MABELIO 500 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
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RCP - MABELIO 500 MG
Mabelio è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in neonati a termine, lattanti, bambini, adolescenti e adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
-
Polmonite acquisita in ospedale (HAP) esclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP)
-
Polmonite acquisita in comunità (CAP).
Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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Posologia
Il regime posologico raccomandato per pazienti adulti e pediatrici con funzionalità renale normale è riportato nella Tabella 1.
Tabella 1 Dosaggio in pazienti adulti e pediatrici con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve (ovvero clearance della creatinina [CLCR] ≥ 50 mL/min)
| Fascia di età | Peso corporeo (kg) | Dose di ceftobiprolo | Concentrazione della soluzioneper infusionea | Tempo di infusione / Frequenza |
| Adulti | - | 500 mg | 2 mg/mL | 2 h di infusione/ogni 8 ore |
| Adolescenti di età da 12 a < 18 anni | ≥ 50 kg | 500 mg | ||
| < 50 kg | 10 mg/kg | |||
| Lattanti di età ≥ 3 mesi e bambini < 12 anni | ≥ 33 kg | 500 mg | 4 mg/mL | 2 h di infusione/ogni8 ore |
| < 33 kg | 15 mg/kg | |||
| Neonati a termine e lattanti < 3 mesi | ≥ 4 kg | 15 mg/kg | 2 h di infusione/ogni12 ore | |
| < 4 kg | 10 mg/kg |
a Vedere paragrafo 6.6.
In caso di CAP, si può valutare la possibilità di passare a un appropriato antibiotico orale dopo aver completato un trattamento con ceftobiprolo per via endovenosa della durata minima di 3 giorni, in base alla risposta clinica del paziente.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati sull’uso di ceftobiprolo nei neonati pretermine. Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani, salvo nei casi di insufficienza renale da moderata a severa (vedere più avanti e paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale lieve (ovvero CLCR da 50 a 80 mL/min) non sono necessari aggiustamenti della dose.
Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata (CLCR da 30 a < 50 mL/min), pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale severa (CLCR da 10 mL/min a < 30 mL/min) e pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede dialisi, il dosaggio di ceftobiprolo deve essere aggiustato come riportato nella Tabella 2. Non
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ci sono informazioni sufficienti per raccomandare aggiustamenti del dosaggio nei pazienti pediatrici con ESRD.
Tabella 2 Dosaggio in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata (CLCR da 30 a < 50 mL/min), compromissione renale grave (CLCR <30 mL/min) o in pazienti con ESRD che richiede dialisi| Fascia di età | Clearance dellacreatinina, CLCR (mL/min)a | Dose diceftobiprolo | Concentrazione dellasoluzione per infusioned | Tempo di infusione (ore)/Frequenza |
| Adulti | da 30 a < 50 | 500 mg | 2 mg/mL | 2 h di infusione/ogni12 ore |
| da 10 a < 30 | 250 mg | |||
| ESRD, inclusaemodialisib | 250 mg | 2 h di infusione/ogni24 ore | ||
| Adolescenti di età da 12 a < 18 anni | da 30 a < 50 | 7,5 mg/kg | 2 h di infusione/ogni 12 ore | |
| da 10 a < 30 | 7,5 mg/kgc | |||
| Bambini di età da 6 a< 12 anni | da 30 a < 50 | 7,5 mg/kg | 4 mg/mL | 2 h di infusione/ogni12 ore |
| da 10 a < 30 | 7,5 mg/kgc | 2 h di infusione/ogni24 ore | ||
| Lattanti di età≥ 3 mesi e bambini< 6 anni | da 30 a < 50 | 10 mg/kg | 2 h di infusione/ogni12 ore | |
| da 10 a < 30 | 10 mg/kg | 2 h di infusione/ogni24 ore | ||
| Neonati a termine e lattanti < 3 mesi, peso corporeo ≥ 4 kg | da 30 a < 50 | 15 mg/kg | 2 h di infusione/ogni12 ore | |
| da 10 a < 30 | 15 mg/kg | 2 h di infusione/ogni24 ore | ||
| Neonati a termine e lattanti < 3 mesi, peso corporeo < 4 kg | da 30 a < 50 | 10 mg/kg | 2 h di infusione/ogni12 ore | |
| da 10 a < 30 | 10 mg/kg | 2 h di infusione/ogni24 ore |
Nota: Tutti regimi somministrati come infusione di 2 h con una dose massima consentita di 500 mg indipendentemente dal peso del paziente, se non diversamente specificato.
a Calcolato in mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula di Schwartz per i pazienti pediatrici. La CLCR deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale. b Ceftobiprolo medocaril sodico è emodializzabile; pertanto ceftobiprolo, nei giorni di emodialisi, deve essere somministrato dopo l’emodialisi.
c Fino alla dose massima di 250 mg.
d Vedere paragrafo 6.6.
