Metotressato Teva è indicato nel trattamento del coriocarcinoma, del corioadenoma destruente e della mola vescicolare o idatiforme. L’uso del Metotressato Teva sia da solo che in polichemioterapia induce remissioni sui principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi cervico-facciali, carcinoma della mammella, del polmone e della cervice dell’utero) riuscendo a mantenere tali remissioni anche per lunghi periodi. Metotressato Teva trova anche indicazione nelle leucemie acute. Studi recenti hanno evidenziato l’ottima risposta terapeutica indotta dal metotressato nella leucemia linfoblastica del bambino. Il metotressato ha inoltre dimostrato validità terapeutica anche nel linfosarcoma del bambino in III e IV stadio.

Posologia

Metotressato Teva può essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa (iniezioni bolo o infusione), intratecale, endoarteriosa e intraventricolare.

Il dosaggio è basato sul peso corporeo del paziente o sulla superficie corporea eccetto che per la somministrazione intratecale o intraventricolare nei quali casi si raccomanda una dose massima di 15 mg.

Le dosi devono essere ridotte nei casi di deficienze ematiche o disfunzioni epatiche e renali.

Quando Metotressato Teva viene somministrato per infusione dev’essere diluito solo con una normale soluzione salina. Forti dosi (più di 100 mg) vengono generalmente somministrate per infusioni

endovenose per periodi non superiori alle 24 ore. Parte della dose può essere somministrata inizialmente per iniezione endovenosa rapida. Metotressato Teva è stato impiegato con effetti positivi in una grande varietà di malattie neoplastiche, da solo o in associazione con altri agenti citotossici, ormoni, immunoterapia, radioterapia o chirurgia. Gli schemi terapeutici, perciò, variano considerevolmente in relazione agli usi clinici, particolarmente quando un regime di forti dosi intermittenti viene seguito dalla somministrazione di folinato di calcio in modo da preservare le cellule normali dagli effetti tossici. Regimi di dosaggio per il folinato di calcio vengono discussi alla fine di questa sezione.

Esempi di dosi di Metotressato Teva che sono state impiegate per particolari indicazioni sono riportati di seguito.

Coriocarcinoma ed altri tumori trofoblastici. Per via intramuscolare in dosi di 15 - 30 mg al giorno per cicli di 5 giorni. Questi cicli sono generalmente ripetuti 3 - 5 volte a seconda dei casi, con periodi di riposo di una o più settimane fra i cicli, fino a che ogni sintomo di tossicità sia diminuito.

L’efficacia della terapia è ordinatamente valutata nelle 24 ore attraverso analisi quantitative delle gonadotropine corioniche (HCG) che dovrebbero ritornare ai valori normali o inferiori ai 50 IU/24 ore generalmente dopo il III o il IV ciclo di trattamento, e dovrebbero anche seguire in genere una completa risoluzione delle lesioni rilevabili in 4 o 6 settimane. Vengono generalmente raccomandati uno o due cicli di Metotressato Teva dopo la normalizzazione delle HCG. Prima di ogni ciclo del farmaco è essenziale un’attenta valutazione clinica. Dosi superiori a 60 mg intramuscolo ogni 48 ore possono essere somministrate per 4 volte, seguite da una terapia con calcio folinato. Questo ciclo è ripetuto ad intervalli di almeno 7 giorni fino a quando il livello delle HCG urinarie ritorna normale.

Sono generalmente necessari non meno di 4 cicli di trattamento. Pazienti con complicazioni, quali estese metastasi, possono essere trattati con Metotressato Teva in associazioni cicliche con altri farmaci citotossici.

Corioadenoma destruente e mola idatidea. Poiché la mola idatidea può essere seguita da coriocarcinoma, viene raccomandata una terapia profilattica con Metotressato Teva. Il corioadenoma destruente è considerato una forma invasiva della mola idatidea. Metotressato Teva viene somministrato in questi casi in dosi simili a quelle raccomandate per il coriocarcinoma.

Leucemia acuta linfatica (linfoblastica) nei bambini e nei giovani adolescenti. Metotressato Teva in dosi di 3,3 mg/mq in associazione con Prednisone 60 mg/mq, somministrato per via generale, viene usato come terapia induttiva. Metotressato Teva da solo o in combinazione con altri agenti sembra essere un farmaco di scelta per assicurare il mantenimento della remissione indotta dal farmaco.

Quando si è verificata la remissione e la terapia di supporto ha prodotto miglioramenti clinici generali, si inizia la terapia di mantenimento come segue: Metotressato Teva intramuscolo 30 mg/mq due volte la settimana. È stato anche impiegato un dosaggio di 2.5 mg/Kg in vena ogni 14 giorni. Se si dovesse osservare recrudescenza della malattia si può ottenere di nuovo reinduzione o remissione ripetendo la terapia induttiva iniziale.

