Trattamento per via infusiva sottocutanea delle fluttuazioni motorie severe, pluriquoti- diane resistenti alla terapia con Levodopa e dopamino-agonisti orali, parzialmente ri- spondenti alle iniezioni sottocutanee di apomorfina ‘al bisogno’ o quando si debba ricor- rere a frequenti iniezioni giornaliere per controllare la sintomatologia motoria in pazienti affetti da M. di Parkinson avanzato.

Le fiale di apomorfina devono essere somministrate mediante infusione sottocutanea nel- la parete addominale utilizzando una mini-pompa programmabile.

Il dosaggio orario di infusione dovrà essere ottimizzato nel singolo paziente in relazione alla risposta motoria e agli eventi avversi rilevati; é perciò consigliato un breve ricovero ospedaliero con supervisione dello specialista.

Il trattamento infusivo va iniziato in genere somministrando 1 mg / ora (0.1 ml/ora) di APOFIN; tale dosaggio potrà essere aumentato in base alla risposta terapeutica indivi- duale; gli incrementi posologici non devono superare 0.5 mg/ora (0.05 ml/ora) ad inter- valli non inferiori alle 4 ore.

Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi orari compresi tra 1 e 7 mg/ora (0.1 - 0.7 ml/ora); in genere la durata dell’infusione é stata limitata alle ore di veglia sebbene in ca- si particolari sia stata protratta per 24 ore/die. In ogni caso il sito di inserzione dell’ago nella parete sottocutanea addominale deve essere variato ogni 12 ore.

La somministrazione di dosi supplementari (booster) di APOFIN tramite mini-pompa deve essere limitato a quando assolutamente necessario, in particolare nei pazienti in cui si sono manifestate severe discinesie.

La dose totale giornaliera di APOFIN infusa non deve superare i 100 mg/die (10 ml). ATTENZIONE: le fiale non vanno utilizzate per altre vie parenterali (i.m. o e.v.) né per iniezione sottocutanea in bolo.

Periodici controlli sono consigliati nel corso del trattamento soprattutto in relazione alla possibile insorgenza di eventi avversi od alla necessità di riaggiustamenti della posologia oraria.

La somministrazione di domperidone, antagonista dopaminergico periferico, é utile per prevenire l’insorgenza di nausea e vomito.

I pazienti in terapia con apomorfina dovranno generalmente iniziare ad assumere dompe- ridone almeno due giorni prima dell’inizio della terapia. La dose di domperidone deve essere titolata alla dose minima efficace e interrotta appena possibile. Prima di decidere

di iniziare il trattamento con domperidone e apomorfina occorre valutare attentamente nel singolo paziente i fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT, per assi- curare che il beneficio sia superiore al rischio (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione di APOFIN é controindicata in pazienti con depressione respirato- ria e del sistema nervoso centrale, in pazienti con ipersensibilità alla morfina, ai suoi de- rivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il farmaco non deve essere inoltre somministrato in pazienti che hanno manifestato di- sturbi neuropsichici (confusione mentale, allucinazioni visive, psicosi acute e croniche), in pazienti in cui sono insorte severe discinesie od ipotonia dopo trattamento con levodo- pa, in pazienti affetti da demenza di origine degenerativa e vascolare ed in pazienti con insufficienza epatica.

Gravidanza ed allattamento (vedere anche Par. 4.6).

Uso concomitante con ondansetron (vedere paragrafo 4.5)

Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti con concomitanti malattie endocrine, renali, polmonari, cardiovascolari ed in quelli in cui é particolarmente fre- quente l’insorgenza di nausea e vomito.

Particolare attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti anziani o debilitati.

É consigliabile effettuare valutazioni periodiche della funzionalità emopoietica, epatica, renale e cardiovascolare.

Se il paziente ha manifestato ipotensione ortostatica clinicamente rilevante assumendo altri dopamino-agonisti, é opportuno un monitoraggio della pressione arteriosa sisto- diastolica e della frequenza cardiaca all’inizio del trattamento con apomorfina.

Dal momento che apomorfina, soprattutto a dosi elevate, puó causare un potenziale pro- lungamento dell’intervallo QT, si deve usare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di aritmia da torsioni di punta.

In associazione con domperidone, è necessario valutare attentamente i fattori di rischio nel singolo paziente prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento. I fattori di ri- schio importanti includono gravi patologie cardiache di base quali insufficienza cardiaca congestizia, grave insufficienza epatica o significative alterazioni elettrolitiche. Occorre valutare anche gli eventuali farmaci in grado di interferire con l’equilibrio elettrolitico, il metabolismo del CYP3A4 o l’intervallo QT. É consigliabile monitorare l’effetto sull’intervallo QTc. Si deve effettuare un ECG:

• prima del trattamento con domperidone

• durante la fase iniziale del trattamento e

• successivamente, secondo quanto clinicamente indicato.

Il paziente deve essere avvisato che deve segnalare possibili sintomi cardiaci quali palpi- tazioni, sincope o quasi-sincope. Deve inoltre segnalare alterazioni cliniche che potreb- bero provocare ipokaliemia, quali gastroenterite o l’avvio di una terapia diuretica.

A ogni visita medica, i fattori di rischio devono essere rivalutati.

