• Trattamento dell'angina pectoris da sforzo, postinfartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg in compresse a rilascio modificato:

Angina pectoris:

1 compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari. Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del Medico.

Ipertensione:

Da mezza ad una compressa tre volte al giorno.

Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno.

DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato:

Angina pectoris e ipertensione:

Una compressa ogni dodici ore.

DILTIAZEM DOC Generici 300 mg in compresse a rilascio prolungato

Angina pectoris e ipertensione:

La dose iniziale consigliata è di due compresse di DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato (240 mg) al giorno.

Tale dose potrà essere aumentata ad una compressa da 300 mg al giorno, in funzione della risposta terapeutica e della tollerabilità.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi, la dose iniziale sarà di due compresse di DILTIAZEM DOC Generici 120 mg in compresse a rilascio prolungato (240 mg) al giorno.

L'ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; l'ideale è l'assunzione prima o durante un pasto.

Le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po' di liquido.

DILTIAZEM DOC Generici 120 mg e 300 mg in compresse a rilascio prolungato sono forme farmaceutiche indicate per la terapia di mantenimento.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l’efficacia nei bambini. L’uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).

• Infarto miocardico acuto con congestione polmonare.

• Sindrome del nodo del seno.

• Disturbi della conduzione (blocco seno atriale, blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante).

• Bradicardia grave (meno di 40 bpm).

• Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare.

• Insufficienza cardiaca congestizia.

• Uso concomitante di un’infusione di dantrolene e amiodarone (vedere paragrafo 4.5).

• Associazione con ivabradina (vedere paragrafo 4.5).

• Uso concomitante con lomitapide (vedere paragrafo 4.5).

• Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6).

• Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

Casi di insufficienza renale acuta secondaria ad una ridotta perfusione renale sono stati segnalati in pazienti con patologie cardiache esistenti, in particolare con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia grave o grave ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio della funzionalità renale.

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo).

Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica, si può osservare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace.

Particolare cautela è richiesta all'inizio del trattamento.

I calcio-antagonisti come il diltiazem, possono essere associati a cambiamenti dell’umore, inclusa depressione.

Come altri calcio antagonisti, il diltiazem ha un effetto inibitore sulla motilità intestinale. Pertanto, deve essere utilizzato con cautela in pazienti a rischio di sviluppare un blocco intestinale. Nelle feci dei pazienti possono essere presenti residui delle formulazioni a rilascio prolungato; tuttavia questo fatto non ha rilevanza clinica.

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto a causa del rischio di aumento della glicemia.

L'uso del diltiazem può indurre broncospasmo, incluso l'aggravamento dell'asma, soprattutto nei pazienti con iper-reattività bronchiale preesistente. Sono stati segnalati casi anche dopo l'aumento della dose. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza respiratoria durante la terapia con diltiazem.

Occorre usare cautela quando anticoagulanti orali diretti (DOAC) vengono somministrati in concomitanza con diltiazem, inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore debole della Pgp, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all'inizio del trattamento.

La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell'angina.

In caso di anestesia generale, l'anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell'automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del calcio.

Poiché le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto, si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio controllata a un’altra

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

DILTIAZEM DOC Generici contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

DILTIAZEM DOC Generici 60 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale

Associazioni controindicate DANTROLENE (infusione)

quando un altro calcio-antagonista (verapamil) e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.

L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere paragrafo 4.3).

AMIODARONE

Diltiazem è controindicato in pazienti che ricevono amiodarone, (rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare) (vedere paragrafo 4.3).

IVABRADINA

L’uso concomitante con ivabradina è controindicato a causa di un effetto additivo di riduzione della frequenza cardiaca di diltiazem in aggiunta a quello della ivabradina (vedere paragrafo 4.3).

LOMITAPIDE

Diltiazem (un moderato inibitore del CYP3A4) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lomitapide attraverso l'inibizione del CYP3A4, con conseguente aumento del rischio di innalzamento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.3).

Associazioni che richiedono cautela

ANTIIPERTENSIVI: aumento dell'effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti. L'associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa

BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare e insufficienza cardiaca (effetto sinergico). Tali associazioni devono essere impiegate solo sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all'inizio del trattamento.

È stato segnalato un aumento del rischio di depressione quando diltiazem è usato in concomitanza ai beta-bloccanti (vedere paragrafo

4.8).

GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina, aumento del rischio di bradicardia: occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevateGli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale.

ALTRI ANTIARITMICI: poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo.

Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.

NITRODERIVATI: aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio-antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.

CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina.

Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la dose sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione.

CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina.

Si consiglia di misurare la concentrazione plasmatica di carbamazepina e adattare la dose, se necessario.

FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l'effetto del diltiazem. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina.

ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell'imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici.

ANTIPSICOTICI: aumento dell'effetto ipotensivo. TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera.

ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento della concentrazione plasmatica di diltiazem.

I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria un aggiustamento della dose giornaliera di diltiazem.

RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l'inizio della terapia con rifampicina: il paziente deve essere attentamente monitorato quando inizia o interrompe il trattamento con rifampicina.

LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio. ANESTETICI: vedere paragrafo 4.4.

MEZZO DI CONTRASTO PER RAGGI X: possibile aumento degli effetti cardiovascolari di un bolo endovenoso di un mezzo di contrasto ionico per raggi X, come l'ipotensione. La somministrazione concomitante di diltiazem e mezzi di contrasto per raggi X richiede particolare cautela.

Diltiazem, che è un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, può aumentare la concentrazione plasmatica dei DOAC quando somministrati in concomitanza con diltiazem. Si deve esercitare cautela in caso di trattamento concomitante con DOAC. I pazienti devono essere monitorati, in particolare i pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Diltiazem può portare a un prolungamento del QT, quando somministrato insieme a farmaci con il potenziale/noti per prolungare l’intervallo QT. In caso di trattamento concomitante, si deve esercitare cautela tramite adeguato monitoraggio. La somministrazione concomitante di diltiazem con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT deve essere basata su un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici del trattamento.

Associazioni da considerare con attenzione:

A causa di possibili effetti additivi, sono necessarie cautela ed un’attenta titolazione della dose nei pazienti che assumono diltiazem in associazione ad altri medicinali noti per influenzare la contrattilità cardiaca e/o la conduzione.

MEDICINALI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI: in uno studio di farmacodinamica, diltiazem ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica. Anche se il significato clinico di questo dato non è noto, occorre considerare i potenziali effetti additivi quando viene somministrato con farmaci antiaggreganti piastrinici, pertanto la somministrazione concomitante di diltiazem e medicinali antiaggreganti piastrinici deve essere intrapresa con cautela

Diltiazem è metabolizzato dal CYP3A4. É stato documentato un aumento moderato (meno di due volte) delle concentrazioni plasmatiche di diltiazem in caso di co-somministrazione con un più potente inibitore del CYP3A4.

Il succo di pompelmo può aumentare l'esposizione di diltiazem (1,2 volte). I pazienti che consumano succo di pompelmo devono essere monitorati per un aumento degli effetti indesiderati di diltiazem. Il succo di pompelmo deve essere evitato se un'interazione è sospettata.

Diltiazem è anche un inibitore dell’isoforma CYP3A4. La co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci co-somministrati. La co-somministrazione di diltiazem con un induttore del CYP3A4 può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del diltiazem.

BENZODIAZEPINE (midazolam, triazolam): Diltiazem aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di midazolam e triazolam e ne prolunga l’emivita plasmatica. È necessaria particolare cautela quando si prescrivono benzodiazepine a breve durata d’azione metabolizzate dal CYP3A4 in pazienti che assumono diltiazem.

CORTICOSTERODI (metilprednisolone): inibizione del metabolismo del metilprednisolone (CYP3A4) ed inibizione della glicoproteina-P: I pazienti devono essere attentamente

monitorati quando si inizia un trattamento con metilprednisolone. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metilprednisolone.

STATINE: Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato osservato che aumenta significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi dovuto alle statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato dall’uso concomitante di diltiazem. Se possibile, in associazione al diltiazem deve essere usata una statina non metabolizzata dal CYP3A4, altrimenti è richiesto un attento monitoraggio di segni e sintomi di una potenziale tossicità dovuta alla statina.

CILOSTAZOLO: inibizione del metabolismo del cilostazolo (CYP3A4). Diltiazem ha dimostrato di aumentare l'esposizione al cilostazolo e potenziare la sua attività farmacologica

COLCHICINA: la colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp). Diltiazem è noto per inibire il CYP3A e la P-gp. Quando diltiazem e colchicina vengono somministrati insieme, l’inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte di diltiazem può portare ad un aumento dell’esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato.

Gravidanza

L'uso di diltiazem è controindicato in gravidanza.

Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). Nell'uomo sono disponibili, ad oggi, dati molto limitati sull'uso del diltiazem in gravidanza. In donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell 'inizio del trattamento e durante il trattamento

stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.

Allattamento

Diltiazem viene escreto nel latte materno in bassa concentrazione. Mentre si assume questo farmaco deve essere evitato l'allattamento. Nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

Sulla base delle reazioni indesiderate riportate, come per esempio vertigini e senso di malessere, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari potrebbe essere alterata. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia nessun studio è stato effettuato.

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso e danno renale acuto, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica, arresto sinusale, disturbi della conduzione atrioventricolaree arresto cardiaco.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di diltiazem, che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci

(compreso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti

Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e/o diuresi osmotica.

I disturbi dell'automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori, quali l’adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.