AMVUTTRA 25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRE-RIEMPITA
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - AMVUTTRA 25 MG
Amvuttra è indicato per il trattamento dell’amiloidosi da transtiretina ereditaria in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o allo stadio 2 (hATTR-PN).
Amvuttra è indicato per il trattamento dell’amiloidosi da transtiretina wild-type o ereditaria in pazienti adulti affetti da cardiomiopatia (ATTR-CM).
La terapia deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’amiloidosi. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile nel decorso della malattia per prevenire l’accumulo di disabilità.
Posologia
La dose raccomandata di Amvuttra è di 25 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea una volta ogni 3 mesi.
Nei pazienti trattati con Amvuttra è consigliata l’integrazione di vitamina A a una dose giornaliera che non superi circa 2 500 UI - 3 000 UI (vedere paragrafo 4.4).
La decisione di proseguire il trattamento nei pazienti con progressione della polineuropatia allo stadio 3 deve essere presa dal medico sulla base della valutazione complessiva del beneficio e del rischio.
Esistono dati limitati con vutrisiran in pazienti con malattia di classe IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e in pazienti con malattia sia di classe III secondo la NYHA sia di stadio 3 secondo il National Amyloidosis Centre (NAC). Tuttavia, se i pazienti trattati
con vutrisiran manifestano una progressione a questi stadi, tali dati suggeriscono che i pazienti possono continuare il trattamento.
Dose dimenticata
Qualora venga dimenticata una dose, Amvuttra deve essere somministrato il prima possibile. La somministrazione deve essere ripresa ogni 3 mesi a partire dall’ultima dose somministrata.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ 1 × limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > 1 × ULN, oppure bilirubina totale > 1,0-1,5 × ULN e AST di qualsiasi valore) o moderata (bilirubina totale
da > 1,5 × ULN a 3 × ULN e AST di qualsiasi valore). Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥ 30 fino a < 90 mL/min/1,73 m2). Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale e deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Amvuttra in bambini o adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Amvuttra è solo per uso sottocutaneo.
Amvuttra può essere somministrato da un operatore sanitario, dal paziente o da un caregiver.
I pazienti o i caregiver possono iniettare Amvuttra dopo avere ricevuto istruzioni sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea da parte di un operatore sanitario.
Questo medicinale è pronto per l’uso ed è esclusivamente monouso.
Ispezionare visivamente la soluzione per verificare l’eventuale presenza di particolato e alterazione del colore. Non usare in caso di alterazione del colore o in presenza di particelle.
Se conservata in frigorifero, prima della somministrazione la siringa deve essere lasciata nella sua scatola per circa 30 minuti affinché raggiunga la temperatura ambiente.
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L’iniezione sottocutanea deve essere somministrata in uno dei seguenti siti: addome, cosce o braccio. Nel caso del braccio, l’iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario o da un caregiver. Amvuttra non deve essere iniettato in tessuto con cicatrici o aree che sono arrossate, infiammate o gonfie.
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Se l’iniezione viene praticata nell’addome, evitare l’area intorno l’ombelico.
Ipersensibilità severa (ad es., anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Carenza di vitamina A
Riducendo i livelli sierici della proteina transtiretina (TTR), il trattamento con Amvuttra determina una riduzione nei livelli sierici di vitamina A (retinolo) (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici di vitamina A inferiori al limite inferiore della norma devono essere corretti e qualsiasi sintomo o segno oculare dovuto a carenza di vitamina A deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con Amvuttra.
I pazienti che ricevono Amvuttra devono integrare la vitamina A per via orale assumendo una dose giornaliera non superiore a circa 2 500 UI - 3 000 UI, per ridurre il potenziale rischio di sintomi oculari dovuti a carenza di vitamina A. Si raccomanda una valutazione oftalmologica se i pazienti sviluppano sintomi oculari indicativi di carenza di vitamina A, tra cui visione notturna ridotta o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale o perforazione corneale.
Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare Amvuttra e le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Se una donna intende iniziare una gravidanza, Amvuttra e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento. I livelli sierici di vitamina A potrebbero rimanere bassi per oltre 12 mesi dopo l’ultima dose di Amvuttra.
In caso di gravidanza non pianificata, Amvuttra deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.6). Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o interruzione dell’integrazione di vitamina A durante il primo trimestre di gravidanza non pianificata. Se l’integrazione di vitamina A viene continuata, la dose giornaliera non deve superare 3 000 UI al giorno, a causa della mancanza di dati relativi a dosi più elevate. Successivamente, l’integrazione di vitamina A di 2 500 UI - 3 000 UI al giorno deve essere ripresa nel secondo e terzo trimestre se i livelli sierici di vitamina A non sono ancora tornati alla normalità, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.
Non è noto se l’integrazione di vitamina A durante la gravidanza sia sufficiente a prevenire la carenza di vitamina A se la donna in gravidanza continua a ricevere Amvuttra. Tuttavia, a causa del meccanismo d’azione di Amvuttra, è improbabile che l’aumento dell’integrazione di vitamina A al di sopra di 3 000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli plasmatici di retinolo e possa essere dannoso per la madre e per il feto.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Non si ritiene che vutrisiran causi interazioni o sia influenzato da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450, né che moduli l’attività dei trasportatori. Pertanto, non sono previste interazioni clinicamente significative di vutrisiran con altri medicinali.
Donne in età fertile
Il trattamento con Amvuttra riduce i livelli sierici di vitamina A. Livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, deve essere escluso lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Amvuttra e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di vitamina A possono rimanere bassi per oltre 12 mesi dopo l’ultima dose di trattamento.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di Amvuttra in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da livelli di vitamina A sbilanciati, Amvuttra non deve essere usato durante la gravidanza. Come misura precauzionale, si devono misurare nella prima fase della gravidanza i livelli di vitamina A (vedere paragrafo 4.4) e dell’ormone tireo-stimolante. Deve essere effettuato un attento monitoraggio del feto, specialmente durante il primo trimestre.
Allattamento
Non è noto se vutrisiran sia escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di vutrisiran nel latte di animali (vedere paragrafo 5.3).
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Amvuttra, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di Amvuttra sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Amvuttra non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza di Amvuttra è stato caratterizzato sulla base dei dati derivati da studi clinici di fase 3 randomizzati controllati. Le reazioni avverse segnalate nel set di dati aggregato degli studi HELIOS-A e HELIOS-B sono elencate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono riportate sulla base dei termini della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. La frequenza delle reazioni avverse è espressa secondo la seguente categoria: Comune (≥1/100, <1/10).
Tabella 1. Reazioni avverse riportate per Amvuttra
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione in sede di iniezionea | Comune |
| Esami diagnostici | Alanina aminotransferasi aumentata | Comune |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Comune | |
| a I sintomi riportati includevano lividura, eritema, dolore, prurito e calore. Le reazioni in sede di iniezione sono state di entità lieve, transitorie e non hanno comportato l’interruzione del trattamento. | ||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Prove di funzionalità epatica
Nello studio HELIOS-B, 97 (30%) pazienti trattati con Amvuttra e 78 (24%) pazienti trattati con placebo hanno avuto un lieve aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) superiore all’ULN e inferiore o pari a 3 volte l’ULN. Tutti i pazienti trattati con Amvuttra che presentavano lievi aumenti dell’ALT erano asintomatici e, nella maggior parte dei casi, i livelli di ALT si sono normalizzati con il proseguimento della somministrazione.
Immunogenicità
Negli studi HELIOS-A e HELIOS-B, rispettivamente 4 (3,3%) e 1 (0,3%) pazienti trattati con Amvuttra hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA). In entrambi gli studi, i titoli degli ADA erano bassi e transitori, senza alcuna evidenza di un effetto sull’efficacia clinica, sul profilo di sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico di vutrisiran.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - AMVUTTRA 25 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX18 Meccanismo d’azione
Amvuttra contiene vutrisiran, un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) chimicamente stabilizzato che agisce specificamente sull’RNA messaggero (mRNA) della transtiretina (TTR) variante e/o wild-type, e forma un legame covalente con un ligando che contiene tre residui della N - acetilgalattosamina (GalNAc) allo scopo di consentire la distribuzione di siRNA agli epatociti.
Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza dell’RNA (RNAi), vutrisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione dei livelli sierici della proteina TTR amiloidogenica variante e wild-type, riducendo così il deposito di amiloide TTR nei tessuti.
Effetti farmacodinamici
Nello studio HELIOS-A, i livelli sierici medi di TTR si erano ridotti rapidamente già al giorno 22, con una riduzione media di TTR vicino allo stato stazionario di circa il 73% entro la settimana 6. Con somministrazioni ripetute di 25 mg ogni 3 mesi, le riduzioni medie dei livelli sierici di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell’83% e 88%. Riduzioni di TTR comparabili sono state osservate indipendentemente dal genotipo (V30M o non-V30M), dall’uso precedente di uno stabilizzatore di TTR, dal peso, dal sesso, dall’età e dall’etnia.
Nello studio HELIOS-B, il profilo di riduzione dei livelli sierici medi di TTR era coerente con quello osservato nello studio HELIOS-A e simile in tutti i sottogruppi studiati (età, sesso, etnia, peso corporeo, stato di anticorpi anti-farmaco [ADA], tipo di malattia ATTR [wild-type o ereditaria], classe NYHA e uso di tafamidis al basale).
La TTR sierica è un trasportatore della proteina 4 legante il retinolo, il principale trasportatore della vitamina A nel sangue. Nello studio HELIOS-A, Amvuttra ha ridotto i livelli sierici di vitamina A con un picco medio allo stato stazionario e riduzioni di valle rispettivamente del 70% e 63% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Nello studio HELIOS-B, le riduzioni dei livelli sierici di vitamina A erano coerenti con quelle osservate nello studio HELIOS-A.
Nello studio HELIOS-B, l’NT-proBNP e la troponina I, biomarcatori cardiaci associati all’insufficienza cardiaca, hanno dimostrato una relativa stabilità nei pazienti trattati con Amvuttra per la variazione mediana dal basale al mese 30 nella popolazione complessiva (NT-proBNP: aumento del 9%; troponina I: riduzione del 10%), mentre i livelli nei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un peggioramento (NT-proBNP: aumento del 52%; troponina I: aumento del 22%). Tendenze coerenti sono state osservate nella popolazione trattata in monoterapia.
Nello studio HELIOS-B, gli elettrocardiogrammi valutati centralmente hanno mostrato una riduzione rispetto al placebo, a favore di Amvuttra, dello spessore della parete del VS (differenza media degli LS: -0,4 mm [IC al 95% -0,8, -0,0]) e della deformazione longitudinale (differenza media degli LS: - 1,23% [IC al 95% -1,73, -0,73]) nella popolazione complessiva. I risultati nella popolazione trattata in monoterapia erano coerenti.
Efficacia e sicurezza clinica
Amiloidosi hATTR con polineuropatia
L’efficacia di Amvuttra è stata studiata in uno studio clinico globale, randomizzato, in aperto (HELIOS-A) condotto su pazienti adulti affetti da hATTR-PN. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere 25 mg di Amvuttra (N=122) per via sottocutanea una volta ogni 3 mesi oppure 0,3 mg/kg di patisiran (N=42) mediante somministrazione endovenosa una volta ogni 3 settimane. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 18 mesi, con due analisi al mese 9 e al mese 18. Il 97% dei pazienti trattati con Amvuttra ha completato almeno 18 mesi del trattamento assegnato (vutrisiran o patisiran). Le valutazioni di efficacia erano basate su un confronto tra il braccio dello studio trattato con vutrisiran e un gruppo esterno trattato con placebo (braccio placebo dello studio di fase 3 APOLLO) formato da una popolazione simile di pazienti affetti da hATTR-PN. La valutazione di non inferiorità relativa alla riduzione sierica di TTR si basava sul confronto tra il braccio vutrisiran e il braccio patisiran interno allo studio.
