GAMTEN 100MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - GAMTEN 100MG/ML
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
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Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con produzione di anticorpi compromessa.
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Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti affetti da infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e insufficienza anticorpale specifica dimostrata ((PSAF)* o livello sierico di IgG < 4 g/L.
*PSAF = incapacità di indurre almeno un aumento di 2 volte il titolo anticorpale di IgG nei vaccini pneumococcici con antigene polisaccarico e polipeptidico
Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo per adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) suscettibili, nei quali l’immunizzazione attiva è controindicata o non raccomandata.
Si devono tenere in considerazione anche le raccomandazioni ufficiali sull’uso di immunoglobuline umane per via endovenosa nella profilassi pre-/post-esposizione al morbillo e sull’immunizzazione attiva.
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
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Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per la correzione della conta piastrinica.
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Sindrome di Guillain Barré
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Malattia di Kawasaki (in congiunzione con acido acetilsalicilico, vedere paragrafo 4.2)
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Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP).
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Neuropatia motoria multifocale (MMN)
Immunomodulazione in adulti affetti da:
-
Dermatomiosite in fase attiva trattata con farmaci immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi, o in caso di intolleranza o controindicazioni a questi farmaci.
La terapia con IVIg deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento di disturbi del sistema immunitario.
Posologia
La dose e lo schema posologico dipendono dall'indicazione.
Può essere necessario stabilire una dose specifica per ciascun paziente in relazione alla risposta clinica. Può rendersi necessario aggiustare la dose basata sul peso corporeo in pazienti sottopeso o sovrappeso. Nei pazienti sovrappeso la dose deve essere basata sul peso corporeo fisiologico standard.
Gli schemi posologici descritti di seguito sono da intendersi unicamente come guida:
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria
Lo schema posologico deve consentire di raggiungere un livello base di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno 6 g/L o che rientri nell’intervallo di riferimento normale per l’età della popolazione. Sono necessari da 3 a 6 mesi dall'inizio della terapia per raggiungere un equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale raccomandata è di 0,4 - 0,8 g/kg, somministrata una volta sola, seguita da una dose di almeno 0,2 g/kg ogni 3-4 settimane.
La dose necessaria a raggiungere un livello base di 6 g/L è nell'ordine di 0,2 - 0,8 g/kg/mese.
L'intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane.
I livelli base di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Può essere necessario aumentare la dose e raggiungere livelli base più elevati per ridurre la frequenza di infezioni batteriche.
Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite nel paragrafo 4.1.)
La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.
I livelli base di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. La dose deve essere aggiustata secondo necessità per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni, può essere necessario un aumento nei pazienti con infezioni persistenti; una diminuzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezione.
Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo
Profilassi post-esposizione
Se un paziente suscettibile è stato esposto al morbillo, una dose di 0,4 g/kg somministrata non appena possibile ed entro 6 giorni dall’esposizione dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 2 settimane. I livelli sierici devono essere controllati dopo 2 settimane e documentati. Per mantenere il livello sierico > 240 mUI/ml può essere necessario somministrare eventualmente un’ulteriore dose di 0,4 g/kg, una volta, dopo 2 settimane.
Se un paziente con PID/SID è stato esposto al morbillo e riceve regolarmente infusioni di IVIg, deve essere considerata la somministrazione di una dose aggiuntiva di IVIg non appena possibile ed entro 6 giorni dall’esposizione. Una dose di 0,4 g/kg dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 2 settimane.
Profilassi pre-esposizione
Se un paziente con PID/SID è a rischio di esposizione futura al morbillo e riceve una dose di mantenimento di IVIg inferiore a 0,53 g/kg ogni 3-4 settimane, questa dose deve essere aumentata una volta a 0,53 g/kg. Ciò dovrebbe fornire un livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml per almeno 22 giorni dopo l’infusione.
Immunomodulazione in:
Trombocitopenia immune primaria
Esistono due schemi di trattamento alternativi:
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0,8-1g/kg somministrati il giorno 1; questa dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni;
-
0,4 g/kg al giorno per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.
Sindrome di Guillain Barré:
0,4 g/kg/die per 5 giorni (possibile ripetizione del dosaggio in caso di recidiva).
Malattia di Kawasaki:
Devono essere somministrati 2,0 g/kg come dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.
Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
Dose iniziale: 2 g/kg frazionati nell’arco di 2-5 giorni consecutivi.
Dosi di mantenimento:
1 g/kg nell’arco di 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.
L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto.
Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. Può essere necessario adattare il dosaggio e gli intervalli in base al decorso individuale della malattia.
