LEVOVENT 12 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE

Prevenzione e trattamento del broncospasmo in pazienti con bronco-pneumopatie ostruttive, quali asma bronchiale e bronchite cronica, con o senza enfisema, come pure del broncospasmo indotto da allergeni, da sforzo o da freddo.

La terapia con Levovent capsule per inalazione è riservata agli adulti e ai bambini dai 6 anni di età in poi. Posologia

Terapia di mantenimento e profilassi

Adulti: la dose suggerita è di 1 capsula (12 microgrammi) per via inalatoria due volte al giorno (mattina e sera). Levovent deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

La dose massima giornaliera di mantenimento raccomandata è 48 microgrammi (pari a 4 capsule).

Se necessario i pazienti adulti possono assumere per il sollievo dei sintomi una o due capsule aggiuntive al giorno, oltre a quelle prescritte per la normale terapia di mantenimento, considerando comunque che la dose massima giornaliera raccomandata di 48 microgrammi non deve essere superata. In ogni caso, se la necessità di dosi aggiuntive è più che occasionale (p.es. più di due giorni alla settimana), deve essere richiesto un ulteriore parere medico per rivedere la terapia, in quanto questo può significare che si sta verificando un peggioramento della malattia di base.

Levovent non deve essere utilizzato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto d’asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma, deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Bambini di età superiore a 6 anni: 1 capsula (12 microgrammi) per via inalatoria due volte al giorno (mattina e sera). Levovent deve essere prescritto solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio.

Per i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2-agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose massima giornaliera non dovrà comunque superare i 24 microgrammi (pari a 2 capsule). Levovent non deve essere utilizzato per il sollievo dai sintomi di un attacco acuto d’asma. Nel caso si verificasse un attacco acuto d’asma, deve essere impiegato un β2-agonista a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto

Nei pazienti con asma persistente può essere clinicamente indicato l’uso di Levovent per la profilassi del broncospasmo da sforzo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto, ma il trattamento

dell’asma deve includere anche un corticosteroide ad uso inalatorio.

Adulti: somministrare una capsula (12 microgrammi) per inalazione con almeno 15 minuti d'anticipo. La dose di due capsule (24 microgrammi) viene raccomandata a titolo preventivo nei pazienti con storia di grave broncospasmo.

Bambini dai 6 anni di età in poi: si consiglia di somministrare una capsula (12 microgrammi) per via inalatoria con almeno 15 minuti d’anticipo.

Adulti e bambini di età superiore a 6 anni

Dal momento che il farmaco è dotato di una azione molto protratta nel tempo (sino alle 12 ore), una terapia di mantenimento di due somministrazioni quotidiane è in grado di controllare quelle forme broncospastiche di frequente riscontro nelle bronco-pneumopatie croniche, sia di giorno che di notte.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Il formoterolo non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (età superiore a 65 anni)

La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Levovent polvere per inalazione capsule rigide deve essere utilizzato solo con l’inalatore presente all’interno della scatola contenente Levovent, in quanto il medicinale non è stato testato con inalatori di tipo differente. Le capsule sono solo per uso inalatorio.

Per la corretta somministrazione del medicinale il medico o l’operatore sanitario devono:

• Mostrare al paziente come usare l’inalatore.

• Informare il paziente che le capsule sono solo per uso inalatorio e non devono essere ingerite (vedere paragrafo 4.4).

Istruzioni dettagliate per l’uso si trovano nel foglio illustrativo.

É importante che il paziente capisca che la capsula di gelatina può frammentarsi e piccoli pezzi di gelatina possono entrare in bocca o in gola dopo l’inalazione. La possibilità che questo si verifichi è minore se la capsula non viene forata più di una volta. La capsula è costituita da gelatina alimentare e la sua ingestione non è dannosa.

Ipersensibilità al formoterolo, al lattosio (che contiene piccole quantità di proteine del latte) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Bambini di età inferiore ai 6 anni.

Controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Decessi correlati ad attacchi d’asma

Il formoterolo, sostanza attiva contenuta in Levovent, appartiene alla classe dei β2-agonisti a lunga durata d’azione. In uno studio con salmeterolo, un diverso β2-agonista a lunga durata d’azione, si è osservata una percentuale maggiore di decessi dovuti ad attacchi d’asma nei pazienti trattati con salmeterolo rispetto al gruppo placebo. Non è stato condotto alcun studio adeguato a determinare se la percentuale di decessi correlati ad attacchi d’asma aumenti con formoterolo.