Dei pazienti che hanno ricevuto Amvuttra, l’età mediana dei pazienti al basale era di 60 anni (intervallo: 34-80 anni), il 38% aveva ≥ 65 anni di età e il 65% dei pazienti era di sesso maschile. Erano rappresentate 22 diverse varianti di TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) e altro (18%). Il 20% dei pazienti presentava il genotipo V30M e un esordio precoce dei sintomi (< 50 anni di età). Al basale, il 69% dei pazienti presentava malattia allo stadio 1 (deambulazione inalterata; neuropatia sensoriale, motoria e autonomica a livello degli arti inferiori di entità lieve) e il 31% presentava malattia allo stadio 2 (necessaria assistenza alla deambulazione; moderata compromissione agli arti inferiori, superiori e al tronco). Nessun paziente
aveva una malattia allo stadio 3. Il 61% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con stabilizzatori tetramerici di TTR. Il 9% e il 35% dei pazienti presentava rispettivamente un’insufficienza cardiaca di classe I e II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Il 33% dei pazienti soddisfaceva i criteri predefiniti di coinvolgimento cardiaco (definito come spessore della parete del VS al basale ≥ 13 mm senza alcuna anamnesi di ipertensione o malattia della valvola aortica).
L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale al mese 18 nel punteggio modificato della neuropatia +7 (mNIS+7). Questo endpoint è una misura composita di neuropatia motoria, sensoriale e autonomica comprendente valutazioni della forza muscolare e dei riflessi, test sensoriali quantitativi, studi della conduzione nervosa e pressione sanguigna posturale, con il punteggio che oscilla tra 0 e 304 punti, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della compromissione.
L’endpoint secondario era la variazione dal basale al mese 18 nel punteggio totale del questionario di Norfolk sulla qualità della vita-neuropatia diabetica (QoL-DN). Il questionario di Norfolk QoL-DN (compilato dal paziente) include domini relativi alla funzione delle piccole fibre, delle grandi fibre e dei nervi autonomici, sintomi di polineuropatia e attività di vita quotidiana, con un punteggio totale compreso tra -4 e 136, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della qualità della vita.
Altri endpoint secondari includevano la velocità dell’andatura (test del cammino di 10 metri), lo stato nutrizionale (mBMI) e la capacità riferita dal paziente di svolgere attività quotidiane e di partecipare alla vita sociale (scala di Rasch-Built sull’invalidità complessiva [R-ODS]).
Nello studio HELIOS-A, il trattamento con Amvuttra ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi in tutti gli endpoint (Tabella 2 e Figura 1) misurati dal basale ai mesi 9 e 18, rispetto al gruppo placebo esterno dello studio APOLLO (tutti p< 0,0001).
La riduzione percentuale di valle della TTR tempo-mediata al mese 18 è stata dell’84,7% per vutrisiran e dell’80,6% per patisiran. La riduzione percentuale dei livelli sierici di TTR nel braccio vutrisiran è stata non inferiore (in base a criteri predefiniti) al braccio patisiran interno allo studio al mese 18, con una differenza mediana del 5,3% (IC al 95%: 1,2%; 9,3%).