Leucemia meningea

Il fluido cerebro spinale (FCS) deve essere esaminato in tutti i pazienti leucemici in modo da diagnosticare una eventuale invasione leucemica del sistema nervoso centrale.

Dato che il passaggio di metotressato dal plasma al FCS è minimo in una terapia adeguata, Metotressato Teva viene somministrato in dosi intratecali di 12 mg/mq o in dosi massime di 15 mg ad intervalli di 2 - 5 giorni, tale terapia è generalmente ripetuta fino a che il conteggio delle cellule del FCS ritorna ai livelli normali (generalmente 2 - 3 settimane). A questo punto è consigliabile una ulteriore dose. Un secondo ciclo comune di somministrazione è costituito da Metotressato Teva

12 mg/mq una volta la settimana per due settimane e poi una volta al mese. È ora pratica comune, a causa dei frequenti casi di leucemia meningea, somministrare Metotressato Teva per via intratecale in dosi uguali, come profilassi in tutti i casi di leucemia linfocitica. Benché dosi endovenose di altri

50 mg di metotressato non dovrebbero penetrare sensibilmente nel FCS, dosi maggiori, dell’ordine di 500 mg/mq, producono livelli citotossici di metotressato nel FCS. Questo tipo di terapia è stata usata per breve tempo, facendo poi seguire una somministrazione di folinato di calcio, come terapia iniziale di mantenimento per prevenire invasione leucemica del sistema nervoso centrale nei bambini con prognosi infausta di leucemia linfocitica.

Linfoma

Linfomi non-Hodgkin, per esempio linfosarcoma infantile, sono stati recentemente trattati con

3 - 30 mg/Kg (approssimativamente 90– 900 mg/mq) di Metotressato Teva per iniezione endovenosa e infusione, seguita da folinato di calcio alle dosi più alte. Alcuni casi di linfoma di Burkitt, se trattati nel primo stadio con cicli di 15 mg/mq al giorno per 5 giorni, hanno mostrato remissioni prolungate.

Una chemioterapia combinata viene anche usata in tutti gli stadi della malattia e un ciclo di

15 mg/giorno di Metotressato Teva per via intratecale per 4 giorni si è rivelato utile nel controllo di episodi di invasione del sistema nervoso centrale.

Tumore della mammella

Metotressato Teva in dosi endovenose di 10 - 60 mg/mq, è comunemente incluso in regimi di combinazioni cicliche con altri farmaci citotossici nel trattamento del cancro della mammella in stadio avanzato. Un regime simile è stato anche usato come terapia adiuvante in casi primari seguiti da mastectomia e/o radioterapia.

Sarcoma osteogenico. L’uso di metotressato solo o in regime di combinazioni cicliche è stato introdotto come terapia adiuvante al trattamento primario del sarcoma osteogenico. Ciò ha comportato l’uso di infusioni endovenose di 20 – 300 mg/Kg (approssimativamente 600 – 9000 mg/mq) di Metotressato Teva seguito da folinato di calcio come sostegno. Metotressato Teva può anche essere usato come unico trattamento in casi di metastasi del sarcoma osteogenico.

Carcinoma broncogeno

Infusioni endovenose di 20 - 100 mg/mq di Metotressato Teva sono state incluse in regimi di combinazioni cicliche nel trattamento dei tumori in stato avanzato. Alte dosi di Metotressato Teva insieme a folinato di calcio come terapia di sostegno possono anche essere impiegate come trattamento unico.

Tumore della testa e del collo

Infusioni endovenose di 240 - 1080 mg/mq di Metotressato Teva con folinato di calcio possono essere usate come terapia pre-operatoria adiuvante, nel trattamento di tumori in stadio avanzato. Infusioni endoarteriose di Metotressato Teva sono indicate per certi tumori della testa e del collo, benché questa forma di somministrazione sia usata ora con minor frequenza.

Carcinoma della vescica

Iniezioni endovenose o infusioni di Metotressato Teva in dosi superiori a 100 mg ogni 1 o 2 settimane possono essere usate nel trattamento del carcinoma della vescica. Vengono usati in aggiunta diuretici e idratanti per ridurre l’eccessiva tossicità del farmaco che può manifestarsi in casi di alterazioni renali.

