SCINORUS 7 MCG POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - SCINORUS 7 MCG
Tiotropio è indicato negli adulti per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Posologia
Il medicinale deve essere impiegato esclusivamente per uso inalatorio.
Il dosaggio raccomandato di tiotropio bromuro è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno, allo stesso orario, effettuata con il dispositivo Vertical-Haler®.
La dose raccomandata non deve essere superata.
Le capsule di tiotropio bromuro devono essere impiegate solo per inalazione e non per somministrazione orale.
Le capsule di tiotropio bromuro non devono essere deglutite.
Tiotropio bromuro deve essere inalato esclusivamente con il dispositivo Vertical-Haler® fornito nella confezione (vedere paragrafo 6.6).
La dose erogata di una singola capsula (7 microgrammi di tiotropio) è sufficiente ed è la dose standard del trattamento con Scinorus.
Popolazioni particolari
I pazienti geriatrici possono utilizzare tiotropio bromuro alla dose raccomandata.
I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare tiotropio bromuro alla dose raccomandata. Per pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) vedere il paragrafo 4.4 e il paragrafo 5.2.
I pazienti con insufficienza epatica possono utilizzare tiotropio bromuro alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
BPCO
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni) per l’indicazione descritta al paragrafo 4.1
Fibrosi cistica
La sicurezza e l'efficacia di Scinorus nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per garantire una corretta somministrazione del medicinale, il paziente deve essere istruito sull'utilizzo dell'inalatore da parte del medico o di un altro operatore sanitario.
1. Tenere il dispositivo Vertical-Haler® e rimuovere dalla base il cappuccio di chiusura esterno spingendo verso l'alto per esporre il boccaglio.
2. Tenere la base dell'inalatore ed aprire il boccaglio spingendolo verso l'alto (premere verso l'alto l'area contrassegnata con “˄”).
3. Prendere una capsula di Scinorus dal flacone subito prima dell'uso e chiudere bene il flacone. Inserire una capsula nella camera centrale come illustrato.
Assicurarsi che la capsula sia inserita correttamente nel compartimento.
Istruzioni per la manipolazione e l’uso
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Chiudere saldamente il boccaglio fino a quando non si sente un "click".
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Tenere l'inalatore con il boccaglio rivolto verso l’alto e premere a fondo una volta sola il pulsante di foratura. Quindi rilasciare il pulsante. Questa azione forerà la capsula e permetterà al medicinale di essere rilasciato durante l'inspirazione.
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Tenere il dispositivo Vertical-Haler® lontano dalla bocca ed espirare completamente per svuotare i polmoni.
Non soffiare nell'inalatore.
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Portare il boccaglio alla bocca e tenere la testa in posizione verticale. Chiudere le labbra fermamente intorno al boccaglio. Non premere il pulsante laterale. Inspirare il più rapidamente ed intensamente possibile fino a quando i polmoni non siano pieni. Durante l'inalazione si udirà o percepirà vibrare la capsula.
Trattenere il respiro fino a quando possibile e nello stesso tempo sfilare il dispositivo Vertical-Haler®dalla bocca. Riprendere a respirare normalmente. Ripetere i punti 6 e 7 una volta al fine di svuotare completamente la capsula.
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Dopo l'uso, aprire il boccaglio e tenere l'inalatore verso il basso per rimuovere la capsula dalla cavità.
Chiudere il boccaglio e rimettere il cappuccio di chiusura esterno. Questo lo manterrà pulito e asciutto.
Gettare il dispositivo Vertical-Haler® 6 mesi dopo il primo utilizzo.
Istruzioni per la pulizia
Pulire il dispositivo Vertical-Haler® una volta al mese. Aprire il cappuccio di chiusura esterno e il boccaglio. Risciacquare tutto l’inalatore con acqua tiepida per rimuovere la polvere. Asciugarlo accuratamente rovesciando l’eccesso di acqua su una salvietta di carta e lasciandolo all’aria mantenendo il cappuccio di chiusura esterno e il boccaglio aperti.
Occorrono 24 ore per l'asciugatura all'aria, quindi il dispositivo deve essere pulito subito dopo l’utilizzo affinché sia pronto per l’inalazione successiva. Se necessario, la parte esterna del boccaglio può essere pulita con un panno umido ma non bagnato.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o all’atropina o ai suoi derivati, ad esempio ipratropio o ossitropio.