Tabella 2. Riepilogo dei risultati sull’efficacia clinica dello studio HELIOS-A
| Endpointa | Basale, media (DS) | Variazione dal basale, media degli LS (SEM) | Amvuttra – Placebob Differenza del trattamento,media degli LS (IC al 95%) | Valore p | ||
| Amvuttra N = 122 | Placebob N = 77 | Amvuttra | Placebob | |||
| Mese 9 | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | -17,0(-21,8, -12,2) | p< 0,0001 |
| Norfolk QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | -16,2(-21,7, -10,8) | p< 0,0001 |
| Test del cammino di 10 metri(m/sec)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | 0 (0,02) | -0,13 (0,03) | 0,13(0,07, 0,19) | p< 0,0001 |
| Mese 18 | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | -28,5(-34,0, -23,1) | p< 0,0001 |
| Norfolk QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | -21,0(-27,1, -14,9) | p< 0,0001 |
| Test del cammino di10 metri (m/sec)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | -0,02 (0,03) | -0,26 (0,04) | 0,24(0,15, 0,33) | p< 0,0001 |
| mBMIe | 1.057,5(233,8) | 989,9(214,2) | 25,0 (9,5) | -115,7 (13,4) | 140,7(108,4, 172,9) | p< 0,0001 |
| R-ODSf | 34,1 (11,0) | 29,8 (10,8) | -1,5 (0,6) | -9,9 (0,8) | 8,4(6,5, 10,4) | p< 0,0001 |
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; media degli LS=media dei minimi quadrati; mBMI=indice di massa corporea modificato; mNIS=punteggio modificato della neuropatia; QoL-DN=Qualità della vita-Neuropatia diabetica; DS=deviazione standard; SEM=errore standard della media.
a Tutti gli endpoint al mese 9 sono stati analizzati usando l’analisi della covarianza (ANCOVA) con il metodo di imputazione multipla (IM) e tutti gli endpoint al mese 18 sono stati analizzati usando il metodo del modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).
b Gruppo placebo esterno dello studio randomizzato controllato APOLLO.
c Un numero più basso indica minore compromissione/meno sintomi.
d Un numero più alto indica minore disabilità/minore compromissione.
e mBMI: indice di massa corporea (BMI; kg/m2) moltiplicato per l’albumina sierica (g/L); un numero più alto indica un migliore stato nutrizionale.
f Un numero più alto indica minore disabilità/minore compromissione.
28,1 2,3Placeboa
14,8 2,0 -28,5(IC al 95%: -34,0, -23,1)
p 6,5 × 10- 17,0(IC al 95%: -21,8, -12,2)
p 3,5 × 10- -2,2 1,4Amvuttra
-0,5 1,6 Basale Mese 9 Mese 18N valutabile
Placeboa Amvuttra Variazione media LS (SE) in mNIS+7Figura 1. Variazione dal basale in mNIS+7 (mese 9 e mese 18)
Una diminuzione in mNIS+7 indica un miglioramento.
𝚫 indica la differenza di trattamento tra i gruppi, rappresentata come differenza della media LS (IC al 95%) per AMVUTTRA–placebo esterno.
Tutti gli endpoint al mese 9 sono stati analizzati usando l’analisi della covarianza (ANCOVA) con il metodo di imputazione multipla (IM) e tutti gli endpoint al mese 18 sono stati analizzati usando il modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).
a Gruppo placebo esterno dello studio randomizzato controllato APOLLO.
I pazienti trattati con Amvuttra hanno manifestato benefici simili rispetto al placebo nei punteggi totali del mNIS+7 e del Norfolk QoL-DN ai mesi 9 e 18 in tutti i sottogruppi, compresi quelli di età, sesso, etnia, regione, punteggio NIS, stato del genotipo V30M, precedente uso di uno stabilizzatore di TTR, stadio della malattia, nonché nei pazienti con o senza i criteri predefiniti per il coinvolgimento cardiaco.
Il peptide natriuretico pro-ormone-tipo B N-terminale (NT-proBNP) è un biomarcatore prognostico della disfunzione cardiaca. I valori basali del NT-proBNP (media geometrica) nei pazienti trattati con Amvuttra e con il placebo erano rispettivamente di 273 ng/L e 531 ng/L. Al mese 18, la media geometrica dei livelli di NT-proBNP era diminuita del 6% nei pazienti che avevano ricevuto Amvuttra, mentre è stato osservato un aumento del 96% in quelli trattati con il placebo.