Terapia di sostegno con folinato di calcio

La dose di folinato di calcio è variabile e dipende dalla dose di metotressato. In generale, quantità superiori a 120 mg vengono somministrate in dosi frazionate nelle 14 - 24 ore per iniezione intramuscolare, in bolo endovenoso o in infusione endovenosa in soluzione salina, seguita da

12 - 15 mg i.m. o 15 mg per via orale, ogni 6 ore per le successive 48 ore. La terapia di sostegno viene generalmente iniziata dopo 25 ore dall’inizio dell’infusione di Metotressato Teva. Il dosaggio di

15 mg per via orale ogni 6 ore per 48 - 72 ore può essere sufficiente quando vengono impiegati i dosaggi di Metotressato Teva inferiori (meno di 100 mg). L’uso clinico di alte dosi di metotressato associato a folinato di calcio come terapia di sostegno nel trattamento di molti tumori precedentemente resistenti è rischioso e rimane oggetto di numerose ricerche.

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio I-folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Anziani

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folato, nei pazienti anziani il metotressato deve essere impiegato con estrema cautela. Occorre prendere in considerazione una riduzione della dose e monitorare attentamente questi pazienti per eventuali segni precoci di tossicità.

Pazienti con insufficienza epatica

II metotressato deve essere somministrato con grande cautela, se non evitato, nei pazienti con malattia epatica significativa, pregressa o in corso, specialmente se indotta dall’abuso di alcol. Il metotressato è controindicato in presenza di valori della bilirubina > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con insufficienza renale

Il metotressato viene escreto in misura significativa dai reni e pertanto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose per prevenire l’accumulo di medicinale.

Le tabelle seguenti forniscono le dosi iniziali raccomandate nei pazienti con compromissione renale; il dosaggio potrebbe richiedere un ulteriore aggiustamento a causa dell'ampia variabilità farmacocinetica intersoggettiva.

Tabella 1a: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato <100 mg/m² in pazienti con compromissione renale

Tabella 1b: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato >100 mg/m² in pazienti con compromissione renale

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

• grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4);

• grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) per dosi di metotressato < 100 mg/m² e insufficienza renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) per dosi di metotressato > 100 mg/m² (vedere paragrafi 4.2 e 4.4);

• alterazione ematica grave (in pazienti con preesistenti discrasie ematiche, quali: ipoplasia del midollo osseo, trombocitopenia, leucopenia, anemia grave);

• alcolismo;

• malattia infettiva in atto;

• evidenza di sindrome da immunodeficienza;

• gravidanza (vedere paragrafo 4.6);

• allattamento (vedere paragrafo 4.6);

• ulcerazioni del cavo orale e accertata ulcera gastrointestinale in fase attiva (vedere paragrafo 4.4);

• contemporanea vaccinazione con vaccini vivi (vedere paragrafo 4.4).

Generali

Il metotressato deve essere usato soltanto da medici con esperienza in chemioterapia antimetabolica, che abbiano quindi familiarità con caratteristiche del farmaco, modalità d’azione ed uso clinico.

Il Metotressato Teva ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i

dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.9).

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale.

Il Metotressato Teva deve essere usato solo in casi di neoplasie con rischio di morte.

Sono stati riportati casi di morte con l’uso di metotressato nel trattamento di neoplasie maligne.

Il Metotressato Teva, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali (vedere paragrafo 5.3).

Metotressato deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con insufficienza renale, infezioni, ulcera peptica, coliti ulcerose, stomatite ulcerosa, diarrea, debilitazione e in soggetti molto giovani o anziani.

I pazienti sottoposti a terapia devono essere soggetti ad appropriati controlli così che segni e sintomi di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati tempestivamente.

Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso del metotressato in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell’uso di Metotressato Teva (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità.

Il metotressato deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia.

Regimi ad alti dosaggi per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Metotressato Teva e di diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Metotressato Teva.

In tutti i casi in cui Metotressato Teva è impiegato in chemioterapia, il medico deve valutare la

necessità o l’utilità del farmaco in confronto ai rischi degli effetti tossici e delle reazioni secondarie. Spesso queste reazioni sono reversibili se scoperte tempestivamente. Quando si osservano effetti tossici o reazioni secondarie, il dosaggio dev’essere ridotto o la somministrazione sospesa ed appropriate misure correttive devono essere intraprese secondo il parere clinico del medico.

Se necessario, tali cure possono comprendere l’uso del calcio folinato e/o l’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Metotressato Teva viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.

Il metotressato è legato parzialmente, dopo assorbimento, all’albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l’acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Metotressato Teva, finché non venga stabilita l’importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al metotressato fino alla sua completa neutralizzazione.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del metotressato (vedere paragrafo 4.5).

Se necessario, prima del trattamento deve essere effettuato il drenaggio dei versamenti pleurici o dell’ascite. L’eliminazione del metotressato dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Questo causa un’emivita terminale prolungata e tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Metotressato Teva e monitorarne i livelli plasmatici.

