TREMFYA 200 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16.

Meccanismo d’azione

Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie.

I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o dalla malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23.

È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64.

Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione.

Effetti farmacodinamici

In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche.

In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici

IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24.

Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla Settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA di IL-17A, IL-22 e IFNγ alla Settimana 12.

Efficacia e sicurezza clinica

Colite ulcerosa

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori dei

recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR di determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III.

L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione).

Studio di induzione: QUASAR IS

Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera.

Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori.

In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore, ma non aveva fallito.

L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 3).

Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo.

1. Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8.

2. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

3. p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale).

4. Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito.

5. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa.

6. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

7. Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

8. Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

9. Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna

   erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra.

10. La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo.

11. Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazienti

con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo.

Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni

Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12.

Studio di mantenimento: QUASAR MS

Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo con guselkumab 100 mg ogni

8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane.

L’endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 4).

Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo.

1. Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione.

2. Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione.

3. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

4. Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR.

5. p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

6. Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

9. Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44.

10. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

11. Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra.

12. Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

13. p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

14. Un sottopunteggio endoscopico di 0.

o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo.

1. Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

2. Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR.

3. Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito.

In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore.

In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w).

QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale.

Remissione sintomatica nel tempo

In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 1):

Figura 1. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS

Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24

I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, 66/120 (55%) pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica.

Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab

Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane.

Valutazione istologica ed endoscopica

La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). In QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologica alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo.

La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo.

Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa

Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale

≤ 250 mg/kg alla Settimana 44 rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%).

Qualità della vita correlata alla salute

Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44.

Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa

Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280).

ASTRO

Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo.

Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero.

Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito.

L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (vedere

Tabella 5). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 6).

1. Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8.

2. Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]).

3. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

4. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

5. p < 0,001

6. Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

9. Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

10. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

1. Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane.

2. Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane.

3. Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e

   lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK e/o S1PRM inibitori (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]).

4. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

5. p < 0,001

6. Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti, a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

Remissione sintomatica nel tempo

Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 2):

Figura 2: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO

Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni

Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo.

Valutazione istologica ed endoscopica

La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo.

La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo.

Dolore addominale e urgenza intestinale

Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12.

Qualità della vita correlata alla salute

La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%).

Malattia di Crohn

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), di

48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio.

GALAXI 2 e GALAXI 3

Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1.

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab

100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguito da un mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12.

Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero.

Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali.

Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 7 (Settimana 12) e 8 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 9 e 10.

Tabella 7. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12.

2. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

3. Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito.

4. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn.

5. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

6. La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

7. La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS.

8. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Tabella 8. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

3. La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48.

4. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

5. p < 0,001

6. I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 9. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

3. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

4. Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito.

5. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

6. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

7. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

8. La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48.

9. La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48.

10. La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

11. p < 0,05

12. Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

    Tabella 10. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati

    	Induzione endovenosa con ustekinumab6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa	Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mgq8w iniezione sottocutaneab	Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4winiezione sottocutaneac
    Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48
    Popolazione totale	34% (N = 291)	42% (N = 286)	47% (N = 296)
    Naïve al trattamento biologicoe	43% (N = 121)	51% (N = 116)	55% (N = 128)
    Precedente fallimento deltrattamento biologicof	26% (N = 156)	37% (N = 153)	41% (N = 147)
    Risposta endoscopicag alla Settimana 48
    Popolazione totale	37% (N = 291)	48% (N = 286)	53% (N = 296)
    Naïve altrattamento biologicoe	43% (N = 121)	59% (N = 116)	59% (N = 128)
    Precedente fallimento del trattamentobiologicof	31% (N = 156)	43% (N = 153)	47% (N = 147)
    Remissione endoscopicah alla Settimana 48
    Popolazione totale	16% (N = 291)	25% (N = 286)	21% (N = 296)
    Naïve altrattamento biologicoe	19% (N = 121)	34% (N = 116)	27% (N = 128)
    Precedente fallimento del trattamentobiologicof	13% (N = 156)	21% (N = 153)	14% (N = 147)
    Remissione clinicai alla Settimana 48
    Popolazione totale	63% (N = 291)	65% (N = 286)	70% (N = 296)
    Naïve al trattamentobiologicoe	75% (N = 121)	73% (N = 116)	77% (N = 128)
    Precedente fallimento deltrattamento biologicof	53% (N = 156)	61% (N = 153)	64% (N = 147)

    1. Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

    2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

    3. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

    4. Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito.

    5. Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito.

    6. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn.

    7. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

    8. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

    9. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo.

Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48

(100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%).

Remissione clinica nel tempo

I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 3.

Figura 3. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati

Qualità della vita correlata alla salute

Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi.

GRAVITI

Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2.

Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8, seguito da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w.

È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero.

Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naive al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 11.

Tabella 11. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI

1. Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8

2. Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150

3. p < 0,001

4. Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito.

5. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn.

6. Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD.

7. Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150.

8. Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o

200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute

Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in pazienti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani.

Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL.

La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn.

Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa.

Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL.

Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L.

Biotrasformazione

La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in pazienti sani variava da 0,288 a 0,479 L/al giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei pazienti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6-MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab.

Linearità/Non linearità

L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa e malattia di Crohn non è stata stabilita.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di

52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi

farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab.

Peso corporeo

La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

L-istidina

L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433)

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

2 anni.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere la siringa preriempita o la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, un ago fisso e un cappuccio copriago montati in una protezione automatica per l’ago.

Tremfya è disponibile in una confezione contenente una siringa preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, assemblata in una penna preriempita con una protezione automatica dell’ago.

Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Dopo aver tolto la siringa preriempita o la penna preriempita dal frigorifero, tenere la siringa preriempita o la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. La siringa preriempita o la penna preriempita non deve essere agitata.

Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della siringa preriempita o della penna preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni.

Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della siringa preriempita o della penna preriempita.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.