Neuropatia motoria multifocale (MMN):
Dose iniziale: 2 g/kg frazionati nell’arco di 2-5 giorni consecutivi.
Dosi di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kg ogni 4-8 settimane.
L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto.
Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. Può essere necessario adattare il dosaggio e gli intervalli in base al decorso individuale della malattia.
Dermatomiosite (DM):
2 g/kg suddivisi in dosi uguali e somministrati nell’arco di 2-5 giorni consecutivi ogni 4 settimane.
L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto.
Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento (vedere paragrafo 5.1). Può essere necessario adattare il dosaggio e gli intervalli in base al decorso individuale della malattia.
Le dosi raccomandate sono riepilogate nella tabella che segue:
| Indicazione | Dose | Frequenza delle iniezioni |
| Terapia sostitutiva | ||
| Sindromi da immunodeficienza | Dose iniziale: | |
| primaria | 0,4-0,8 g/kg | ogni 3-4 settimane |
| Dose di | ||
| mantenimento: | ||
| 0,2-0,8 g/kg | ||
| Immunodeficienze secondarie (come definite in 4.1) | 0,2-0,4 g/kg | ogni 3-4 settimane |
| Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo | ||
| Profilassi post-esposizione in pazienti suscettibili | 0,4 g/kg | Non appena possibile ed entro6 giorni, eventualmente da ripetersi una volta dopo 2 settimane per mantenere il livello sierico di anticorpi anti-morbillo > 240 mUI/ml |
| Profilassi post-esposizione in pazienti con PID/SID | 0,4 g/kg | In aggiunta alla terapia di mantenimento, somministrata come dose aggiuntiva entro 6 giorni dall’esposizione |
| Indicazione | Dose | Frequenza delle iniezioni |
| Profilassi pre-esposizione in pazienti con PID/SID | 0,53 g/kg | Se un paziente riceve una dose di mantenimento inferiore a 0,53 g/kg ogni 3-4 settimane, questa dose deve essere aumentata una volta ad almeno 0,53 g/kg |
| Immunomodulazione: | ||
| Trombocitopenia immune primaria | 0,8-1 g/kg o0,4 g/kg/die | al giorno 1, possibilmente ripetuta una volta entro 3 giorniper 2-5 giorni |
| Sindrome di Guillain Barré | 0,4 g/kg/die | per 5 giorni |
| Malattia di Kawasaki | 2 g/kg | in una dose in associazione con acido acetilsalicilico |
| Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)) | Dose iniziale: 2 g/kg | in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni |
| Dose di mantenimento: 1 g/kg | ogni 3 settimane in dosi frazionate nell’arco di 1-2 giorni | |
| Neuropatia motoria multifocale (MMN) | Dose iniziale: 2 g/kg | in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi |
| Dose di mantenimento: | ||
| 1 g/kg | ogni 2-4 settimane | |
| o | o | |
| 2 g/kg | ogni 4-8 settimane in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni | |
| Dermatomiosite (DM) in adulti | 2 g/kg | ogni 4 settimane, suddivisi in dosiuguali somministrate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi |
Popolazione pediatrica
La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti poiché la posologia per ciascuna indicazione è data per peso corporeo e deve essere aggiustata in base all’esito clinico delle suddette condizioni.
Compromissione epatica
Non sono disponibili evidenze che richiedano un aggiustamento di dose.
Danno renale
Nessun aggiustamento di dose se non giustificato clinicamente, vedere paragrafo 4.4.
Anziani
Nessun aggiustamento di dose se non giustificato clinicamente, vedere paragrafo 4.4.
Modo di somministrazione Uso endovenoso.
Gamten deve essere somministrato per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,6 ml/kg/h per 30 minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta oppure l'infusione deve essere interrotta. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 7,2 ml/kg/h.
In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.
I pazienti affetti da dermatomiosite sono considerati pazienti ad alto rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4) e devono pertanto essere sottoposti ad un attento monitoraggio, e la velocità di infusione non deve superare 2,4 ml/kg/h.
Per infondere il prodotto residuo eventualmente presente nella linea di infusione alla fine dell’infusione stessa, si può effettuare il lavaggio della linea di infusione con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di destrosio al 5%.
Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobuline umane) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può indurre anafilassi.