La disidratazione può potenziare la tossicità di metotressato. Si raccomanda l’alcalinizzazione delle urine e di favorire un’elevata diuresi, soprattutto nel trattamento con alti dosaggi.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Metotressato Teva ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.

Come altri medicinali citotossici, il metotressato può indurre una “sindrome da lisi tumorale” in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa condizione.

Linfomi maligni possono insorgere in pazienti trattati con basse dosi di metotressato, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre istituire un’altra terapia citotossica.

Il metotressato può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi.

Tollerabilità

Apparato gastrointestinale

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, occorre istituire una terapia di supporto ed il metotressato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Sintomi di tossicità gastrointestinale, che si manifesta inizialmente con diarrea e stomatite ulcerosa, richiedono l’interruzione della terapia altrimenti possono esitare in enteriti emorragiche e morte per perforazione intestinale. Il metotressato è pertanto controindicato in presenza di ulcerazioni del cavo orale e di ulcera gastrointestinale in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Sistema epatico

Il metotressato causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l’uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi.

Il metotressato ha causato la riattivazione dell’infezione da epatite B o il peggioramento dell’infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B si sono verificati dopo l’interruzione di metotressato.

Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Metotressato Teva potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.

Di frequente si riscontrano aumenti degli enzimi epatici a insorgenza acuta, generalmente transitori e asintomatici, i quali non sembrano essere predittivi di una successiva malattia epatica. Il persistere di

anomalie epatiche e/o la diminuzione dell’albumina sierica può indicare una grave tossicità epatica. La biopsia epatica dopo un uso prolungato mostra spesso alterazioni istologiche e sono stare riportate fibrosi e cirrosi.

Il trattamento non deve essere intrapreso oppure deve essere interrotto se durante la terapia si riscontrano o si sviluppano anomalie nei test di funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Cute

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, talvolta fatali, quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ed eritema multiforme a seguito di dosi singole o multiple di metotressato. Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Metotressato Teva per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l’interruzione del trattamento.

Fotosensibilità

In alcuni soggetti che assumono metotressato è stata osservata fotosensibilità, che si manifesta con una reazione esagerata alle scottature solari (vedere paragrafo 4.8). Salvo indicazioni mediche,

l’esposizione alla luce solare intensa o ai raggi UV deve essere evitata. I pazienti devono usare un’adeguata protezione solare per proteggersi dalla luce del sole intensa.

Stati immunologici

Il Metotressato Teva deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni attive ed è generalmente controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da esami di laboratorio.

È stato rilevato che il metotressato può esplicare un’azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l’uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

Vaccini vivi e immunizzazione

La risposta immunologica a un vaccino somministrato in concomitanza potrebbe essere diminuita, in quanto il metotressato ha una certa attività immunosoppressiva.

Una grave reazione potrebbe risultare dall’uso concomitante di un vaccino vivo e pertanto la somministrazione contemporanea di vaccini vivi con metotressato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Sono stati segnalati casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in terapia con metotressato.

Infezioni

Si può verificare polmonite, (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con la terapia a base di metotressato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, compresa polmonite da Pneumocystis jirovecii. Se un paziente manifesta sintomi polmonari, deve sempre essere presa in considerazione la possibilità di una polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Apparato respiratorio

Segni e sintomi polmonari, ad es. tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore al petto, dispnea, ipossiemia e un infiltrato nella radiografia toracica o una polmonite non specifica possono indicare una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l’interruzione del trattamento e l’esecuzione di accertamenti accurati. Lesioni polmonari indotte dal metotressato (comprese polmonite interstiziale acuta o cronica interstiziale ed effusione pleurica) possono manifestarsi in qualsiasi momento della terapia; sono state riportate a dosi di 7,5 mg/settimana, ma possono verificarsi a qualsiasi dosaggio.

Non sono sempre completamente reversibili e sono stati riportati esiti fatali. Va esclusa un’infezione (compresa polmonite). Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

In relazione all’uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini, sono stati segnalati anche casi di emorragia alveolare polmonare. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.

Sistema nervoso

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotressato per via endovenosa, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori e in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. La PML che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma, può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici.

Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di metotressato con rescue (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano metotressato per via orale. La sospensione di metotressato non sempre porta a completa guarigione.

I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorati a seguito della somministrazione intratecale di metotressato.

Altre manifestazioni

Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di metotressato somministrato per via endovenosa (1 g/m²). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o

calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivo motori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.

Dopo l’uso intratecale di metotressato, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad esempio cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali;

La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotressato può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.

Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di metotressato intratecale.

Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato metotressato in combinazione con citarabina.

Sistema ematopoietico

Il metotressato può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con metotressato devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia.