Dose raccomandata

La dose di Levovent deve essere individuata in base alle necessità terapeutiche del paziente e deve essere la dose minima possibile che consenta di ottenere l’effetto terapeutico desiderato. La dose non deve essere aumentata oltre la dose giornaliera massima raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda di attenersi scrupolosamente alla posologia consigliata per evitare l'insorgenza di gravi effetti indesiderati, soprattutto di tipo cardiovascolare.

Terapia antinfiammatoria concomitante nel trattamento dell’asma

Levovent non deve essere usato (e non è sufficiente) come trattamento iniziale dell'asma. Deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi ad uso inalatorio nei pazienti non adeguatamente controllati da un corticosteroide ad uso inalatorio o in quei pazienti in cui la gravità della malattia giustifichi chiaramente di iniziare il trattamento con un corticosteroide ad uso inalatorio in associazione ad un β2-agonista a lunga durata d’azione.

I pazienti asmatici, che richiedono una terapia con β2-agonisti a lunga durata d'azione, devono anche assumere una terapia di mantenimento anti-infiammatoria ottimale con corticosteroidi.

Per i bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, si raccomanda il trattamento con l’associazione fissa di un corticosteroide ad uso inalatorio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, ad eccezione dei casi in cui è richiesta la somministrazione separata di un corticosteroide ad uso inalatorio e di un β2- agonista a lunga durata d’azione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I bambini fino all’età di 6 anni non devono essere trattati con formoterolo per la mancanza di sufficiente esperienza in questo gruppo di pazienti.

Levovent non deve essere utilizzato con un altro β2-agonista a lunga durata d’azione.

Ogni volta che viene richiesta una terapia con Levovent si deve valutare che la terapia antinfiammatoria con corticosteroidi prescritta sia adeguata. Si deve consigliare ai pazienti di continuare la terapia anti- infiammatoria, dopo l'introduzione di Levovent, anche in caso di miglioramento dei sintomi.

Se i sintomi persistono o il trattamento con β2-agonista deve essere aumentato, questo indica un peggioramento delle condizioni e giustifica una riconsiderazione della terapia di mantenimento.

Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo si può considerare una graduale riduzione della dose di Levovent. È importante eseguire controlli regolari dei pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la più bassa dose efficace di Levovent.

Esacerbazioni asmatiche

Gli studi clinici eseguiti con formoterolo suggeriscono un’incidenza maggiore di esacerbazioni asmatiche gravi nei pazienti che hanno ricevuto formoterolo rispetto al gruppo placebo, particolarmente nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni (vedere paragrafo 4.8). Questi studi non permettono una quantificazione precisa delle differenze delle esacerbazioni asmatiche gravi tra i gruppi di trattamento.

Qualora la sintomatologia persistesse o si rendesse necessario un aumento della dose di Levovent, vanno prese in considerazione la possibilità di un peggioramento della malattia di base e la necessità di rivedere la terapia.

Nel corso di un’esacerbazione asmatica, non si deve iniziare il trattamento con Levovent o non si deve aumentarne la dose.

Sebbene Levovent possa essere prescritto come terapia aggiuntiva quando i corticosteroidi inalatori non forniscono un adeguato controllo dei sintomi dell’asma, i pazienti non devono iniziare la terapia con Levovent durante un’esacerbazione acuta di asma grave o se hanno un asma in peggioramento significativo

o in deterioramento acuto. Nel caso di un attacco acuto, si deve utilizzare un β2-agonista a breve durata d’azione.

Eventi avversi seri correlati all’asma ed esacerbazioni possono manifestarsi durante il trattamento con Levovent. I pazienti devono essere informati di proseguire il trattamento ma di consultare il medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano, dopo l’inizio della terapia con Levovent.

L’uso frequente di medicinali (vale a dire la terapia di profilassi ad es. con corticosteroidi e β2-agonisti a lunga durata d’azione) nella prevenzione della broncocostrizione indotta da sforzo diverse volte ogni settimana nonostante un’adeguata terapia di mantenimento, può essere un segnale di un controllo dell’asma non ottimale e richiede una rivalutazione della terapia dell’asma e una valutazione dell’aderenza alla terapia.

Malattie concomitanti

Si raccomanda cautela nel trattare pazienti con:

• tireotossicosi,

• feocromocitoma,

• ipertensione grave,

• aneurisma,

• tachiaritmia,

• aritmie cardiache,

• scompenso cardiaco grave,

• blocco atrioventricolare di terzo grado,

• stenosi subaortica ipertrofica idiopatica,

• grave insufficienza cardiaca,

• cardiopatia ischemica,

• cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva,

• diabete mellito,

• prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto (intervallo QTc > di 0,44 secondi) (vedere paragrafo 4.5),

• ipertrofia prostatica,

• glaucoma.