Questo prodotto contiene 90 mg di maltosio per ml come eccipiente. L’interferenza del maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una inappropriata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di ipoglicemia con rischio di vita e la morte del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati (vedere il paragrafo 4.5). Per l’insufficienza renale acuta vedere sotto.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Precauzioni di impiego
È spesso possibile evitare potenziali complicanze assicurandosi che i pazienti:
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non siano sensibili all'immunoglobulina umana, iniettando inizialmente il prodotto lentamente (da 0,6 a 1,2 ml/kg/h);
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siano attentamente monitorati per rilevare l'eventuale comparsa di qualsiasi sintomo durante l'intero periodo di infusione. In particolare, i pazienti naïve all’immunoglobulina umana normale, i pazienti passati da un altro prodotto IVIg alternativo o i pazienti per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati durante la prima infusione e per tutta la prima ora successiva in un ambiente sanitario controllato per rilevare eventuali reazioni avverse e assicurare che il trattamento di emergenza possa essere somministrato immediatamente qualora insorgano problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.
In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:
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adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg
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monitoraggio della diuresi
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monitoraggio dei livelli sierici di creatinina
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di evitare il concomitante uso di diuretici dell'ansa (vedere paragrafo 4.5).
In caso di reazione avversa, la velocità di infusione deve essere ridotta oppure l'infusione deve essere interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.
Reazione correlata all’infusione
Alcune reazioni avverse (per esempio, cefalea, vampate di calore, brividi, mialgia, dispnea, tachicardia, dolore lombo-sacrale, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata al paragrafo 4.2 deve essere strettamente seguita. I pazienti devono essere rigorosamente monitorati e attentamente tenuti sotto osservazione per verificare la comparsa di qualsiasi sintomo durante l'intero periodo di infusione.
Reazioni avverse possono presentarsi con maggiore frequenza:
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in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando viene cambiato il tipo di prodotto a base di immunoglobulina umana normale o è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione;
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in pazienti con un’infezione non trattata o infiammazione cronica sottesa.
Ipersensibilità
Le reazioni di ipersensibilità sono rare. L’anafilassi può svilupparsi in pazienti
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con IgA non rilevabili che presentano anticorpi anti-IgA
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che hanno tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale In caso di shock, devono essere applicati gli standard medici per il trattamento dello shock.
Tromboembolismo
Esistono evidenze cliniche di un'associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda che si presume essere correlata a un aumento relativo della viscosità ematica in seguito all'elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Si deve prestare particolare attenzione nella prescrizione e infusione di IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito, dermatomiosite e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti immobilizzati per periodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti con disturbi che provocano l'incremento della viscosità ematica).
In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.
Insufficienza renale acuta
Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che ricevono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitanza di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni.
I parametri renali devono essere valutati prima dell’infusione di IVIg, in particolare in pazienti che presentano un rischio potenziale più elevato di sviluppare insufficienza renale acuta, e quindi a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla velocità minima di infusione e alla dose minima praticabile.
In caso di funzione renale ridotta, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con IVIg.
Sebbene episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all'uso di molti dei prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti come saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentavano un'altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio è possibile prendere in considerazione l'uso di prodotti IVIg che non contengono tali eccipienti. Gamten contiene maltosio (vedere sopra gli eccipienti).
Sindrome da meningite asettica (AMS)
La sindrome da meningite asettica può manifestarsi in associazione al trattamento con IVIg. Generalmente la sindrome inizia in un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Le analisi del liquido cerebrospinale (LCS) sono spesso positive per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3, soprattutto granulociti, e presentano livelli di proteine elevati fino a diverse centinaia di mg/dl.
L’AMS si può manifestare più frequentemente in associazione con alte dosi di IVIg (2 g/kg).
I pazienti che manifestano questi segni e sintomi devono essere sottoposti a un accurato esame neurologico, comprese le analisi dell’LCS, per escludere altre cause di meningite.
L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla risoluzione dell’AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze.
Anemia emolitica
I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine e indurre il rivestimento in vivo dei globuli rossi da parte delle immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l’emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. I pazienti che ricevono IVIg devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi (vedere il paragrafo 4.8).
Neutropenia/Leucopenia
Una diminuzione temporanea della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, a volte gravi, sono stati segnalati dopo il trattamento con IVIg. In genere si manifestano entro ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolvono spontaneamente entro 7-14 giorni.
Danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)
Ci sono state segnalazioni di edema polmonare non cardiogeno acuto [danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)] in pazienti trattati con IVIg. La TRALI è caratterizzata da grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi della TRALI si sviluppano in genere durante o entro 6 ore dalla trasfusione, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, i soggetti che ricevono IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni avverse polmonari. La TRALI è una condizione potenzialmente fatale che necessita di gestione immediata nell’unità di terapia intensiva.
Interferenza con test sierologici
Dopo la somministrazione di immunoglobulina, l'incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici.