Il metotressato può sopprimere l’emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un’appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario.

Se si verifica durante la terapia una grave leucopenia, questa aumenta il rischio di insorgenza di infezioni batteriche. In questi casi si consiglia di sospendere la somministrazione del farmaco e di intraprendere un’appropriata terapia antibiotica. In caso di una grave depressione del midollo osseo possono essere necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotressato (di solito ad alte dosi) e FANS.

Il Metotressato Teva deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14- 28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotressato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione.

A causa della frequente insorgenza di depressione emopoietica, che può essere precoce e manifestarsi anche con dosaggi apparentemente sicuri, controlli ematologici pre-trattamento e periodici sono indispensabili nell’uso di Metotressato Teva in chemioterapia. Ogni notevole diminuzione nel conteggio delle cellule ematiche indica la necessità di un’immediata cessazione della terapia e di appropriate misure.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Apparato urinario

Il metotressato viene escreto principalmente attraverso i reni. La terapia con il metotressato in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del metotressato. Il suo uso, in presenza di alterata funzionalità renale, può provocare un pericoloso aumento dei livelli sierici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente.

La funzione renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale e delle urine prima e durante la terapia con Metotressato Teva.

Se i livelli sierici di creatinina sono aumentati, la dose deve essere ridotta. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il trattamento con metotressato non deve essere somministrato. Se la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml/min, non devono essere somministrate dosi di metotressato> 100 mg/m² (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Il trattamento con dosi di metotressato > 100 mg/m² non deve essere iniziato a valori di pH urinario inferiori a 7,0. L’alcalinizzazione delle urine deve essere testata mediante monitoraggio ripetuto del pH (valore maggiore o uguale a 6,8) per almeno le prime 24 ore dopo l’inizio della somministrazione di metotressato.

Se esiste la possibilità di compromissione della funzionalità renale (ad esempio nei soggetti anziani), il monitoraggio deve avvenire a intervalli più brevi. Ciò si applica in particolare quando vengono somministrati in concomitanza medicinali che influiscono sull’eliminazione del metotressato o che causano danni ai reni (ad esempio i FANS) o che possono potenzialmente portare a compromissione dell’emopoiesi.

Se sono presenti fattori di rischio come i disturbi della funzionalità renale, compresa compromissione renale lieve, la somministrazione combinata con FANS e IPP non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotressato.

La dose del farmaco dovrebbe essere ridotta o la somministrazione sospesa fino a che le funzioni renali siano migliorate o ripristinate. In caso di somministrazione di elevate dosi di metotressato occorre mantenere alto il livello di idratazione e indurre diuresi alcalina. Si tratta di una misura per prevenire la precipitazione del metotressato o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali (vedere paragrafo 4.9).

Esami di laboratorio

Generali

I pazienti in terapia con metotressato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare tempestivamente eventuali effetti tossici.

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o già in terapia con Metotressato Teva devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C.

Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace.

Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all’inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Metotressato Teva nel sangue (p. es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Test di funzionalità polmonare

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Test di funzionalità epatica

Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se vi sono anomalie persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altri esami diagnostici non invasivi sulla fibrosi epatica o nelle biopsie epatiche.

Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati riportati in pazienti con una frequenza del 13-20%. L’aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell’albumina sierica potrebbero essere indicativi di severa epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia.

Le alterazioni istologiche, la fibrosi e, più raramente, la cirrosi epatica potrebbero non essere precedute da anomalie nei test di funzionalità epatica. Vi sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica, devono essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della malattia epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale tenendo conto delle comorbilità del paziente, dell’anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l’epatotossicità includono un eccessivo consumo precedente di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, storia di malattie epatiche, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o sostanze chimiche epatotossici e trattamento prolungato con metotressato.

Durante il trattamento con metotressato, non devono essere somministrati medicinali epatotossici aggiuntivi a meno che non sia strettamente necessario. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici.

Si deve prestare maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante la terapia con metotressato si è sviluppata cirrosi epatica in casi isolati senza aumento delle transaminasi.

Livelli sierici di metotressato

Il monitoraggio dei livelli sierici di metoressato può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di metotressato e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.

Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del metotressato in assenza di queste caratteristiche. È importante che i pazienti vengano identificati entro 48 ore poiché la tossicità del metotressato può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.

Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di metotressato varia da centro a centro.

Il monitoraggio delle concentrazioni di metotressato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotressato a 24, 48 o 72 ore e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di metotressato (oppure determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato).

Fertilità

È stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione dello stesso, influendo sulla spermatogenesi e sull’oogenesi nel periodo di somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia.