Il formoterolo può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. Si raccomanda cautela quando il medicinale viene somministrato a pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc idiopatico o indotto da farmaci e a pazienti in terapia con farmaci che influiscono sull’intervallo QTc.

A causa degli effetti iperglicemizzanti dei β2 agonisti, si raccomanda un ulteriore monitoraggio iniziale della glicemia in pazienti diabetici.

Ipopotassiemia

La terapia con β2-agonisti, incluso Levovent, può provocare una ipopotassiemia potenzialmente grave. L'ipopotassiemia può aumentare la possibilità di insorgenza di aritmie cardiache. Si raccomanda particolare attenzione nei casi di asma grave acuto, poiché i rischi correlati possono essere aumentati dall'ipossia.

Gli effetti dell’ipopotassiemia possono essere potenziati dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. In tali situazioni, pertanto, si devono controllare i livelli sierici di potassio.

Broncospasmo paradosso

Come per le altre terapie inalatorie, deve essere presa in considerazione l'eventualità di un broncospasmo paradosso. Se si verifica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.8).

Modo di somministrazione incorretto

Sono stati riportati casi di pazienti che hanno erroneamente ingerito le capsule di formoterolo invece di inserire le capsule nell’inalatore. La maggioranza di queste ingestioni non è stata associata a effetti collaterali. Gli operatori sanitari devono spiegare al paziente l’uso corretto di Levovent (vedere paragrafo 4.2). Ad un

paziente al quale è stato prescritto Levovent e non mostra miglioramenti respiratori si dovrebbe chiedere come sta utilizzando Levovent.

I β-bloccanti adrenergici possono ridurre o inibire l'effetto di Levovent. Levovent non deve quindi essere somministrato in concomitanza con β-bloccanti adrenergici (inclusi i colliri) tranne nei casi di assoluta necessità.

Levovent, come altri β2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici (es. chinidina, diisopiramide, procainamide), fenotiazine, antistaminici (es. terfenadina, astemizolo, mizolastina), inibitori della monoamino ossidasi (IMAO), macrolidi e antidepressivi triciclici o qualsiasi farmaco noto per prolungare l’intervallo QTc, poiché l’attività dei farmaci agonisti adrenergici sul sistema cardiovascolare può essere potenziata da tali sostanze.

Farmaci noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QTc aumentano il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione contemporanea di altri farmaci ad azione adrenergica, come altri β2-agonisti o l’efedrina possono potenziare gli effetti collaterali di Levovent e potrebbe essere necessaria la titolazione della dose.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici come i diuretici tiazidici o i diuretici dell’ansa può potenziare il possibile effetto ipokaliemico dei β2-stimolanti (vedere paragrafo 4.4).

L'ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie cardiache nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

I pazienti che ricevono una concomitante anestesia con idrocarburi alogenati hanno un elevato rischio di aritmie cardiache.

Gli effetti broncodilatatori del formoterolo possono essere potenziati dai farmaci anticolinergici.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi condotti sugli animali, il formoterolo ha causato perdita degli impianti embrionali, riduzione della sopravvivenza subito dopo la nascita e una riduzione del peso corporeo alla nascita. Tali manifestazioni sono state osservate a livelli di esposizione sistemica considerevolmente più elevati di quelli raggiunti durante l’utilizzo clinico di formoterolo.

Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

L'uso in gravidanza deve essere evitato per quanto possibile.

Come per altri farmaci β2-stimolanti, il formoterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non ci sono dati adeguati riguardanti l’uso di formoterolo durante l’allattamento. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno. Il Formoterolo è stato ritrovato nel latte materno di ratti che allattavano. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte, le madri che assumono Levovent polvere per inalazione capsule rigide, non devono allattare al seno.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di formoterolo sulla fertilità nell’uomo. Negli studi effettuati su ratti maschi e femmine non si sono osservati effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Levovent non influisce sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Gravi esacerbazioni asmatiche

Studi clinici controllati con placebo effettuati con formoterolo, della durata di almeno 4 settimane, hanno evidenziato una maggiore incidenza di esacerbazioni asmatiche gravi in pazienti in trattamento con formoterolo (0,9% per dosi da 10 a 12 microgrammi due volte al giorno, 1,9% per dosi di 24 microgrammi

due volte al giorno) rispetto a quelli nel braccio placebo (0,3%), particolarmente nei pazienti di età compresa tra i 5 e i 12 anni.

Esperienza clinica in pazienti asmatici adolescenti e adulti

In due studi clinici pivotal controllati della durata di 12 settimane condotti a sostegno della registrazione negli Stati Uniti che prevedevano un arruolamento combinato di 1.095 pazienti di 12 anni o più, si sono verificate gravi esacerbazioni asmatiche (peggioramento acuto dell’asma con conseguente ospedalizzazione) con frequenza maggiore nei pazienti in trattamento con formoterolo 24 microgrammi due volte al giorno (9/271, 3,3%) rispetto ai pazienti in trattamento con formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno (1/275, 0,4%), a quelli nel braccio placebo (2/277, 0,7%) o in trattamento albuterolo (2/272, 0,7%).