La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test diretto di Coombs).
Agenti trasmissibili
Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per individuare l’eventuale presenza di marker specifici di infezione e l'adozione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti
infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Le misure intraprese sono considerate efficaci per virus capsulati, quali HIV, HBV e HCV.
Le misure intraprese possono avere valore limitato nei confronti di virus non capsulati, quali HAV e parvovirus B19.
Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 69 mg di sodio per 100 ml, equivalente al 3,45% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Valori falsamente elevati della velocità di eritrosedimentazione (VES)
Nei pazienti sottoposti a terapia con IVIg, la velocità di eritrosedimentazione (VES) può avere valori falsamente elevati (incremento non infiammatorio).
Sovraccarico circolatorio (ipervolemia)
Può manifestarsi sovraccarico circolatorio (ipervolemia) quando il volume infuso di IVIg (o di qualsiasi altro prodotto emoderivato o plasmaderivato) e altre infusioni concomitanti provocano ipervolemia acuta ed edema polmonare acuto.
Reazioni locali a carico del sito di iniezione
Sono state identificate reazioni locali a carico del sito di iniezione che possono includere stravaso, eritema del sito di infusione, prurito del sito di infusione e sintomi simili.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni elencate valgono per adulti e bambini.
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Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo che va da almeno 6 settimane sino a 3 mesi l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale deve pertanto essere rispettato un intervallo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, questo periodo di ridotta efficacia può persistere fino a 1 anno. Nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo è pertanto necessario controllare lo stato degli anticorpi.
Diuretici dell’ansa
Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa
Test della glicemia
Alcuni tipi di sistemi per il controllo della glicemia (ad esempio, quelli basati sui metodi della glucosio-deidrogenasi-pirrolochinolina equinone (GDH-PQQ) o sul metodo colorimetrico della glucosio-ossidoreduttasi) interpretano erroneamente il maltosio (90 mg/ml) contenuto in Gamten scambiandolo per glucosio. Questa condizione può dare luogo a letture erroneamente elevate dei livelli glicemici durante un’infusione e per un periodo di circa 15 ore dopo il termine dell’infusione e, di conseguenza, ad una somministrazione inappropriata di insulina, che comporta un'ipoglicemia in grado di mettere a rischio la vita del paziente o addirittura fatale. Oltre a ciò, è possibile che casi di effettiva ipoglicemia vengano trascurati, se lo stato ipoglicemico viene mascherato da letture di glucosio erroneamente elevate. Pertanto, quando si somministra Gamten o altri prodotti parenterali
contenenti maltosio, i livelli ematici di glucosio devono essere misurati con sistemi di test che utilizzano un metodo specifico per il glucosio.
È necessario leggere con la massima attenzione le informazioni sul prodotto del sistema di test del glucosio, ivi comprese quelle delle strisce di prova, in modo tale da determinare se il sistema è idoneo all'impiego con prodotti parenterali contenenti maltosio. In caso di dubbio, rivolgersi al produttore del sistema di test per stabilire se questo è adatto per essere utilizzato con prodotti parenterali contenenti maltosio.
Popolazione pediatrica
Le interazioni elencate valgono per adulti e bambini.
Gravidanza
La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza nell'essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, quindi deve essere somministrato solo con estrema cautela nelle donne in gravidanza. È stato dimostrato che i prodotti a base di IVIg attraversano la placenta in modo crescente durante il terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.
Allattamento
La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza nell'essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, quindi deve essere somministrato solo con estrema cautela nelle donne in allattamento. Le immunoglobuline vengono secrete nel latte materno. Non sono previsti effetti negativi su neonati/lattanti.
Fertilità
L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sulla fertilità.
Gamten non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono aspettare che queste si risolvano prima di guidare veicoli o di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine decrescente di frequenza) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4):
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brividi, cefalea, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e lombalgia moderata,
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reazioni emolitiche reversibili, in particolare nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB e (raramente) anemia emolitica necessitante trasfusione,
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(raramente) una caduta improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, uno shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato alcuna ipersensibilità a precedenti somministrazioni,
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(raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso lupus eritematoso cutaneo, frequenza non nota),
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(molto raramente) reazioni tromboemboliche come infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda,
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casi di meningite asettica reversibile,
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casi di aumentati livelli di creatinina sierica e/o insorgenza di insufficienza renale acuta,
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casi di danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI). Elenco tabulare delle reazioni avverse
La tabella seguente è stata stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello termine preferito).