Teratogenicità - Rischio riproduttivo

Il Metotressato Teva è controindicato durante la gravidanza: il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto. Le donne in età fertile non devono iniziare la terapia con Metotressato Teva fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza.

Se uno dei due partner è in trattamento con Metotressato Teva, la gravidanza deve essere evitata

(vedere paragrafi 4.6). L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Metotressato Teva di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.6).

Se vengono trattati pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi in caso di pazienti di sesso femminile.

Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6.

Uso nei pazienti anziani

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorati per individuare i più precoci segni di tossicità.

Popolazione pediatrica

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Metotressato Teva contiene sodio.

Metotressato Teva 25 mg/ml soluzione iniettabile

• Flaconcino da 2 ml: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 2 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”.

• Flaconcino da 20 ml: questo medicinale contiene circa 93mg di sodio per 20 ml, equivalente al 4,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

  Metotressato Teva 100 mg/ml soluzione iniettabile:

• Flaconcino da 10 ml: questo medicinale contiene circa 101 mg di sodio per 10 ml, equivalente al 5,06% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

• Flaconcino da 50 ml: questo medicinale contiene circa 506 mg di sodio per 50 ml, equivalente al 25,3% dell’assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche

I medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche (quali: salicilati, fenilbutazone, fenitoina, sulfonamidi, difenilidantoine, probenecid, alcuni antibiotici quali penicilline, tetraciclina, pristinamicina, cloramfenicolo ed acido p-aminobenzoico), possono spiazzare il metotressato, che si lega parzialmente all’albumina sierica (vedere paragrafo 5.2), aumentando il suo potenziale di tossicità quando somministrati contemporaneamente.

FANS

Se il metotressato viene somministrato ad alte dosi prima o contemporaneamente ai FANS, compresi i salicilati, occorre prestare estrema cautela, in quanto sono stati segnalati casi (anche mortali) di grave tossicità ematologica e gastrointestinale da metotressato (vedere paragrafo 4.4). Questi medicinali riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e pertanto possono aumentare la tossicità del metotressato aumentandone la concentrazione ematica (metotressatemia). Si raccomanda di controllare attentamente il dosaggio del metotressato durante il trattamento con FANS o con i salicilati (vedere paragrafo 4.4).

Metamizolo

L’uso concomitante di metamizolo e metotressato può aumentare la tossicità ematologica e gastrointestinale del metotressato, pertanto, la co-somministrazione deve essere evitata.

Farmaci con attività farmacologica simile

Farmaci con attività farmacologica simile, come l’antiprotozoario pirimetamina, non devono essere somministrati a pazienti in cura con metotressato in quanto possono aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo.

Acido folico

Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati, assunti in concomitanza con il metotressato per via sistemica, possono ridurre la risposta al metotressato. Tuttavia, gli stati carenziali di folati possono aumentare la tossicità del metotressato. Alte dosi di folinato di calcio (leucovorin) possono ridurre l’efficacia del metotressato somministrato per via intratecale.

Anestesia con protossido di azoto

L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicità severa e imprevista. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotressato deve essere evitato.

Antagonisti dei folati

In rari casi è stato segnalato che la somministrazione concomitante di metotressato e antagonisti dei folati, ad esempio trimetoprim e sulfametossazolo, può causare soppressione midollare, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.

Altri potenziali agenti epatotossici

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, comunque, è stata riportata epatotossicità. Pertanto, pazienti che ricevono metotressato con altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorati accuratamente per un possibile rischio di epatotossicità. Per lo stesso motivo si deve evitare l’uso concomitante di alcol.

Farmaci nefrotossici

Dal momento che il metotressato è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l’escrezione renale del metotressato. Pertanto, in corso di trattamento con metotressato è buona norma non somministrare tali farmaci Il fenilbutazone in associazione al metotressato ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia.

Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento del metotressato dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo del metotressato.

È possibile osservare un incremento della nefrotossicità quando si somministra una dose elevata di metotressato in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (ad es. cisplatino). La clearance del metotressato è diminuita dal cisplatino.

Probenecid, penicilline, inibitori di pompa protonica (IPP)

Il trasporto tubulare renale viene ridotto da probenecid, penicilline e IPP:questo può determinare livelli di metotressato potenzialmente tossici, a causa della ridotta escrezione renale. L’uso del metotressato con questi medicinali deve essere attentamente monitorato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Tossicità ematologica e gastrointestinale sono state osservate in associazione a metotressato, sia a dosi basse che elevate.

L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato.

Teofillina

Il metotressato può ridurre la clearance della teofillina, per cui in caso di trattamento concomitante è necessario monitorare i livelli di teofillina.

Leflunomide

Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

Radioterapia

Il metotressato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA)

In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo.