Le raccomandazioni sulla dose per pazienti pediatrici si basano su modelli farmacocinetici.
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A causa della limitata disponibilità di dati clinici e del previsto aumento dell’esposizione a ceftobiprolo e al suo metabolita, ceftobiprolo deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con clearance della creatinina > 150 mL/min
All’inizio del trattamento il medico curante deve valutare la funzionalità renale del paziente
basata sul valore di clearance della creatinina espresso in mL/minuto.
Nei pazienti che presentano un valore di clearance della creatinina superiore alla norma (> 150 mL/min), sulla base di considerazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche si raccomanda un prolungamento della durata dell’infusione fino a 4 ore (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Esiste un’esperienza limitata nei pazienti con compromissione epatica. Poiché il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene eliminato principalmente dai reni, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.
Modo di somministrazione
Mabelio deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Per i pazienti adulti e pediatrici di età ≥ 12 anni, la concentrazione di ceftobiprolo nella soluzione per infusione è di 2 mg/mL. Per limitare il volume di infusione nei pazienti pediatrici di età < 12 anni, la concentrazione di ceftobiprolo nella soluzione di infusione per questi pazienti è di 4 mg/mL.
Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, si possono formare dei precipitati. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafi 4.4, 6.2)
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe di antibatterici cefalosporine.
Immediata e severa ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline o carbapenemi).
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Reazioni di ipersensibilità
Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilassi). Qualora si verifichino reazioni da ipersensibilità gravi, il trattamento con ceftobiprolo deve essere sospeso immediatamente e devono essere intraprese misure di emergenza adeguate.
Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente ha una anamnesi positiva per reazione di ipersensibilità severa a ceftobiprolo, ad altre cefalosporine o a qualsialsi altro tipo di agente beta-lattamico. Se ceftobiprolo viene somministrato a pazienti con un’anamnesi di ipersensiblità non grave ad altri agenti beta-lattamici, va prestata l’opportuna cautela.
Dosaggio superiore alla posologia raccomandata
Non sono disponibili dati clinici su dosi di ceftobiprolo superiori a quelle raccomandate di 500 mg somministrati ogni otto ore.
Pazienti con disturbi convulsivi preesistenti
Le convulsioni sono state associate all’uso di ceftobiprolo. Durante il trattamento con ceftobiprolo, le convulsioni si sono verificate più frequentemente nei pazienti con disturbi del SNC/disturbi convulsivi preesistenti. Occorre quindi cautela nel trattare questi pazienti.
Diarrea associata a Clostridioides difficile
Sono stati segnalati casi di colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa con l’uso di ceftobiprolo, il cui livello di severità può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto fondamentale prendere in considerazione tale diagnosi nei pazienti con diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftobiprolo (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione l'interruzione della terapia con ceftobiprolo e la somministrazione del trattamento specifico per il Clostridioides difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere somministrati.
Sovrainfezione con organismi non suscettibili
L’uso di ceftobiprolo può causare un’iperproliferazione di microrganismi non sensibili, inclusi funghi. È necessario adottare misure adeguate in presenza di segni di sovrainfezione nel corso della terapia.
Tossicità renale
A dosi elevate di ceftobiprolo negli animali è stata osservata una tossicità renale reversibile associata alla precipitazione di materiale farmaco-simile nei tubuli distali (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza clinica di tale osservazione non sia nota, è consigliabile correggere i
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casi di ipovolemia al fine di mantenere i normali livelli di escrezione urinaria nei pazienti trattati con ceftobiprolo.
Precipitazione con soluzioni contenenti calcio
Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, possono verificarsi fenomeni di precipitazione. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafo 6.2)
Limitazioni dei dati clinici
Indicazioni standard
Esiste un’esperienza limitata con ceftobiprolo nel trattamento della HAP (esclusa la VAP) e CAP in pazienti HIV positivi, pazienti affetti da neutropenia, pazienti immunocompromessi e pazienti con mielosoppressione. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.
Pazienti con polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP)
Ceftobiprolo non ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti con VAP. In pazienti con VAP la terapia con ceftobiprolo non deve essere iniziata (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, sulla base di un’analisi post-hoc, che ha mostrato una tendenza nei risultati a favore di ceftobiprolo, si raccomanda di utilizzare ceftobiprolo con cautela nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale (HAP) che richiedono successivamente la ventilazione.
Interferenze con i risultati delle analisi sierologiche
Sieroconversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e potenziale rischio di
anemia emolitica
Durante il trattamento con una cefalosporina si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina. Negli studi clinici non sono emerse evidenze di anemia emolitica. Tuttavia, non può essere esclusa l’eventualità di un’anemia emolitica associata al trattamento con ceftobiprolo. I pazienti che presentano anemia durante o dopo il trattamento con ceftobiprolo devono essere sottoposti ad accertamenti per verificare questa possibilità.