Le frequenze sono state valutate sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici con Gamten:
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) secondo la sequenza: Reazione avversa Frequenza per paziente Frequenza per infusione Patologie del sistema emolinfopoietico anemia, leucopenia,linfopenia non comune non comune Disturbi del sistema immunitario (vedereparagrafo 4.4) ipersensibilità comune comune Patologie dell’occhio visione offuscata non comune non comune Patologie del sistema nervoso cefalea molto comune comune capogiro comune non comune parestesia, tremore non comune non comune accidente cerebrovascolare (vedere 4.4), ipoestesia,infarto cerebrale non comune raro Patologie cardiache tachicardia comune non comune Patologie vascolari ipertensione comune comune trombosi (vedere 4.4) non comune raro Patologie gastrointestinali nausea comune comune vomito comune non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia, dolore a un arto comune non comune dolore alla schiena,artralgia, spasmi muscolari non comune non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea non comune non comune embolia polmonare(vedere 4.4) non comune raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre comune comune stanchezza, reazione in sededi iniezione, brividi comune non comune dolore toracico, astenia, tumefazione periferica,malessere non comune non comune Esami diagnostici aumento degli enzimiepatici, test di Coombs positivo comune non comune emoglobina ridotta non comune non comune Le seguenti reazioni sono state segnalate nell’esperienza post-marketing con Gamten.
Le frequenze delle reazioni segnalate nell’esperienza post-marketing non possono essere definite sulla base dei dati disponibili.
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) secondo la sequenza: Reazione avversa (livello termine preferito) Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico anemia emolitica non nota Disturbi del sistema immunitario (vedere paragrafo 4.4) shock anafilattico; reazioni anafilattiche; reazioni anafilattoidi; angioedema;edema del volto non nota non nota non nota non notanon nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione sovraccarico di fluidi;(pseudo)iponatremia non notanon nota Disturbi psichiatrici stato confusionale stato di agitazione ansianervosismo non nota non nota non notanon nota Patologie del sistema nervoso meningite asettica; perdita di coscienza; disturbi del linguaggio; emicrania;fotofobia non nota non nota non nota non notanon nota Patologie dell’occhio indebolimento della vista non nota Patologie cardiache infarto del miocardio (4.4); angina pectoris; bradicardia;palpitazioni;cianosi non nota non nota non nota non notanon nota Patologie vascolari collasso circolatorio;insufficienza circolatoria periferica; flebite;ipotensione;pallore non nota non nota non nota non notanon nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche insufficienza respiratoria; edema polmonare; broncospasmo;ipossia;tosse non nota non nota non nota non notanon nota Patologie gastrointestinali diarrea;dolore addominale non notanon nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo esfoliazione cutanea; orticaria;eruzione cutanea; eruzione eritematosa; dermatite;prurito; alopecia;eritema non nota non nota non nota non nota non nota non nota non notanon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore al collo; debolezza muscolare;rigidità muscoloscheletrica non nota non notanon nota Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta (vedere 4.4);dolore ai reni non notanon nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione edema;sindromi simil-influenzali; vampate di calore; arrossamento;sensazione di freddo; sensazione di calore; iperidrosi;disagio al petto; letargia;sensazione di bruciore non nota non nota non nota non nota non nota non nota non nota non nota non notanon nota Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) secondo la sequenza: Reazione avversa (livello termine preferito) Frequenza Esami diagnostici risultato falsamente positivo al test dellaglicemia (vedere 4.4) non nota Descrizione di reazioni avverse selezionate
Per la descrizione di reazioni avverse selezionate, come reazioni da ipersensibilità, tromboembolismo, insufficienza renale acuta, sindrome da meningite asettica e anemia emolitica, vedere il paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica
Negli studi clinici con Octagam la maggior parte delle reazioni avverse osservate nei bambini sono state classificate come lievi e molte di esse rispondevano a semplici misure come la riduzione della velocità di infusione o l’interruzione temporanea dell’infusione. Con riferimento al tipo di reazione avversa, tutte erano riconosciute per i preparati a base di IVIg. La reazione avversa più frequente osservata nella popolazione pediatrica era la cefalea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’, Sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Il sovradosaggio può causare un sovraccarico di liquidi ed iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi i lattanti, i pazienti in età avanzata o con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4).
Proprietà farmacologiche - GAMTEN 100MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovascolare
Codice ATC: J06BA02
L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.
L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG riscontrabili nella normale popolazione.
Viene generalmente preparata utilizzando pool di plasma ottenuti da non meno di 1000 donatori. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli nel range normale.
Il meccanismo di azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è ben chiaro.