Tiotropio bromuro, broncodilatatore di mantenimento, da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, quale terapia di emergenza.
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di tiotropio bromuro polvere per inalazione.
In linea con la sua attività anticolinergica, tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica. (vedere paragrafo 4.8).
I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall’inalazione.
Tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto del miocardio recente, da meno di 6 mesi; nei pazienti che abbiano manifestato una qualsiasi aritmia instabile o pericolosa per la vita o
un’aritmia cardiaca che abbia richiesto un intervento o una modifica della terapia farmacologica nell’anno precedente; nei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV) nell’anno precedente. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici e queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo di azione anticolinergico.
Poiché la concentrazione plasmatica aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤50 ml/min), tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti devono essere avvisati di evitare che la polvere del medicinale venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di tiotropio bromuro e consultare immediatamente uno specialista.
La secchezza delle fauci che è stata osservata con il trattamento anticolinergico, a lungo termine può essere associata a carie dentarie.
Tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).
Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. L’eccipiente lattosio monoidrato può contenere piccole quantità di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche.
Per garantire una corretta somministrazione del medicinale il paziente deve essere istruito sull'utilizzo dell'inalatore da parte del medico o di un altro operatore sanitario.
Benché non siano stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica, tiotropio bromuro polvere per inalazione è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali senza evidenza clinica di interazioni. Questi comprendono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e inalatori, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.
Non è emerso che l’uso di LABA o ICS alterasse l’esposizione a tiotropio.
La co-somministrazione di tiotropio bromuro ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di tiotropio in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti con riferimento alla tossicità della riproduzione a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Scinorus durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se tiotropio bromuro sia escreto nel latte materno umano. Nonostante studi effettuati su roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio bromuro è escreta nel latte materno, l’uso di Scinorus non è raccomandato durante l’allattamento. Tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d’azione. La decisione di continuare/sospendere l’allattamento piuttosto che continuare/sospendere la terapia con Scinorus deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con Scinorus per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio. Uno studio non clinico condotto con tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il verificarsi di vertigini, visione offuscata o cefalea può influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di Scinorus.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sotto elencati è basata sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a tiotropio) osservati nel gruppo trattato con tiotropio (9.647 pazienti), ottenuti raggruppando i dati derivanti da 28 studi clinici controllati verso placebo che prevedevano periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e quattro anni.
La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito MeDRA | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Disidratazione | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiri | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Disturbi del gusto | Non comune |
| Insonnia | Raro |
| Patologie dell’occhio | |
| Visione offuscata | Non comune |
| Glaucoma | Raro |
| Aumento della pressione intraoculare | Raro |
| Patologie cardiache | |
| Fibrillazione atriale | Non comune |
| Tachicardia sopraventricolare | Raro |
| Tachicardia | Raro |
| Palpitazioni | Raro |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Faringite | Non comune |
| Disfonia | Non comune |
| Tosse | Non comune |
| Broncospasmo | Raro |
| Epistassi | Raro |
| Laringite | Raro |
| Sinusite | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Bocca secca | comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Non comune |
| Stipsi | Non comune |
| Candidosi orofaringea | Non comune |
| Ostruzione intestinale, compreso ileo paralitico | Raro |
| Gengivite | Raro |
| Glossite | Raro |
| Disfagia | Raro |
| Stomatite | Raro |
| Nausea | Raro |
| Carie dentali | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, disturbi del sistema immunitario | |
| Eritema | Non comune |
| Orticaria | Raro |
| Prurito | Raro |
| Ipersensibilità (comprese reazioni immediate) | Raro |
| Angioedema | Raro |
| Reazione anafilattica | Non nota |
| Infezione cutanea, ulcera cutanea | Non nota |
| Pelle secca | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Gonfiore delle articolazioni | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Disuria | Non comune |
| Ritenzione urinaria | Non comune |
| Infezioni delle vie urinarie | Raro |
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano quelli anticolinergici, come la secchezza della bocca che si è verificata in circa il 4% dei pazienti.
In 28 studi clinici, la secchezza della bocca ha portato all’interruzione del trattamento da parte di 18 dei 9.647 pazienti trattati con tiotropio (0,2%).
Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi e ostruzione intestinale compreso ileo paralitico così come ritenzione urinaria.
Altre popolazioni speciali
Un'aumentata incidenza degli effetti anticolinergici può verificarsi con l'aumentare dell'età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell - Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Dosi elevate di tiotropio bromuro possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.