Potenziale interferenza con l’esame della creatinina sierica
Non è noto se il ceftobiprolo, analogamente a quanto accade con altre cefalosporine, interferisca con l’analisi del picrato alcalino per la misurazione della creatinina sierica (reazione di Jaffé), determinando una possibile rilevazione erronea di ipercreatininemia. Durante il trattamento con ceftobiprolo si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica.
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Potenziale interferenza con l’analisi del glucosio nelle urine
Durante il trattamento con ceftobiprolo si raccomanda l’impiego di un metodo enzimatico per la determinazione della glicosuria, a causa della possibile interferenza con analisi basate sulla tecnica di riduzione del rame.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene circa 0,95 mmoL (22 mg) di sodio per unità di dosaggio, equivalente a1,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Sono stati condotti degli studi in vitro per esaminare le potenziali interazioni a livello degli enzimi CYP. Tuttavia, dal momento che le concentrazioni di ceftobiprolo utilizzate in questi studi erano limitate dalla solubilità, non è possibile escludere la possibilità di interazioni farmacologiche per CYP.
Studi in vitro hanno mostrato che il ceftobiprolo inibisce OATP1B1 e OATP1B3 con IC50 di 67,6 µM e 44,1 µM, rispettivamente. Ceftobiprolo può aumentare le concentrazioni di farmaci eliminati da OATP1B1 e OATP1B3 come le statine (pitavastina, pravastina, rosuvastatina), gliburide e bosentan.
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Si consiglia cautela nei casi in cui
ceftobiprolo viene somministrato insieme a farmaci con un indice terapeutico ristretto.
Gravidanza
Non esistono studi adeguati e ben controllati su ceftobiprolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Data la mancanza di informazioni cliniche relative all’esposizione al farmaco in gravidanza, ceftobiprolo non deve essere usato durante una gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato che ceftobiprolo/metaboliti sono escreti nel latte a basse concentrazioni. Non è noto se il ceftobiprolo è escreto nel latte materno e non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni micotiche delle mucose in lattanti allattati al seno. Si deve prendere in considerazione la possibilità di una sensibilizzazione. Si deve decidere se
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interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ceftobiprolo, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli effetti di ceftobiprolo medocaril sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con ceftobiprolo medocaril non evidenziano effetti nocivi sulla fertilità.
Ceftobiprolo potrebbe avere un’influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto i capogiri sono un effetto indesiderato comune.
Riassunto del profilo di sicurezza
Ceftobiprolo è stato somministrato a 1.668 soggetti in studi clinici terapeutici negli adulti. Nell’ambito di queste sperimentazioni si annoverano 1.239 soggetti in totale [(696 soggetti con polmonite acquisita in comunità e in ospedale e 543 soggetti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)] che hanno ricevuto 500 mg tre volte al giorno, 389 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 500 mg due volte al giorno e 40 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 750 mg due volte al giorno.
Le reazioni avverse più comuni verificatesi nel ≥ 3% dei pazienti trattati con ceftobiprolo sono state nausea, vomito, diarrea, reazioni in corrispondenza del sito d’infusione, ipersensibilità (compresi orticaria, eruzioni cutanee pruriginose e ipersensibilità al farmaco) e disgeusia.
Fra le reazioni avverse più gravi, ma segnalate meno frequentemente, si annoverano trombocitopenia, agranulocitosi, anafilassi, coliti da Clostridioides difficile, convulsioni, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico e incubi) e insufficienza renale.
Tabella con l’elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di seguito elencate sono state segnalate nel corso della terapia e durante il follow-up con frequenze corrispondenti a: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, < 1/10); Non comune (≥1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3 Reazioni avverse ricavate dagli studi clinici e dalle segnalazioni dopo l’immissione in
commercio
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| Classificazionesistemi e organi | per | Frequenza: eventi avversi | |
| Infezioni ed infestazioni | Comune: infezioni micotiche (comprese micosi vulvovaginali, orali e cutanee)Non comune: colite da Clostridioides difficile (inclusa colitepseudomembranosa) | ||
| Patologie del emolinfopoietico | sistema | Non comune:Non nota: | eosinofilia, leucopenia, anemia, piastrinosi, trombocitopeniaagranulocitosi |
| Disturbi del immunitario | sistema | Comune: reazioni di ipersensibilità (compresi orticaria, eruzione cutanea pruriginosa e ipersensibilità al farmaco)Non comune: reazioni anafilattiche | |
| Disturbi del metabolismoe della nutrizione | Comune: iponatriemiaNon comune: ipokaliemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Non comune: insonnia, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico eincubi) | ||