Studi clinici
In uno studio prospettico, in aperto, multicentrico di fase III, l’efficacia e la sicurezza di Gamten sono state studiate in pazienti affetti da porpora trombocitopenica idiopatica (immune) (ITP). Gamten è stato infuso per 2 giorni consecutivi a una dose di 1 grammo/kg/die e i pazienti sono stati tenuti
sotto osservazione per un periodo di 21 giorni e in occasione di una visita di follow-up al Giorno 63 dopo l’infusione. I parametri ematologici sono stati valutati ai Giorni dal 2 al 7, 14 e 21.
Nell’analisi sono stati inclusi 116 soggetti in totale; 66 erano soggetti con ITP cronica, 49 erano soggetti con diagnosi recente e 1 soggetto è stato arruolato nello studio per errore (non era affetto da ITP) ed è stato quindi escluso dall'analisi dell'efficacia.
Il tasso di risposta complessiva nel set di analisi completo è stato dell’80% (intervallo di confidenza al 95%: da 73% a 87%). I tassi di risposta clinica sono stati simili nelle 2 coorti: 82% nella coorte con ITP cronica e 78% nella coorte con diagnosi recente. Nei soggetti con una risposta, il tempo mediano alla risposta piastrinica è stato di 2 giorni, con un range da 1 a 6 giorni.
La velocità d’infusione massima complessiva è stata di 0,12 ml/kg/min. Nel gruppo di soggetti nei quali era consentita una velocità d’infusione massima di 0,12 ml/kg/min (n=90) è stata raggiunta una velocità d’infusione massima mediana di 0,12 ml/kg/min (media 0,10 ml/kg/min). Complessivamente, il 55% dei soggetti ha manifestato un EA associato al farmaco, con un’incidenza simile nelle coorti con ITP cronica e ITP con diagnosi recente. Tutti gli EA associati al farmaco erano di intensità lieve o moderata, e tutti si sono risolti. Gli EA più comuni erano cefalea, aumento della frequenza cardiaca (dovevano essere segnalate alterazioni della frequenza del polso > 10 battiti/min) e piressia. EA infusionali associati al farmaco durante o entro 1 ora dall’infusione con velocità ≤ 0,08 ml/kg/min si sono manifestati in 32 di 116 soggetti (28%), mentre soltanto 6 di 54 soggetti (11%) hanno manifestato EA di questo tipo con una velocità d’infusione di 0,12 ml/kg/min (se l’EA ha avuto esordio dopo il termine dell’infusione, gli è stata assegnata l’ultima velocità d’infusione utilizzata). Non vi è stato alcun caso di emolisi associata al farmaco in studio. Non è stato somministrato alcun pretrattamento per alleviare l’intollerabilità correlata all’infusione, tranne che in 1 soggetto.
Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
Uno studio retrospettivo ha incluso i dati relativi a 46 pazienti con poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), che erano stati trattati con Octagam. L’analisi dell’efficacia ha incluso 24 pazienti, 11 dei quali non erano stati trattati in precedenza (gruppo 1) e 13 dei quali non avevano ricevuto immunoglobuline nelle 12 settimane precedenti l’inizio della terapia con Octagam (gruppo 2). Il gruppo 3 comprendeva altri 13 pazienti che erano stati pretrattati con immunoglobuline (immunoglobuline somministrate nelle 12 settimane precedenti l’inizio della somministrazione di Octagam). Il trattamento è stato considerato efficace se la scala di limitazione globale delle neuropatie (ONLS) veniva ridotta di almeno un punto nell’arco di 4 mesi dall’inizio del trattamento. Nei gruppi 1 e 2, il punteggio si era ridotto significativamente nel 41,7% dei pazienti (p = 0,02). Solo 3 dei 13 pazienti (23,08%) del gruppo 3 (pretrattati con IVIg) hanno esibito un miglioramento dell’ONLS; 10 pazienti sono rimasti stabili. Non si prevedevano miglioramenti più marcati dell’ONLS per i pazienti pretrattati con IVIg.
L’età media dei pazienti esaminati era di 65 anni, che è superiore a quella degli altri studi sulla CIDP. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, il tasso di risposta era inferiore a quello riscontrato nei pazienti più giovani. Ciò è conforme ai dati pubblicati.
Dermatomiosite (DM)
In uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati arruolati in totale 95 pazienti adulti (età media 53 anni, range 22-79 anni, per il 75% di sesso femminile) affetti da dermatomiosite.
Nel primo periodo di studio (16 settimane), i soggetti arruolati hanno ricevuto 2 g/kg di Gamten o il placebo ogni 4 settimane per 4 cicli di infusione.