Tuttavia, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell'inalazione di una dose unica fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro. Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi rilevanti, oltre alla secchezza delle fauci, a seguito della somministrazione di tiotropio bromuro fino a 170 microgrammi per 7 giorni in soggetti volontari sani. In uno studio a dosi multiple condotto in pazienti con BPCO, trattati con una dose massima giornaliera di 43 microgrammi di tiotropio bromuro per 4 settimane, non sono stati osservati effetti indesiderati significativi.
A seguito di ingestione accidentale, l’intossicazione acuta da tiotropio bromuro è improbabile a causa della sua bassa biodisponibilità orale.
Proprietà farmacologiche - SCINORUS 7 MCG
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per via inalatoria, anticolinergici, codice ATC: R03B B04
Meccanismo d'azione
Tiotropio bromuro è un antagonista dei recettori muscarinici a lunga durata d'azione, nella pratica clinica spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell'acetilcolina, rilasciata
dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3 inducendo il rilassamento. L'effetto è risultato dose-dipendente ed è durato per più di 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dai recettori M3, mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico N-quaternario tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo topico se somministrato per via inalatoria dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell'insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.
Effetti farmacodinamici
La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto ai recettori M3 e ciò ha determinato negli studi funzionali in-vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2.
L’elevata potenza e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con BPCO.
Elettrofisiologia cardiaca
Elettrofisiologia: in uno studio specifico sul QT condotto in 53 volontari sani, tiotropio bromuro alla dose di 18 mcg e 54 mcg (cioè tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha prolungato in modo significativo gli intervalli QT dell’ECG.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico del prodotto di riferimento includeva quattro studi della durata di un anno e due studi della durata di sei mesi, randomizzati, in doppio cieco in 2.663 pazienti (1.308 trattati con tiotropio bromuro). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati verso placebo e due studi con un medicinale di controllo attivo (ipratropio). I due studi di sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzionalità polmonare e le misurazioni di dispnea, riacutizzazioni e qualità della vita correlata allo stato di salute.
Funzionalità polmonare
Tiotropio bromuro, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1, e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose che si è mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo stato stazionario è stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giorno. Tiotropio bromuro ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio bromuro si sono mantenuti nel corso dell'anno di somministrazione senza l’insorgenza di tolleranza.
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il medicinale venisse somministrato la mattina o la sera.
Studi clinici (fino a 12 mesi)
Dispnea, tolleranza allo sforzo
Tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’Indice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si è mantenuto per la durata del trattamento.
L’effetto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza allo sforzo è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti su 433 pazienti affetti da BPCO di grado da moderato a grave. In questi studi, il trattamento per sei settimane con tiotropio bromuro ha prodotto un miglioramento significativo del tempo di resistenza allo sforzo limitato dai sintomi, misurato al cicloergometro al 75% della capacità di lavoro massimale, pari al 19,7%, (studio A) e al 28,3% (studio B) rispetto a placebo.
Qualità della vita correlata allo stato di salute
In uno studio della durata di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 492 pazienti, tiotropio bromuro ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute, come determinato dal punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). La percentuale di pazienti trattata con tiotropio che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale dell’SGRQ (cioè > 4 unità) era superiore del 10,9% rispetto a quella trattata con placebo (59,1% nel gruppo trattato con tiotropio verso 48,2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,029)). La differenza media tra i due gruppi era di 4,19 unità (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 – 6,68). I miglioramenti dei sottodomini del punteggio SGRQ sono stati di 8,19 unità per “sintomi”, di 3,91 unità per “attività” e di 3,61 unità per “impatto sulla vita quotidiana”. I miglioramenti di tutti questi singoli sottodomini erano statisticamente significativi.
Riacutizzazioni della BPCO
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 1.829 pazienti con BPCO da moderata a molto grave, tiotropio bromuro ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che ha manifestato riacutizzazioni della BPCO (da 32,2% a 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di riacutizzazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno-paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo trattato con tiotropio bromuro e il 9,5% dei pazienti nel gruppo placebo sono stati ospedalizzati per riacutizzazioni della BPCO (p=0,056). Il numero di ospedalizzazioni dovute alla BPCO è stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno paziente di esposizione).