| Patologie del nervoso | sistema | Comune: disgeusia, cefalea, capogiro, sonnolenzaNon comune: convulsioni (inclusi crisi epilettiche, epilessia, crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata, epilessia mioclonica, mioclono, fenomeni tipo crisi convulsivee stato epilettico | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Non comune: dispnea, dolore faringolaringeo, asma | ||
| Patologie gastrointestinali | Comune: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia | ||
| Patologie epatobiliari | Comune: enzimi epatici aumentati (compresi AST, ALT, LDH efosfatasi alcalina) | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: | eruzione cutanea (compresa eruzione cutanea maculare, papulare, maculo-papulare e generalizzata),prurito | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune: spasmi muscolari | ||
| Patologie renali e urinarie | Non comune: insufficienza renale (incluse potenziali interazioni confarmaci nefrotossici) | ||
| Patologie generali e condizioni relative allasede di somministrazione | Comune: reazioni in sede di infusione Non comune: edema periferico | ||
| Esami diagnostici | Non comune:Non nota: | trigliceridi ematici aumentati, creatinina ematica aumentata, glucosio ematico aumentatotest di Coombs diretto positivo | |
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico terapeutico su pazienti pediatrici con polmonite acquisita in comunità o nosocomiale, 94 soggetti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni hanno ricevuto ceftobiprolo. In altri due studi clinici, 64 soggetti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni e 15 soggetti di età
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compresa tra 0 (nascita) e < 3 mesi hanno ricevuto una singola dose di ceftobiprolo. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Non sono disponibili informazioni relative al sovradosaggio di ceftobiprolo nell’uomo. La massima dose giornaliera totale somministrata durante le sperimentazioni di fase I è stata di 3 g (1 g ogni 8 ore). Se si verifica un sovradosaggio, deve essere trattato in modo sintomatico. Le concentrazioni plasmatiche di ceftobiprolo possono essere ridotte con l’emodialisi.
Proprietà farmacologiche - MABELIO 500 MG
Categoria farmacoterapeutica: altre cefalosporine, codice ATC: J01DI01
Meccanismo d’azione
Il ceftobiprolo esercita la sua attività battericida legandosi a importanti proteine leganti la penicillina (penicillin-binding proteins, PBP) nelle speci suscettibili. Nei batteri Gram positivi, incluso lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), il ceftobiprolo si lega alle PBP2a. Il ceftobiprolo ha dimostrato di possedere un’attività in vitro contro ceppi con l’omologo divergente di mecA (mecC o mecALGA251). Il ceftobiprolo si lega anche alle PBP2b dello Streptococcus pneumoniae (con resistenza intermedia alle penicilline), alle PBP2x dello S. pneumoniae (resistente alle penicilline) e alle PBP5 dell’Enterococcus faecalis.
Resistenza
Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Enterobacteriaceae che esprimono beta-lattamasi della classe A di Ambler, in particolare beta-lattamasi a spettro esteso (extended-spectrum β- lactamases, ESBL) di tipo TEM, SHV e CTX-M e carbapenemasi di tipo KPC, beta-lattamasi della classe B di Ambler e beta-lattamasi della classe D di Ambler, in particolare nelle varianti ESBL e carbapenemasi (OXA-48). Il ceftobiprolo è inoltre inattivo contro ceppi che hanno alti livelli di espressione di beta-lattamasi della classe C di Ambler.
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Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di P. aeruginosa che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. PSE-1), classe B di Ambler (ad es. IMP-1, VIM-1, VIM-2) e classe D di Ambler (ad es. OXA-10). Inoltre, è inattivo contro gli isolati che hanno acquisito mutazioni nei geni regolatori che conducono a una derepressione dei livelli di espressione della beta- lattamasi cromosomica della classe C di Ambler o a una sovra-espressione della pompa di efflusso Mex XY.
Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Acinetobacter spp. che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. VEB-1), alla classe B di Ambler (ad es. IMP-1, IMP- 4), alla classe D di Ambler (ad es. OXA-25, OXA-26) o che hanno una derepressione dei livelli di espressione della beta-lattamasi cromosomica di classe C di Ambler.
Breakpoint delle analisi di suscettibilità
I criteri interpretativi delle concentrazioni minime inibenti (MIC) per i test di sensibilità per il ceftobiprolo sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i test di sensibilità agli antibiotici (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), e sono elencati qui:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Come per altri agenti antimicrobici beta-lattamici, il tempo percentuale al di sopra della concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) dell’organismo infettante nell’intervallo di dosaggio (%fT > MIC) ha dimostrato di essere il parametro meglio correlato all’efficacia di ceftobiprolo.