Nel caso di contemporanea infusione di apomorfina e somministrazione di farmaci anti- parkinsoniani orali, particolare attenzione dovrà essere posta all’insorgenza di eventi av- versi inusuali od a segni di potenziamento degli effetti farmacologici; si dovrà in tali casi considerare una riduzione, da valutare nel singolo paziente, dei dosaggi di levodopa e/o dopamino-agonisti o la loro eventuale sospensione.

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si occupano dei pazienti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa

eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, incluso APOFIN. Una riduzione della do- se/sospensione graduale fino ad interruzione dovrebbero essere considerati se tali sintomi si sviluppano.

La sindrome della disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo che porta ad uso eccessivo del prodotto riscontrato in alcuni pazienti trattati con apomorfina. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e coloro che si occupano dei pazienti devono essere avvisati del potenziale rischio di sviluppare DDS.

Apomorfina può provocare sonnolenza e altri agonisti dopaminergici possono essere as- sociati ad improvvisi attacchi di sonno, particolarmente in pazienti con Malattia di Par- kinson. I pazienti in trattamento con apomorfina devono essere informati e avvertiti di usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari. I pazienti che hanno avuto episodi di sonnolenza devono astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari. Inoltre può essere pre- sa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia.

APOFIN contiene 10 mg per ml di alcol benzilico. Non deve essere dato ai bambini pre- maturi o ai neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino a 3 anni di età.

APOFIN contiene sodio metabisolfito. Raramente può causare gravi reazioni di ipersen- sibilità e broncospasmo.

APOFIN contiene metile paraidrossibenzoato: può causare reazioni allergiche (anche ri- tardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

Farmaci che interferiscono con i meccanismi centrali monoaminergici quali la reserpina, la tetrabenazina, la metoclopramide, i neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni), le amfetamine e la papaverina non devono essere somministrati contemporaneamente a APOFIN. Nel caso sia considerata essenziale la somministrazione di uno dei suddetti farmaci, estrema cura dovrà essere posta da parte del medico nel rilevare segni di poten- ziamento od antagonismo farmacologico, insorgenza di eventi avversi inusuali o possibili interazioni.

Si raccomanda di evitare la somministrazione di apomorfina con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT.

L’uso concomitante di apomorfina con ondansetron può causare ipotensione grave e per- dita di coscienza ed è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3). Tali effetti pos-sono inoltre verificarsi con altri antagonisti 5-HT3.

Il prodotto non deve essere somministrato in gravidanza e durante l’allattamento.

Vista la severità della patologia trattata, la possibile insorgenza di sonnolenza e di distur- bi neuropsichiatrici (confusione mentale, allucinazioni visive), non é consigliata la guida di autoveicoli, l’utilizzo di macchinari o lo svolgimento di lavori pericolosi durante il trattamento con apomorfina.

Pazienti in trattamento con apomorfina che presentino episodi di sonnolenza devono es- sere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una al- terata attenzione potrebbe esporre loro stessi od altri al rischio di grave danno o di morte (ad es. durante l’uso di macchinari) salvo che tali episodi di sonnolenza non si siano già risolti (vedere anche al Par. 4.4).

Gli effetti indesiderati elencati nella tabella sottostante sono suddivisi secondo la classifica- zione per sistemi e organi definita usando la seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10);

non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non no- ta (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

• Allucinazioni

• Stato confusionale, allucinazione visiva

• Aggressione, agitazione

• Discinesia, sonnolenza

• Sincope

• Cefalea

• All'inizio della terapia può verificarsi una sedazione transitoria; questo solitamente si risolve nelle prime settimane

• Infiammazione localizzata, necrosi in sede di iniezione

• Edema periferico

1. se insorge anemia emolitica la posologia di apomorfina e/o quella di Levodopa andrà ridotta in base alle condizioni motorie del paziente ed eventualmente si dovrà considerare la loro sospensione in caso non si ottenga un controllo soddisfacente.

   In caso di anemia emolitica o positività al test di Coombs é consigliabile uno screening mirato all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli periodici.

2. Nei casi di confusione mentale e allucinazioni é consigliabile una graduale riduzione della posologia oraria di apomorfina e/o dei farmaci antiparkinsoniani associati insieme ad una accurata valutazione clinica delle condizioni motorie e neuropsichiatriche del pa- ziente.

3. In alcuni pazienti l’insorgenza di discinesie farmaco-correlate talvolta severe potreb- bero comportare la sospensione del farmaco.

   La sonnolenza tende spontaneamente a risolversi nel corso delle prime settimane di trat- tamento.

4. In genere transitoria e presumibilmente in relazione all’interruzione di domperidone.

5. Raramente è stata necessaria la sospensione della terapia. Si consiglia la rotazione ogni 12 ore del sito di infusione, diluendo le fiale di APOFIN con soluzione fisiologica in rapporto 1:1.

6. Possono verificarsi solitamente in conseguenza dell’omissione di domperidone (vedere al paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

   Segnalazione delle reazioni avverse sospette

   La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefi- cio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

In caso di depressione respiratoria severa somministrare naloxone 0.02 mg/kg per via endovenosa; se insorge bradicardia somministrare atropina.

Nel caso di sovradosaggio o di ipersensibilità individuale ad apomorfina va presa in con- siderazione la somministrazione in bolo di 100 mg o piú di sulpiride per via i.m. in rela- zione alla sintomatologia osservata nel paziente.