I soggetti potevano continuare il precedente trattamento per la DM (dosaggi massimi, ad esempio, per i corticosteroidi: 20 mg/die di un equivalente del prednisone), purché fossero trattati con un dosaggio stabile prima dell’arruolamento. Nel primo periodo di studio il dosaggio del trattamento concomitante per la DM doveva essere mantenuto stabile e il 93% circa dei soggetti assumeva corticosteroidi (di cui il 50% circa era sottoposto a trattamento con ≤10 mg/die di un equivalente del
prednisone).
La proporzione di responder (miglioramento ≥20 punti nel TIS) alla settimana 16 nel set di analisi completo (FAS) è stata significativamente maggiore nel gruppo Gamten rispetto al gruppo placebo (78,72% versus 43,75%; differenza: 34,97% [IC al 95%: 16,70, 53,24; p = 0,0008], vedere tabella 1).
Tabella 1. Punteggio di miglioramento totale – Proporzione di responder alla settimana 16
Analisi Risposta TIS Gamten N = 47 Placebo N = 48 Differenza Gamten – placeboPrimaria
(miglioramento almeno minimo)
Numero (%) di responder
Differenza nei tassi di risposta
37 (78,72%) 21 (43,75%)
34,97
[IC al 95%] valore pa[16,70, 53,24]
0,0008
Secondaria
Miglioramento almeno moderato
Numero (%) di responder
Differenza nei tassi di risposta
32 (68,09%) 11 (22,92%)
45,17
[IC al 95%] valore pa[27,31, 63,03]
<0,0001
Secondaria
Miglioramento almeno importante
Numero (%) di responder
Differenza nei tassi di risposta
15 (31,91%) 4 (8,33%)
23,58
[IC al 95%] valore pa[8,13, 39,03]
0,0062
aTest di Cochran-Mantel-Haenszel
‘Miglioramento almeno moderato’ definito come ≥40 punti nel TIS e ‘Miglioramento almeno importante’ definito come ≥60 punti nel TIS, quest’ultimo basato su sei misure del core set (CSM): test muscolare manuale MMT-8, attività globale di malattia (GDA) da parte del medico, attività extra-muscolare, GDA da parte del paziente, Health Assessment Questionnaire (HAQ), enzimi muscolari.
CI = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; TIS = punteggio di miglioramento totale.
Nel periodo di estensione in aperto (OLE) di 24 settimane, 91 soggetti hanno ricevuto ulteriori 6 cicli di infusione di Gamten ogni 4 settimane. In questo periodo era consentita la riduzione del concomitante trattamento immunosoppressore ed è stato possibile ridurre gradualmente il dosaggio dei corticosteroidi nel 15% dei soggetti.
Per tutti gli endpoint di efficacia, fino alla settimana 40, la risposta ottenuta nel primo periodo di studio è stata mantenuta nel gruppo Gamten. I soggetti nel gruppo placebo hanno ottenuto una risposta simile in seguito al passaggio a Gamten nel periodo di estensione (vedere tabella 2).
Tabella 2 Punteggio di miglioramento totale – Proporzione di responder alla settimana 40
| Risposta TIS alla settimana 40 | Gamten | Placebo/Gamten | Totale |
| Numero (%) di responder | |||
| Miglioramento almeno minimo | 32/45 (71,11%) | 32/46 (69,57%) | 64/91 |
| (70,33%) | |||
| IC al 95% | 57,87; 84,35 | 56,27; 82,86 | 60,94; 79,72 |
Durante l’intero studio, sono stati somministrati in totale 664 cicli di infusione con Gamten. Complessivamente, 62 soggetti (65,3%) hanno subito 282 eventi avversi emergenti con il trattamento considerati correlati al farmaco in studio, di cui la maggior parte è stata di intensità lieve (207/282).
Nel corso dello studio, nessun paziente ha raggiunto i criteri per una emolisi intravascolare.
Nel corso dello studio, è stata applicata una riduzione della velocità massima di infusione consentita da 0,12 ml/kg/min a 0,04 ml/kg/min. Sia per il periodo di studio controllato con placebo sia per l’intera durata dello studio, i tassi di incidenza di eventi tromboembolici aggiustati per l’esposizione sono risultati sistematicamente inferiori nelle analisi ‘post-riduzione’ (1,54 per 100 mesi-paziente prima della riduzione e 0,54 dopo la riduzione in riferimento all’intera durata dello studio). Si raccomanda pertanto di usare la minima velocità di infusione possibile in pazienti affetti da DM con fattori di rischio (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi specifici con Gamten nella popolazione pediatrica.