Citarabina

Il metotressato, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche come cefalea, paralisi, coma ed episodi tipo ictus (vedere paragrafo 4.4).

Mercaptopurine

Il metotressato aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di metotressato e mercaptopurine può richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells)

Occorre prestare attenzione quando vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente dovuta a concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero.

Diuretici

Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati.

Amiodarone

La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi causa lesioni ulcerative cutanee.

L-asparaginasi

La somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato.

Ciprofloxacina

Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.

Donne in età fertile/contraccezione per le donne

È assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti in età fertile devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza.

Contraccezione nei pazienti di sesso maschile

Non è noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna.

A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 3 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato.

Gravidanza

Il metotressato è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotressato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti).

Il metotressato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato.

• Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato.

Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche.

Quando la somministrazione del metotressato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale.

Allattamento

È stata riscontrata la presenza di metotressato nel latte materno umano, pertanto il farmaco è controindicato durante l’allattamento a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante (vedere paragrafo 4.3). Il più alto rapporto tra le concentrazioni di metotressato nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l’allattamento con latte materno, questo deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

Fertilità

Il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità, pertanto i pazienti in trattamento con metotressato e le loro partner devono essere informati in modo adeguato. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia. Il concepimento deve essere evitato durante il trattamento e nelle donne per almeno 6 mesi e negli uomini per almeno 3 mesi dal completamento del trattamento con metotressato. Nelle indicazioni oncologiche, è consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una

gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell’inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilità di conservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia, in quanto il metotressato può essere genotossico a dosi più alte (vedere paragrafo 4.4).

Metotressato Teva può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa della possibile insorgenza di disturbi neurologici, come capogiri e affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

In generale, l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati acuti sono correlati alla dose, alla frequenza di somministrazione e alla durata dell’esposizione degli organi bersaglio a livelli ematici significativi di metotressato.

Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disordini gastro- intestinali.

Le reazioni avverse riportate più di frequente includono stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e dolore addominale. Altri eventi avversi riportati di frequente sono malessere, stanchezza, brividi e febbre, capogiro e sensibilità alle infezioni aumentata.

I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale. Di seguito sono elencate reazioni avverse segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza.

Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine e clinicamente rilevanti, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica).

Elenco delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune

(≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Herpes zoster;

Non comune: infezione opportunistica (talvolta fatale), cistite, infezione della vagina, sensibilità alle infezioni aumentata;

Raro: sepsi, faringite, gengivite;

Molto raro: polmonite da Pneumocystis jirovecii, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da Herpes simplex, Herpes simplex disseminato, foruncolo, congiuntivite;

Non nota: infezione (compresa sepsi fatale), infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite da Citomegalovirus), riattivazione dell’infezione da epatite B; peggioramento

dell’infezione da epatite C.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Non comune: linfoma (compreso linfoma reversibile); Molto raro: disturbo linfoproliferativo.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia, leucopenia;

Comune: mielosoppressione, anemia, pancitopenia; Non comune: insufficienza midollare;

Raro: anemia megaloblastica;

Molto raro: anemia aplastica, neutropenia, linfoadenopatia. Non nota: agranulocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione anafilattica, reazione anafilattoide; Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto; Non comune: diabete mellito;

Molto raro: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Raro: umore alterato, disturbo cognitivo (temporaneo); Molto raro: perdita della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, parestesia/ ipoestesia (frequenza molto rara per metotressato a basso dosaggio);

Non comune: capogiro, emiparesi, crisi convulsiva, encefalopatia/leucoencefalopatia (a seguito di somministrazione endovenosa di dosi elevate, somministrazione intratecale o basse dosi di metotressato dopo irradiazione craniospinale);

Raro: paresi, disturbo del linguaggio non altrimenti specificato comprese disartria e afasia, sonnolenza;

Molto raro: disturbo sensoriale (sensazioni craniche insolite), disturbo di nervo cranico.

Non nota: pressione endocranica aumentata, neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stupore, atassia, demenza.

Patologie dell’occhio

Raro: irritazione oculare, compromissione della visione, visione offuscata; Molto raro: cecità transitoria, cecità.

Patologie cardiache

Raro: ipotensione;

Molto raro: pericardite, versamento pericardico.

Patologie vascolari

Non comune: vasculite;

Raro: embolia (comprese trombosi arteriosa, trombosi cerebrale; tromboflebite, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, trombosi della vena retinica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite, polmonite interstiziale (talvolta fatale); Non comune: fibrosi polmonare, versamento della pleura;

Molto raro: malattia polmonare interstiziale;

Non nota: alveolite, dispnea, dolore toracico, ipossia, tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale, stomatite, nausea, vomito;

Non comune: ulcera intestinale, emorragia gastrointestinale, diarrea, pancreatite; Raro: enterite, melena, ulcera gastrointestinale;

Molto raro: ematemesi;

Non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite.