Un successivo studio clinico effettuato per indagare quanto osservato nello studio precedente, ha arruolato 2.085 pazienti per paragonare gli eventi avversi gravi correlati all’asma che si sono verificati nel gruppo di pazienti trattati con il dosaggio più alto ed in quelli trattati con il dosaggio più basso. I risultati di questo studio clinico della durata di 16 settimane non hanno dimostrato per formoterolo un’apparente relazione con la dose. La percentuale di pazienti che in questo studio ha avuto esacerbazioni asmatiche gravi è lievemente maggiore nel braccio formoterolo che nel braccio placebo per i tre gruppi di trattamento in doppio cieco: formoterolo 24 microgrammi due volte al giorno (2/527, 0,4%), formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno (3/527, 0,6%), e placebo (1/514, 0,2%) e per il gruppo di trattamento in aperto: formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno aggiungendo al massimo altre due dosi giornaliere (1/517, 0,2%).

Esperienza clinica in bambini asmatici di età compresa tra i 6 e i 12 anni

La sicurezza di formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno rispetto sia a formoterolo 24 microgrammi due volte al giorno e sia al placebo è stata studiata in un ampio studio, multicentrico, randomizzato in doppio cieco della durata di 52 settimane in 518 bambini asmatici (età dai 6 ai 12 anni) in terapia giornaliera con broncodilatatori e antinfiammatori. Un numero maggiore di bambini trattati con formoterolo 24 microgrammi due volte al giorno (11/171, 6,4%) o con formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno (8/171, 4,7%) hanno manifestato gravi esacerbazioni asmatiche rispetto ai bambini del braccio placebo (0/176, 0,0%).

Per le raccomandazioni sul trattamento di questi pazienti vedere i paragrafi 4.2 e 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Gli eventi avversi più comunemente riferiti della terapia con β2-agonisti, quali tremori e palpitazioni, tendono ad essere lievi e a scomparire entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi.

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da

>1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni da ipersensibilità (comprendenti ipotensione, angioedema broncospasmo, esantema, orticaria, prurito, eruzione cutanea)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro:

Molto raro:

Disturbi psichiatrici

Non comune:

Patologie del sistema nervoso

Comune:

Ipopotassiemia

Iperglicemia

Agitazione, ansia, irrequietezza, disturbi del sonno

Cefalea, tremori

Tabella 1

Non comune: Molto raro:

Patologie cardiache

Comune: Non comune: Raro:

Capogiri

Disturbi del gusto

Molto raro:

Palpitazioni Tachicardia

Aritmie cardiache (per es. fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli)

Edema periferico, angina pectoris, prolungamento dell’intervallo QTc

Patologie vascolari

Molto raro: Variazione della pressione arteriosa

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Esacerbazione dell’asma grave in bambini di età 6–12 anni tosse*

Non comune: Broncospasmo, compreso broncospasmo paradosso, irritazione della gola

Patologie gastrointestinali

Non comune Secchezza delle fauci

Raro: Nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Eruzione cutanea*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune:

Esami diagnostici

Non nota:

Crampi muscolari, mialgia

Aumento della pressione arteriosa (inclusa ipertensione)*

* Reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con formoterolo dopo l’immissione in commercio del medicinale.

Occasionalmente è stato riportato: esacerbazione dell’asma, dispnea, tosse, stanchezza e in casi isolati si sono verificati irritazione congiuntivale e edema alle palpebre.

I trattamenti con β2-agonisti possono determinare un aumento dei livelli ematici di insulina, acidi grassi liberi, glicerolo e corpi chetonici.

L'eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte. Queste potrebbero causare reazioni allergiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Sintomi

I dati clinici relativi alla gestione del sovradosaggio sono limitati. Un sovradosaggio potrebbe provocare effetti che sono quelli tipici dei β2-agonisti: tremori, cefalea e palpitazioni. I sintomi rilevati in casi isolati sono: tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell'intervallo QTc, aritmia ventricolare, ipertensione, nausea e vomito.

Trattamento

Trattamento sintomatico o di supporto aspecifico. Ospedalizzazione nei casi più gravi.

L'uso di beta-bloccanti cardioselettivi può essere preso in considerazione, ma solo con estrema cautela dal

momento che i β2-bloccanti adrenergici possono provocare broncospasmo. II potassio sierico deve essere controllato.