Efficacia clinica verso patogeni specifici
In studi clinici è stata dimostrata l’efficacia nei confronti dei seguenti patogeni in pazienti con HAP (esclusa la VAP) e CAP suscettibili al ceftobiprolo in vitro:
Staphylococcus aureus (incluso MRSA) Streptococcus pneumoniae (incluso MDRSP) Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Attività antibatterica verso altri patogeni di rilievo
Non è stata definita l’efficacia clinica verso i seguenti patogeni, sebbene studi in vitro indichino una frequente sensibilità al ceftobiprolo in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti:
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp. Enterobacter spp. Haemophilus influenzae
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Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili al ceftobiprolo:
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae Burkholderia cepacia complex Mycoplasma pneumoniae
Micobatteri
Nocardia spp. Stenotrophomonas maltophilia
Dati provenienti da studi clinici
Polmonite acquisita in ospedale
Ceftobiprolo si è dimostrato efficace in uno studio di fase III randomizzato e ben controllato condotto su pazienti con polmonite acquisita in ospedale. Non si è potuta dimostrare la non inferiorità di ceftobiprolo rispetto al farmaco di confronto nei pazienti affetti da VAP (ovvero pazienti che sviluppano una polmonite > 48 ore dopo l’avvio della ventilazione meccanica). Nella VAP, le percentuali di guarigione clinica fra i pazienti trattati con ceftobiprolo sono state del 37,7% nel gruppo ceftobiprolo (20 pazienti su 53) rispetto al 55,9% del gruppo ceftazidime più linezolid (33 pazienti su 59). Vedere anche paragrafi 4.1 e 4.4.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di ceftobiprolo nel trattamento della CAP sono state stabilite in pazienti pediatrici da 3 mesi a meno di 18 anni. L'uso di ceftobiprolo in queste fasce d'età è supportato dall'evidenza di studi adeguati e ben controllati di ceftobiprolo negli adulti, con ulteriori dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia provenienti da studi pediatrici.
Concentrazioni plasmatiche
Nella Tabella 4 vengono riassunti i parametri farmacocinetici medi di ceftobiprolo in adulti sani relativi a una dose singola di 500 mg somministrata tramite un’infusione della durata di 2 ore e a dosi multiple di 500 mg somministrate ogni 8 ore tramite infusioni della durata di 2 ore (vedere paragrafo 4.2). Le caratteristiche farmacocinetiche sono risultate simili per la somministrazione della dose singola e delle dosi multiple.
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Tabella 4 Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di ceftobiprolo in adulti sani
| Parametro | Dose singola da 500 mg somministrata tramite infusione di 120 minuti | Dosi multiple da 500 mg somministrate ogni 8 ore tramite infusione di 120minuti |
| Cmax (µg/mL) | 29,2 (5,52) | 33,0 (4,83) |
| AUCa (µg h/mL) | 90,0 (12,4) | 102 (11,9) |
| t 1/2 (ore) | 3,1 (0,3) | 3,3 (0,3) |
| CL (L/h) | 4,89 (0,69) | 4,98 (0,58) |
aL'AUC è indicata come AUClast e AUC0-8h rispettivamente per la dose singola e per la dose multipla.
In tutti gli studi di Fase 3 sono stati raccolti campioni di plasma ricchi e/o scarsi. Sulla base dei profili di concentrazione plasmatica ricca nei pazienti con HAP e CAP, le proprietà farmacocinetiche di ceftobiprolo in queste popolazioni erano simili a quelle osservate nei soggetti sani.
Gli studi di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) nel modello di infezione della coscia di topo neutropenico hanno indicato che la %fT>MIC non legata era l'indice PK/PD e che un obiettivo di circa il 30% e 60% fornirebbe un dosaggio efficace per ceftobiprolo per il trattamento delle infezioni causate da patogeni Gram-positivi e Gram-negativi, rispettivamente. L'analisi della PK di popolazione e l'analisi del raggiungimento dell'obiettivo PK/PD sono state utilizzate per supportare il regime di dosaggio di ceftobiprolo nei soggetti adulti e pediatrici.
Distribuzione
Il ceftobiprolo si lega in maniera minima (16%) alle proteine plasmatiche e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione del ceftobiprolo allo stato stazionario (18 litri) si avvicina al volume del liquido extracellulare in adulti sani.
Biodistribuzione
Il principio attivo di Mabelio è il ceftobiprolo medocaril sodico, che è il profarmaco della frazione attiva ceftobiprolo. La conversione dal profarmaco ceftobiprolo medocaril sodico alla sua frazione attiva, il ceftobiprolo, avviene in tempi rapidi ed è mediata da esterasi plasmatiche non specifiche. Le concentrazioni del profarmaco sono trascurabili e rilevabili nel plasma e nelle urine solo durante l’infusione. Il metabolita che risulta dalla scissione del profarmaco è il diacetile, che è un composto umano endogeno.
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Il ceftobiprolo subisce un minimo metabolismo trasformandosi in un metabolita ad anello aperto, microbiologicamente inattivo. L’esposizione sistemica al metabolita ad anello aperto è risultata notevolmente inferiore rispetto a quella del ceftobiprolo, rappresentando circa il 4% dell’esposizione al composto progenitore in soggetti con normale funzionalità renale.
Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftobiprolo è un inibitore dei trasportatori della captazione epatocitaria OATP1B1 e OATP1B3 ma non è un inibitore di PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Il ceftobiprolo è potenzialmente un substrato debole dei trasportatori della captazione delle cellule dei tubuli renali OAT1 e OCT2.