Uno studio clinico della durata di un anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, ha confrontato l'effetto del trattamento con 18 microgrammi di tiotropio una volta al giorno con l'effetto del trattamento con 50 microgrammi di salmeterolo somministrato due volte al giorno con HFA pMDI, sull'incidenza di riacutizzazioni moderate e gravi in 7.376 pazienti con BPCO e una storia di riacutizzazioni nell'anno precedente.
Tabella 1: Riassunto degli endpoint della riacutizzazione
| Endpoint | Tiotropio18 microgrammi (Handihaler®)1N = 3.707 | Salmeterolo 50 microgrammi(HFA pMDI)N = 3.669 | Rapporto (IC 95%) | valore di p |
| Tempo [giorni] alla primariacutizzazione† | 187 | 145 | 0,83(0,77-0,90) | <0,001 |
| Tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero)§ | - | - | 0,72(0,61-0,85) | <0,001 |
| Pazienti con ≥1 riacutizzazioni, n (%)* | 1.277 (34,4) | 1.414 (38,5) | 0,90(0,85-0,95) | <0,001 |
| Pazienti con ≥1 riacutizzazioni gravi (ricoveroospedaliero), n (%)* | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77(0,66-0,89) | <0,001 |
† Tempo [giorni] si riferisce al primo quartile di pazienti. L'analisi del tempo all'evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
§ L'analisi del tempo all'evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. Il tempo [giorni] per il primo quartile di pazienti non può essere calcolato, perché la percentuale di pazienti con grave riacutizzazione era troppo bassa.
* Il numero di pazienti con evento è stato valutato utilizzando il test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro aggregato; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
1 Tiotropium Handihaler 18 microgrammi polvere per inalazione eroga 10 microgrammi
Rispetto a salmeterolo, tiotropio bromuro aumentava il tempo alla prima riacutizzazione (187 giorni rispetto a 145 giorni), con un 17% di riduzione del rischio (rapporto di rischio, 0,83; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0,77 a 0,90; p<0,001). Tiotropio aumentava anche il tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) (rapporto di rischio, 0,72; 95% IC, da 0,61 a 0,85; p<0,001).
Studi clinici a lungo termine (più di 1 anno, fino a 4 anni)
In uno studio clinico della durata di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto su 5.993 pazienti randomizzati (3.006 trattati con placebo e 2.987 trattati con tiotropio bromuro), il miglioramento del FEV1 dovuto alla somministrazione di tiotropio bromuro, rispetto al placebo, rimaneva costante per i 4 anni. Una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo trattato con tiotropio bromuro rispetto al gruppo trattato con placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001) ha completato ≥ 45 mesi di trattamento. La velocità annualizzata di declino del FEV1 confrontata con il placebo era simile per tiotropio bromuro e per il placebo. Durante il trattamento, si è verificata una riduzione del rischio di morte del 16%. Il tasso di incidenza di mortalità era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo verso 4,10 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tiotropio (hazard ratio (tiotropio/placebo) = 0,84, 95% IC = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio riduceva il rischio di insufficienza respiratoria (come indicato dalla raccolta degli eventi avversi) del 19% (2,09 vs. 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81,
95% IC = 0,65, 0,999).
Studio controllato verso tiotropio
È stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l’efficacia e la sicurezza di tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione (5.694 pazienti trattati con tiotropio bromuro in polvere per inalazione; 5.711 pazienti trattati con tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), il FEV1 di valle (pre-dose).
Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione (hazard ratio (tiotropio bromuro in polvere per inalazione / tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione) 1,02 con 95% IC da 0,97 a 1,08). Il numero medio di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 719 giorni per tiotropio bromuro polvere per inalazione e di 756 giorni per tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione.
L’effetto broncodilatatore di tiotropio bromuro polvere per inalazione perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione. La differenza media del FEV1 di valle di tiotropio bromuro polvere per inalazione rispetto a quello di tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione era di 0,010 l (95% IC da -0,018 a 0,038 l).
Nello studio, successivo alla commercializzazione, che confrontava tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione e tiotropio bromuro polvere per inalazione, la mortalità per tutte le cause, incluso il follow up dello stato vitale era simile durante lo studio con tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione (hazard ratio (tiotropio bromuro polvere per inalazione / tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione) 1,04 con 95% IC da 0,91 a 1,19).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tiotropio bromuro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO e fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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Introduzione generale
Tiotropio bromuro è un composto ammonio quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro è somministrato come polvere secca per inalazione. Generalmente, tramite inalazione la maggior parte della dose rilasciata si deposita nel tratto gastrointestinale, e in quantità minore nell'organo bersaglio che è il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.