Tuttavia, è stato condotto uno studio prospettico in aperto di fase III con Octagam in 17 pazienti pediatrici/adolescenti (età mediana 14,0 anni, range da 10,5 a 16,8) affetti da malattie di immunodeficienza primaria. I pazienti sono stati trattati per un periodo di 6 mesi. L’efficacia clinica è stata soddisfacente, in quanto il numero di giorni con infezione o febbre e il numero di giorni di assenza da scuola erano contenuti, e il tipo e la gravità delle infezioni erano paragonabili a quelli osservati nella popolazione normale. Non sono state osservate infezioni gravi che hanno portato al ricovero in ospedale. È inoltre importante notare che il numero di episodi infettivi è stato inferiore nei casi in cui le concentrazioni plasmatiche di IgG sono state mantenute attorno a 6 g/L rispetto al mantenimento di concentrazioni plasmatiche di IgG di circa 4 g/L.
Assorbimento
L’immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione per via endovenosa.
Distribuzione
Si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e liquido extravascolare e, dopo circa 3 - 5 giorni, si raggiunge l'equilibrio tra i compartimenti intra ed extravascolare.
Eliminazione
L'immunoglobulina umana normale ha un'emivita media compresa tra 26 e 41 giorni, come misurato nei pazienti con immunodeficienza. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare in presenza di immunodeficienza primaria. Per Gamten non sono disponibili dati formali di farmacocinetica in pazienti immunodeficienti. Le IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi specifici con Gamten nella popolazione pediatrica.
E´ stato condotto uno studio prospettico in aperto di fase III con Octagam in 17 pazienti pediatrici/adolescenti (età mediana 14,0 anni, range da 10,5 a 16,8) affetti da immunodeficienza primaria. I pazienti sono stati trattati per un periodo di 6 mesi. Durante il periodo di trattamento, la Cmax media allo stato stazionario era 11,1 ± 1,9 g/L; il livello base medio era 6,2 ± 1,8 g/L. L’emivita terminale media delle IgG totali era di 36 ± 11 giorni con una mediana di 34 giorni. Il volume di distribuzione delle IgG totali era 3,7 ± 1,4 L e la clearance totale corporea era di 0,07 ± 0,02 L/die.
Profilassi pre-/post-esposizione al morbillo
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti suscettibili relativamente alla profilassi pre-/post-esposizione al morbillo.
Gamten soddisfa la soglia minima di specifica della concentrazione anticorpale anti-morbillo pari a 0,36 volte lo standard del Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). La posologia si basa su calcoli farmacocinetici che tengono in considerazione peso corporeo, volemia ed emivita delle immunoglobuline. Questi calcoli prevedono un:
-
titolo sierico a 13,5 giorni = 270 mUI/ml (dose: 0,4 g/kg). Ciò fornisce un margine di sicurezza più che doppio rispetto al titolo protettivo dell’OMS di 120 mUI/ml;
-
titolo sierico a 22 giorni (t1/2) = 180 mUI/ml (dose: 0,4 g/kg);
-
titolo sierico a 22 giorni (t1/2) = 238,5 mUI/ml (dose: 0,53 g/kg – profilassi pre-esposizione).
Informazioni farmaceutiche - GAMTEN 100MG/ML
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, né con qualsiasi altro prodotto a base di IVIg.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Il prodotto può essere tolto dal frigorifero per un unico periodo massimo di 9 mesi e conservato ad una temperatura ≤ 25 °C, senza tuttavia superare la data di scadenza. Alla fine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere smaltito. La data in cui il prodotto è stato tolto dal frigorifero deve essere registrata sull'imballaggio esterno.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Confezioni:
2 g in 20 ml
| 5 g | in | 50 ml |
| 6 g | in | 60 ml |
| 10 g | in | 100 ml |
| 20 g | in | 200 ml |
| 3 x 10 g | in | 3 x 100 ml |
| 3 x 20 g | in | 3 x 200 ml |
| 30 g | in | 300 ml |
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 20 ml di soluzione in un flaconcino da 30 ml.
50 ml di soluzione in un flacone da 70 ml. 60 ml di soluzione in un flacone da 70 ml. 100 ml di soluzione in un flacone da 100 ml. 200 ml di soluzione in un flacone da 250 ml. 300 ml di soluzione in un flacone da 300 ml.
I flaconi/flaconcini sono in vetro di tipo II chiusi con tappo in gomma bromobutilica.
Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’utilizzo. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore o giallo chiaro. Soluzioni torbide o con sedimenti non devono essere utilizzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.