Il legame del ceftobiprolo alle proteine è basso (16%) e non agisce come substrato o inibitore della PgP. Il potenziale di interazione fra ceftobiprolo e altri medicinali è minimo, dal momento che viene metabolizzata solo una piccola parte di ceftobiprolo. Non sono pertanto previste interazioni farmacologiche di rilievo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché il ceftobiprolo non è soggetto a secrezione tubulare e viene riassorbito solo in minima parte, non sono previste interazioni farmacologiche a livello renale.
Eliminazione
Il ceftobiprolo viene eliminato, essenzialmente immodificato mediante l’escrezione renale e ha un’emivita di circa 3 ore. Il principale meccanismo responsabile della sua eliminazione è la filtrazione glomerulare, con un parziale riassorbimento attivo. Dopo la somministrazione di una dose singola in adulti sani, circa l’89% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine sotto forma di ceftobiprolo attivo (83%), metabolita ad anello aperto (5%) e ceftobiprolo medocaril (< 1%).
Linearità/non linearità
Il ceftobiprolo ha un comportamento farmacocinetico lineare e indipendente dal tempo. La Cmax e l’AUC di ceftobiprolo aumentano in proporzione alla dose, variabile da 125 mg a 1 g. Le concentrazioni della sostanza attiva allo stato stazionario sono raggiunte durante il primo giorno della somministrazione; nei soggetti con normale funzionalità renale non si verifica un accumulo apprezzabile con il dosaggio ogni 8 ore.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La stima della clearance della creatinina deve basarsi sulla formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo, nei pazienti adulti e la formula di Schwartz nei pazienti pediatrici. Durante il trattamento con il ceftobiprolo si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4).
La farmacocinetica del ceftobiprolo è simile in adulti sani e nei soggetti con lieve insufficienza renale (CLCR da 50 a 80 mL/min). L’AUC del ceftobiprolo è risultata 2,5 e 3,3 volte più elevata
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nei soggetti con insufficienza renale rispettivamente moderata (CLCR da 30 a < 50 mL/min) e grave (CLCR < 30 mL/min), rispetto ad adulti sani con funzionalità renale nella norma.
Si raccomanda un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2). Le raccomandazioni sulla dose per pazienti pediatrici si basano su modelli farmacocinetici.
Le AUC del ceftobiprolo e del suo metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo risultano sostanzialmente aumentate nei pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi rispetto ad adulti sani. In uno studio in cui sei soggetti adulti dializzati con malattia renale allo stadio terminale hanno ricevuto una dose singola pari a 250 mg di ceftobiprolo per infusione endovenosa, si è dimostrato che il ceftobiprolo è emodializzabile con un rapporto di estrazione dello 0,7 (vedere paragrafo 4.2).
Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con CLCR < 10 mL/min/1,73 m2 o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi.
Pazienti con clearance della creatinina > 150 mL/min
La clearance sistemica del ceftobiprolo (CLSS) è risultata superiore del 40% in soggetti adulti con una CLCR > 150 mL/min rispetto a soggetti con normale funzionalità renale (CLCR = 80- 150 mL/min). Il volume di distribuzione era maggiore del 30%. In base a valutazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, si raccomanda di prolungare la durata dell’infusione in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Non è stata definita la farmacocinetica del ceftobiprolo nei pazienti con compromissione epatica. Dal momento che il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene prevalentemente escreto immodificato nelle urine, non si ritiene che la clearance di ceftobiprolo sia compromessa in caso di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
I dati farmacocinetici di popolazione hanno mostrato che l’età, come parametro indipendente, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in pazienti anziani con normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che la maturazione della velocità di filtrazione glomerulare ha un effetto sulla farmacocinetica di ceftobiprolo nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 anno. Per pazienti pediatrici di peso inferiore a 50 kg sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso (vedere paragrafo 4.2).
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Le esposizioni medie a ceftobiprolo in soggetti pediatrici con funzionalità renale normale in base ai modelli farmacocinetici di popolazione sono riassunte nella Tabella 5 per le dosi pediatriche proposte (vedere paragrafo 4.2) e sono simili alle esposizioni medie osservate negli adulti.
Tabella 5 Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di ceftobiprolo in soggetti pediatrici previsti dai modelli farmacocinetici di popolazione
| Fascia di età | Regime posologico | Cmax (µg/mL) | AUC0-24h(h.µg/mL) |
| Dalla nascita a< 3 mesi | 15 mg/kg q12ha | 31,1 (7,05) | 298 (66,4) |
| Da 3 mesi a< 2 anni | 15 mg/kg q8h | 30,3 (5,32) | 278 (69,9) |
| Da 2 a < 6 anni | 15 mg/kg q8h | 30,8 (4,98) | 266 (55,3) |
| Da 6 a < 12 anni | 15 mg/kg q8h | 35,2 (5,94) | 312 (68,7) |
| Da 12 a < 18 anni | 10 mg/kg q8h | 26,6 (4,92) | 245 (56,9) |
| Adulti | 500 mg q8h | 33,0 (4,83) | 306 (35,7) |
a – Pazienti con peso corporeo < 4 kg trattati con 10 mg/kg q12h come infusione di 2 ore.
