina). Se esiste un sospetto clinico di iperprolattinemia sintomatica devono essere eseguite opportune analisi di laboratorio e si deve considerare la sospensione della tetrabenazina.

Legame a tessuti contenenti melanina

Poichè la tetrabenazina e i suoi metaboliti si legano a tessuti contenenti melanina, in tali tessuti potrebbe verificarsi nel tempo un suo accumulo. Ciò aumenta la possibilità che la tetrabenaziona possa causare effetti tossici in questi tessuti dopo un uso prolungato. Non si conosce il significato clinico del legame della tetrabenazina con i tessuti contenenti melanina.

Sebbene non vi siano specifiche raccomandazioni per il monitoraggio periodico di tipo oftalmico, i i medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilitá di effetti oftalmologici dopo esposizione a lungo termine.

Test di laboratorio

Durante le sperimentazioni cliniche con tetrabenazina non sono state riportate alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio. Nel corso di sperimentazioni cliniche controllate tetrabenazina ha causato un lieve aumento medio di SGOT e SGPT rispetto al placebo.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affeti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Tetrabenazina non deve essere usata in concomitanza con reserpina, inibitori delle MAO. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra la sospensione di un medicinale inibitore delle MAO e l'inizio del trattamento con tetrabenazina.

Reserpina

L'uso concomitante di tetrabenazina e reserpina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La reserpina lega irreversibilmente VMAT2 ed il suo effetto dura diversi giorni. Si deve porre attenzione nel passaggio di un paziente da reserpina a tetrabenazina. Il medico deve attendere la ricomparsa della Corea prima di somministrare tetrabenazina, in modo da evitare il sovradosaggio ed una ulteriore deplezione di serotonina e noradrenalina nel Sistema Nervoso Centrale. Dato che gli effetti della reserpina possono essere prolungati, si deve effettuare una valutazione clinica nello stabilire la durata della sospensione prima di iniziare la terapia con tetrabenazina.

Levodopa deve essere somministrata con cautela in presenza di tetrabenazina.

Non è raccomandato l'uso concomitante con antidepressivi triciclici, alcol, oppiacei, agenti beta-bloccanti, farmaci antipertensivi, ipnotici e neurolettici.

Reazioni avverse associate alla tetrabenazina, come il prolungamento dell’intervallo QTc, la sindrome neurolettica maligna e disturbi extrapiramidali potrebbero essere esacerbate dall’uso concomitante di antagonisti dopaminergici. Esiste un potenziale impoverimento significativo della dopamina quando si somministra tertrabenazina contemporaneamente ad agenti neurolettici (ad esempio aloperidolo, clorpromazina, metoclopramide, ecc.) ed i pazienti devono essere monitorati clinicamente per riscontrare l’eventuale insorgenza di parkinsonismo.

L'uso concomitante di tetrabenazina con farmaci antipertensivi e beta-bloccanti può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Digossina

La digossina è un substrato della P-glicoproteina. Uno studio su volontari sani ha dimostrato che la tetrabenazina (25 mg, due volte al giorno, per tre giorni) non influenza la biodisponibilità della digossina, suggerendo che a questa dose la tetrabenazina non influenza la P-glicoproteina nel tratto intestinale.

Anche studi in vitro suggeriscono che la tetrabenazina e i suoi metaboliti non sono inibitori della P-glicoproteina.

Non sono stati condotti studi di interazione con tetrabenazina in vivo, e sono parzialmente sconosciuti gli enzimi metabolizzanti. Studi in vitro indicano che la tetrabenazina può essere un inibitore del CYP2D6 e quindi causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP2D6.

Gli inibitori del CYP2D6 (ad esempio fluoxetina, paroxetina, duloxetina, terbinafina, moclobemide, chinidina, amiodarone o sertralina) possono causare aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo diidrotetrabenazina, e quindi devono essere combinati con cautela. Può essere necessaria una riduzione della dose di tetrabenazina.

Altri inibitori del citocromo P450: sulla base di studi in vitro, non è probabile un'interazione clinicamente significativa tra tetrabenazina e altri inibitori del P450 (diversi dagli inibitori del CYP2D6).

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di tetrabenazina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri

umani non è noto. Tetrabenazina non deve essere usata in gravidanza a meno che nessun altro trattamento è disponibile. Non è noto l'effetto di tetrabenazina sul travaglio e sul parto negli esseri umani.

Allattamento

Non è noto se la tetrabenazina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Non si può escludere un rischio per il lattante. Tetrabenazina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con tetrabenazina è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Studi condotti su animali con tetrabenazina non hanno evidenziato alcun effetto sulla gravidanza o nella sopravvivenza in utero. È stato osservato un aumento della lunghezza del ciclo femminile e un ritardo nella fertilità (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti devono essere informati che tetrabenazina può provocare sonnolenza e, pertanto può alterare in misura diversa le loro capacità ad attività specifiche (abilità di guidare, utilizzo di macchinari, ecc.), a seconda della dose e della suscettibilità individuale.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati in accordo alla classificazione sistemica organica e alla loro frequenza:

Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 e <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Raramente, una sindrome neurolettica maligna (SMN) è stata descritta in associazione al trattamento con tetrabenazina (vedere sezione 4.4). Questo può verificarsi poco dopo l'inizio della terapia, a seguito di cambiamenti nel dosaggio o dopo un trattamento prolungato. I principali sintomi sono alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, ipertermia, disfunzione autonoma, livelli elevati di creatinina fosfochinasi. Se si sospetta una SMN, il trattamento con tetrabenazina deve essere interrotto immediatamente e deve essere

istituito un trattamento di supporto appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Per evitare il rischio di interazioni potenzialmente gravi che possono verificarsi sotto forma di crisi ipertensiva, devono trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione del trattamento con un IMAO e l'inizio del trattamento con tetrabenazina, così come tra l'interruzione del trattamento con tetrabenazina e l'inizio del trattamento con l'IMAO.

Anomalie cardiache, inclusi il prolungamento del QT e le aritmie ventricolari (inclusi tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) che portano ad arresto cardiaco o morte improvvisa inspiegabile, sono state segnalate durante il trattamento con neurolettici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Segni e sintomi di sovradosaggio possono comprendere distonia acuta, crisi oculogira, nausea, vomito, diarrea, sudorazione, ipotensione, confusione, allucinazioni, ipotermia, sedazione, rubor, tremore.

Il trattamento deve consistere in misure generali impiegate nella gestione del sovradosaggio di farmaci attivi sul SNC. Si raccomandano trattamenti sintomatici e di supporto generale. Si devono monitorare i parametri vitali e il ritmo cardiaco. Nella gestione del sovradosaggio si deve tener conto del coinvolgimento di più farmaci. Il medico deve considerare la possibilità di contattare un centro antiveleno per il trattamento di ogni sovradosaggio.