Patologie epatobiliari

Non comune: steatosi epatica, fibrosi epatica, cirrosi epatica; Raro: epatotossicità, epatite acuta;

Molto raro: atrofia epatica, necrosi epatica; Non nota: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema eritematoso, prurito;

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), orticaria, reazione di fotosensibilità, disturbo della pigmentazione, alopecia;

Raro: ecchimosi, acne, eritema multiforme, ulcera cutanea, psoriasi*, erosione dolorosa delle placche psoriasiache;

Molto raro: telangectasia;

Non nota: esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, dermatite, petecchie.

* Lesioni da psoriasi possono essere aggravate da concomitante esposizione ai raggi ultravioletti. Il fenomeno di “recall” è stato segnalato sia in pazienti sottoposti a radioterapia sia in quelli con pelle danneggiata dai raggi solari.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi; Raro: nodulo reumatoide;

Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi).

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale, disuria, nefropatia; Molto raro: azotemia, ematuria;

Non nota: proteinuria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Raro: aborto;

Non nota: morte fetale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ulcerazione della vagina; Raro: disturbo mestruale;

Molto raro: disfunzione erettile, infertilità, oligospermia, secrezione vaginale, alterazioni nell’ovogenesi o spermatogenesi;

Non nota: disfunzione urogenitale.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Non comune: malformazione fetale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: infiammazione della mucosa; Comune: malessere, astenia;

Non comune: piressia; Raro: nodulo;

Molto raro: morte, morte improvvisa;

Non nota: edema, brividi, stanchezza, reazione nel sito di iniezione; necrosi nel sito di iniezione.

Esami diagnostici

Molto comune: enzima epatico aumentato; Non comune: albumina ematica diminuita.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Raro: frattura da stress.

Descrizione di reazioni avverse selezionate in seguito a somministrazione intratecale di metotressato La forma acuta è un’aracnoidite chimica che si manifesta con cefalea, dolore alla schiena o alle spalle, rigidità nucale e febbre.

La forma subacuta può includere paresi, generalmente transitoria, paraparesi/paraplegia con coinvolgimento di uno o più radici del nervo spinale, paralisi e disfunzione cerebellare.

La forma cronica è una leucoencefalopatia che si manifesta con irritabilità, confusione, atassia, spasticità, occasionali episodi di convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte.

Tale tossicità sul sistema nervoso centrale può essere progressiva. È stato dimostrato che l’uso combinato di irradiazioni craniospinali e metotressato somministrato per via intratecale ha aumentato l’incidenza della leucoencefalopatia. Eventuali segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi transitoria o permanente, encefalopatia) devono essere monitorati in seguito a somministrazione intratecale di metotressato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Nell’esperienza post-marketing il sovradosaggio si è generalmente verificato con la somministrazione orale e intratecale di metotressato, sebbene sia stato segnalato sovradosaggio anche con somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Sintomi

I sintomi di un sovradosaggio con somministrazione intratecale sono generalmente a carico del SNC, tra cui cefalea, nausea e vomito, attacchi epilettici o convulsioni ed encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi non sono stati segnalati sintomi. Sono stati riportati casi di decesso a seguito di sovradosaggio per via intratecale. In questi casi sono state segnalate ernie cerebellari associate a un aumento della pressione endocranica ed encefalopatia tossica acuta.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, dovuti a un’errata assunzione giornaliera anziché quella settimanale di metotressato per via orale. In questi casi i sintomi comunemente segnalati sono stati reazioni ematologiche e gastrointestinali.

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Trattamento

Il calcio folinato, antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Può

essere somministrato per via orale, intramuscolare, bolo endovenoso o infusione. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato e l’inizio della terapia con folinato di calcio, minore è l’efficacia del folinato di calcio nel contrastare la tossicità.

Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace.

Il monitoraggio della concentrazione sierica del metotressato è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il folinato di calcio.

Possono essere necessarie altre terapie di supporto come trasfusioni di sangue e dialisi renale.

In casi di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali.

Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l’eliminazione del metotressato. Tuttavia, una clearance efficace del metotressato è stata riportata con emodialisi intermittente acuta, eseguita con un dializzatore ad alto flusso.

A seguito di sovradosaggio accidentale per via intratecale può essere necessario somministrare dosi elevate di folinato di calcio per via sistemica o indurre diuresi alcalina o un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale e perfusione ventricolo-lombare.

Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale a base di carbossipetidasi G2 per accelerare la clearance del metotressato