Sesso
L’esposizione sistemica al ceftobiprolo è risultata superiore nelle femmine adulte rispetto ai maschi adulti (del 21% per la Cmax e del 15% per l’AUC); tuttavia la %T>MIC è risultata simile nei maschi e nelle femmine. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.
Razza
Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (compresi i caucasici, i neri e altri gruppi) e da uno studio farmacocinetico dedicato condotto su adulti giapponesi sani non sono emersi effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base alla razza.
Peso corporeo
È stato eseguito uno studio su soggetti con obesità patologica. Non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo nelle popolazioni adulte, ma questa deve essere aggiustata in base al peso corporeo nei soggetti pediatrici di peso inferiore a 50 kg.
Informazioni farmaceutiche - MABELIO 500 MG
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato né somministrato simultaneamente a soluzioni contenenti calcio (fatta eccezione per la soluzione iniettabile di Ringer lattato). Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 6.6.
Questo medicinale non deve essere somministrato su una linea con punto di infusione a Y insieme a:
aciclovir sodico, amikacina solfato, amiodarone cloridrato, amfotericina B (colloidale), calcio gluconato, caspofungin acetato, ciprofloxacina, cisatracurio besilato, diazepam, diltiazem cloridrato, difenidramina cloridrato, dobutamina cloridrato, dopamina cloridrato, esomeprazolo sodico, famotidina, filgrastim, gentamicina solfato, aloperidolo lattato, idromorfone cloridrato, idrossizina cloridrato, insulina umana regolare, insulina lispro, labetalolo cloridrato, levofloxacina, lidocaina cloridrato, magnesio solfato, meperidina cloridrato, metoclopramide cloridrato, midazolam cloridrato, milrinone lattato, morfina solfato, moxifloxacina cloridrato, ondansetron cloridrato, pantoprazolo sodico, fosfati di potassio, prometazina cloridrato, remifentanil cloridrato, fosfati di sodio, tobramicina solfato.
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Flaconcino di polvere
4 anni
Dopo la ricostituzione
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita (50 mg/mL) è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C e fino a 24 ore a 2 °C – 8 °C.
Dopo la diluizione
I dati sulla stabilità chimica e fisica in uso confermano i tempi totali di ricostituzione e infusione di soluzioni con diluizione di ceftobiprolo 2 mg/mL o 4 mg/mL e sono descritti nelle tabelle qui di seguito riportate:
Uso negli adulti e negli adolescenti di età > 12 anni (2 mg/mL di ceftobiprolo): Tempo totale entro cui la ricostituzione e l’infusione (incluso il periodo di infusione, vedere paragrafo 4.2) devono essere completate.
| Soluzione diluente per ricostituzione | Diluente per soluzione per infusione | Soluzioni per infusione conservate a 25°CProtette NON dalla luce protettedalla luce | Soluzioni per infusione conservate tra 2°C e 8°CProtette dalla luce | |
| Destrosio 50 mg/mL(5%) soluzione iniettabile o acqua per preparazioni iniettabili | Cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%)soluzione iniettabile | 24 ore | 8 ore | 96 ore |
| Destrosio 50 mg/mL(5%) soluzione iniettabile | 12 ore | 8 ore | 96 ore | |
| Ringer lattato soluzioneiniettabile | 24 ore | 8 ore | Nonrefrigerare | |
Uso nei bambini, nei lattanti e nei neonati (< 12 anni) (4 mg/mL di ceftobiprolo): Tempo totale entro cui devono essere completate la ricostituzione e l’infusione (incluso il periodo di infusione, vedere paragrafo 4.2).
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| Soluzione diluente per ricostituzione | Diluente per soluzione per infusione | Soluzioni per infusione conservate a 25°CNON protette dalla luce | Soluzioni per infusione conservate tra 2°C e 8°CProtette dallaluce |
| Destrosio 50 mg/mL(5%) soluzione iniettabile | Destrosio 50 mg/mL(5%) soluzione iniettabile | 12 ore | 24 ore |
| Acqua per preparazioni iniettabili | Cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%)soluzione iniettabile | 8 ore | 8 ore |
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbiologica. Se il prodotto non è usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione non devono essere congelate né esposte alla luce solare diretta.
Se la soluzione per infusione è conservata in frigorifero, deve essere riportata alla temperatura ambiente prima della somministrazione. Non è necessario proteggere la soluzione per infusione dalla luce durante la somministrazione.
La preparazione e l’utilizzo della soluzione per infusione devono seguire le indicazioni riportate
al paragrafo 6.6.
Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per
proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e/o diluizione, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini da 20 mL in vetro di tipo I incolore con chiusura in elastomero butilico di colore grigio e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo di plastica blu.
Quantità della confezione: 10 flaconcini.
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Ciascun flaconcino è esclusivamente monouso.
Mabelio deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito prima dell’infusione.
Fase 1. Ricostituzione
Per i pazienti adulti e pediatrici di età > 12 anni che richiedono una soluzione per infusione con una concentrazione di ceftobiprolo di 2 mg/mL, la polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili oppure di destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile.
Per i pazienti pediatrici di età < 12 anni che richiedono una soluzione per infusione con una concentrazione di ceftobiprolo di 4 mg/mL, la polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 10 mL di soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/mL (5%) se si usa una ulteriore diluizione con la stessa soluzione diluente (ossia destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile) o con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili se si usa un’ulteriore diluizione con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile (vedere le tabelle nel paragrafo 6.3).
Il flaconcino deve essere agitato con forza fino alla completa dissoluzione della polvere, che in alcuni casi potrà richiedere fino a 10 minuti. Il volume del concentrato risultante è pari a 10,6 mL circa.
Lasciare dissolvere l’eventuale schiuma formatasi e ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per assicurarsi della completa dissoluzione del medicinale e dell’assenza di particelle. Il concentrato ricostituito contiene 50 mg/mL (come 66,7 mg/mL di ceftobiprolo medocaril sodico) di ceftobiprolo e deve essere ulteriormente diluito prima della somministrazione. Si raccomanda di procedere immediatamente alla diluizione della soluzione ricostituita. Se però ciò non fosse possibile, la soluzione ricostituita può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 1 ora, oppure in frigorifero per un massimo di 24 ore.
Fase 2. Diluizione (soluzione per infusione)
Uso in pazienti adulti e pediatrici di età > 12 anni
Preparazione della dose di 500 mg di Mabelio soluzione per infusione (2 mg/mL di ceftobiprolo)
Prelevare 10 mL di soluzione ricostituita dal flaconcino e iniettarli in un contenitore adatto (ad es. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro,) contenente 250 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile o di Ringer lattato soluzione iniettabile. Capovolgere delicatamente la soluzione per infusione 5-
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10 volte, in modo da ottenere una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma.
Negli adulti, l’intero contenuto della sacca per infusione deve essere infuso per somministrare
una dose di 500 mg di Mabelio.
Nei pazienti pediatrici di età > 12 anni, il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente e non deve superare un massimo di 250 mL (dose da 500 mg) (vedere paragrafo 4.2).
Preparazione di una dose di 250 mg di Mabelio soluzione per infusione in caso di pazienti adulti con compromissione renale grave
Prelevare 5 mL di soluzione ricostituita dal flaconcino e iniettarli in un contenitore adatto (ad es. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro) contenente 125 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile o di Ringer lattato soluzione iniettabile. Capovolgere delicatamente la soluzione per infusione 5- 10 volte, in modo da ottenere una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. L’intero contenuto della sacca per infusione deve essere infuso per somministrare una dose di 250 mg di Mabelio.
Uso nei pazienti pediatrici di età < 12 anni
Preparazione di Mabelio soluzione per infusione ad una concentrazione di 4 mg/mL di ceftobiprolo.
Somministrazione tramite sacche per infusione, flaconi o siringhe:
La soluzione ricostituita preparata con 10 mL di destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile deve essere diluita con la stessa soluzione diluente (ossia destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile). La soluzione ricostituita preparata con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).
10 mL devono essere prelevati da un contenitore per infusione (ad es. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro) contenenti 125 mL di soluzione diluente e sostituiti con 10 mL della soluzione ricostituita prelevata dal flaconcino. La soluzione per infusione deve essere capovolta delicatamente 5 - 10 volte per formare una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. Il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente e non deve superare un massimo di 125 mL (dose da 500 mg) (vedere paragrafo 4.2).
Per la somministrazione tramite siringa da 50 mL se la dose calcolata non supera i 200 mg, 4 mL della soluzione ricostituita (equivalenti a 200 mg di ceftobiprolo) preparata con destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile o acqua per preparazioni iniettabili devono essere
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prelevati dal flaconcino e diluiti con 46 mL del diluente appropriato per la soluzione per infusione (vedere paragrafo 6.3). La soluzione per infusione deve essere capovolta delicatamente 5 - 10 volte per formare una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. Il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente e non deve superare un massimo di 50 mL (dose da 200 mg) (vedere paragrafo 4.2).
Aspetto della soluzione diluita
La soluzione per infusione deve avere un aspetto da trasparente a leggermente opalescente e di colore giallastro. La soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente per l’eventuale presenza di particelle prima della somministrazione e buttata se sono visibili particelle.
Informazioni più dettagliate sui tempi di completamento delle procedure di ricostituzione, diluizione e infusione sono riportate nel paragrafo 6.3.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.