Amiloidosi wtATTR o hATTR con cardiomiopatia
L’efficacia di Amvuttra è stata dimostrata in uno studio clinico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (HELIOS-B) condotto su pazienti adulti affetti da ATTR-CM. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 25 mg di Amvuttra per via sottocutanea una volta ogni 3 mesi oppure il placebo abbinato. Al basale, il 40% dei pazienti era in trattamento con tafamidis. L’assegnazione del trattamento era stata stratificata per uso di tafamidis al basale, tipo di malattia ATTR (amiloidosi wtATTR o hATTR) e per severità della malattia ed età al basale (classe I o II della NYHA ed età < 75 anni rispetto a tutte le altre).
Per i pazienti che hanno ricevuto Amvuttra al basale, l’età mediana era 77 anni (intervallo: 45-85 anni) e il 92% era di sesso maschile. L’ottantacinque percento (85%) dei pazienti era caucasico, il 7% nero o afroamericano e il 6% asiatico. L’ottantanove percento (89%) dei pazienti era affetto da amiloidosi wtATTR e l’11% da amiloidosi hATTR. Secondo la classificazione dell’insufficienza cardiaca (heart failure, HF) della NYHA, il 15% dei pazienti era di classe I, il 77% di classe II e l’8% di classe III e
presentava malattia ATTR di stadio 1 o 2 secondo il NAC. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i gruppi di trattamento.
L’endpoint di efficacia primario era l’esito composito di mortalità per tutte le cause ed eventi CV ricorrenti (ricoveri ospedalieri per motivi CV e visite per insufficienza cardiaca urgente [urgent heart failure, UHF]) durante il periodo di trattamento in doppio cieco fino a 36 mesi, valutato nella popolazione complessiva e nella popolazione trattata in monoterapia (definita come i pazienti che non ricevevano tafamidis al basale dello studio).
Amvuttra ha determinato riduzioni significative del rischio di mortalità per tutte le cause ed eventi CV ricorrenti, rispetto al placebo, nella popolazione complessiva e in quella trattata in monoterapia, rispettivamente del 28,2% e 32,8% (Tabella 3). Circa il 77% di tutti i decessi nello studio HELIOS-B era correlato ad eventi CV. Il tasso di decessi sia CV che non CV è risultato inferiore nei pazienti trattati con Amvuttra rispetto al placebo. Del numero totale di eventi CV, l’87,9% era costituito da ricoveri ospedalieri per motivi CV e il 12,1% da visite UHF. La curva di Kaplan-Meier che illustra il tempo al primo evento CV o la mortalità per tutte le cause è presentata nella Figura 2.
Entrambi i componenti dell’endpoint primario composito hanno singolarmente contribuito all’effetto del trattamento nella popolazione complessiva e nella popolazione trattata in monoterapia (Tabella 3).
Nell’analisi dell’endpoint secondario della mortalità per tutte le cause, inclusi i dati fino al mese 42, comprendente il periodo in doppio cieco e fino a ulteriori 6 mesi di dati della sopravvivenza per tutti i pazienti, Amvuttra ha determinato una riduzione del 35,5% del rischio di decesso, rispetto al placebo, nella popolazione complessiva (hazard ratio: 0,645; IC al 95%: 0,463, 0,898; p = 0,0098), e una riduzione del 34,5% nella popolazione trattata in monoterapia (hazard ratio: 0,655; IC al 95%: 0,440, 0,973; p = 0,0454).