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Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione della specialità medicinale Assorbimento: dopo inalazione della polvere secca da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 5-7 minuti dopo l’inalazione. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici massimi di tiotropio in pazienti con BPCO erano pari a 12,9 pg/ml e decrescevano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni di valle allo stato stazionario erano pari a 1,71 pg/ml.
Distribuzione: tiotropio è legato alle proteine plasmatiche per il 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi effettuati nei ratti hanno dimostrato che tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Biotrasformazione: l'entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del medicinale immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L’estere di tiotropio bromuro è scisso per via non enzimatica nell'alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in-vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un'ulteriore quantità di medicinale (< 20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata con ossidazione citocromo P450 (CYP) dipendente e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.
Studi in vitro su microsomi epatici rivelano che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Pertanto CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose. Tiotropio bromuro anche a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.
Eliminazione: l’emivita effettiva di tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore nei pazienti con BPCO. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo una dose endovenosa in volontari sani giovani. Somministrato per via endovenosa tiotropio è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria della polvere secca da parte di pazienti con BPCO,
allo stato stazionario il 7% (1,3 μg) della sostanza immodificata è escreto per via urinaria nelle 24 ore e la quantità rimanente, essendo un medicinale principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando secrezione nelle urine.
Dopo l’inalazione giornaliera cronica da parte di pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto entro 7 giorni senza accumuli successivi.
Linearità/non linearità: tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico indipendentemente dalla formulazione.
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Caratteristiche nei pazienti
Pazienti geriatrici: come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, l’avanzare dell’età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 365 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 65 anni fino a 271 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età ≥ 65 anni). Ciò non ha determinato un corrispondente aumento nell'AUC0-6,ss o dei valori della Cmax,ss.
Pazienti con insufficienza renale: Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, l’insufficienza renale lieve (CLCR 50-80 ml/min) ha determinato una AUC0-6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della Cmax,ss rispetto ai pazienti con funzionalitàrenale normale (CLCR > 80 ml/min).
Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a grave (CLCR < 50 ml/min), la somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche (AUC0-4h maggiore dell’82% e Cmax maggiore del 52%) rispetto ai pazienti con BPCO e funzionalità renale normale, che è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere secca.
Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio è principalmente eliminato per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Pazienti Giapponesi con BPCO: nello studio trasversale di confronto, le medie delle concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici con BPCO dopo inalazione di tiotropio, ma non c’era indicazione di maggior mortalità o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o razze sono disponibili dati di farmacocinetica insufficienti.
Pazienti pediatrici: vedere paragrafo 4.2
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Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.
Informazioni farmaceutiche - SCINORUS 7 MCG
Contenuto della capsula: lattosio monoidrato e lattosio (che contiene proteine del latte) Involucro della capsula: ipromellosa
Conservare nella confezione originale (flacone nella bustina di alluminio) per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce.
Dopo aver aperto la bustina, tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce. Usare le capsule entro i 60 giorni successivi.
Flacone in HDPE chiuso con un tappo a vite in polipropilene che contiene un disseccante integrato. Ogni flacone contiene 30 capsule ed è fornito in una scatola con un inalatore in materiale plastico.
Il flacone è conservato in una bustina di foglio di alluminio (polietilene-alluminio-polietilene tereftalato) prima di essere inserito nella scatola di cartone.
Dispositivo per l’inalazione di dosi singole (Vertical-Haler®): il corpo bianco dell'inalatore è costituito di acrilonitrile butadiene stirene, i pulsanti blu possono essere costituiti di acrilonitrile butadiene stirene o stirene acronitrile e stirene butadiene copolimero. La copertura azzurra trasparente può essere costituita di acronitrile butadiene stirene o polipropilene. Gli aghi e le molle sono costituiti in acciaio inossidabile.
Una confezione contenente 30 capsule (un flacone confezionato in una bustina di alluminio) e 1 Vertical-Haler®.
Una confezione contenente 60 capsule (due flaconi confezionati individualmente in una bustina di alluminio) e 1 Vertical-Haler®.
Una confezione contenente 90 capsule (tre flaconi confezionati individualmente in una bustina di alluminio) e 1 Vertical-Haler®.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.