Tabella 3: Endpoint primario composito e relativi componenti nello studio HELIOS-B
| Endpoint | Popolazione complessiva | Popolazione trattata inmonoterapia | ||
| Amvuttra (N = 326) | Placebo (N = 328) | Amvuttra (N = 196) | Placebo (N = 199) | |
| Endpoint primario compositoa | Hazard ratio (IC al 95%)b valore pb | 0,718 (0,555, 0,929)0,0118 | 0,672 (0,487, 0,929)0,0162 | |
| Componenti dell’endpoint primario composito | ||||
| Mortalitàper tutte le cause | Hazard ratio (IC al 95%)c | 0,694 (0,490, 0,982) | 0,705 (0,467, 1,064) | |
| Ricoveri ospedalieri CV e visite UHF | Rapporto tra tassi relativo (IC al 95%)d | 0,733 (0,610, 0,882) | 0,676 (0,533, 0,857) | |
| Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; UHF = insufficienza cardiaca urgenteIl trapianto cardiaco e il posizionamento di dispositivo di assistenza ventricolare sinistro sono trattati come decessi. I decessi dopo l’interruzione dello studio sono inclusi nell’analisi dei componenti di mortalità per tutte le cause.a Endpoint primario composito definito come: esito composito di mortalità per tutte le cause ed eventi CV ricorrenti. L’analisi primaria comprendeva un follow-up di almeno 33 mesi (e fino a 36 mesi) in tutti i pazienti.b L’hazard ratio (IC al 95%) e il valore p si basano su un modello di Andersen-Gill modificato.c L’hazard ratio (IC al 95%) si basa su un modello dei rischi proporzionali di Cox.d Il rapporto tra tassi relativo (IC al 95%) si basa su un modello di regressione di Poisson. | ||||
Figura 2: Tempo al primo evento CV o mortalità per tutte le cause (popolazione complessiva)
AMVUTTRA
Placebo
HR:0,716 (0,566, 0,905), valore p:0,0062
babilita’ di sopravvivenza o assenza di eventi cardiovascolari (%)100
Probabilit of CV Events or Mortalit Free ( )
90
80
70
AMVUTTRA
60
Placebo
50
40
30
20
10
HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0
No. at Ris (Cumulative No. of Events)
Mont
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| Pro | N. a rischio (N. cumulativo di eventi) | Mese | ||
| Placebo | 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) | 237 (84) | 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) | 0 (159) |
| AMVUTTRA | 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) | 254 (65) | 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) | 0 (125) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HR = hazard ratio.
Il trapianto cardiaco e il posizionamento di dispositivo di assistenza ventricolare sinistro sono trattati come decessi. Le curve di Kaplan-Meier sono aggiustate per le caratteristiche della malattia al basale, mediante il metodo della ponderazione della probabilità inversa del trattamento. HR e IC al 95% si basano su un modello dei rischi proporzionali di Cox e il valore p si basa sul log rank test.
I risultati dell’analisi per sottogruppi per l’endpoint primario composito erano a favore di Amvuttra in tutti i sottogruppi specificati nella popolazione complessiva e nella popolazione trattata in monoterapia. Nel sottogruppo di pazienti in trattamento con tafamidis al basale, Amvuttra ha determinato una riduzione numerica del 21,5% del rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi CV ricorrenti, rispetto al placebo (hazard ratio: 0,785; IC al 95%: 0,511, 1,207) (Figura 3).
verall (N=6 ) afamidis use at baselineNo (N=395) Yes (N=259)
Age at baseline75 (N=257)
75 (N=397)
A R disease t pe hATTR (N=76) wtATTR (N=578) N HA class at baselineI/II (N=592) III (N=62)
N pro NP at baseline2000 (N=342)
2000 (N=312)
HR0.718
0.672
0.785
0.545
0.806
0.922
0.674
0.727
0.681
0.525
0.798
9 C(0.555, 0.929)
(0.487, 0.929)
(0.511, 1.207)
(0.348, 0.854)
(0.584, 1.114)
(0.494, 1.724)
(0.506, 0.898)
(0.552, 0.958)
(0.330, 1.406)
(0.349, 0.788)
(0.562, 1.133)
0,5
A favore del placebo
A favore di Amvuttra
Complessiva (N = 654) Uso di tafamidis al basale No (N = 395)
Sì (N = 259)
Età al basale
< 75 (N = 257)
≥ 75 (N = 397)
Tipo di malattia ATTR hATTR (N = 76) wATTR (N = 578)
Classe NYHA al basale
I/II (N = 592) III (N = 62)
NT-pro BNP al basale
≤ 2 000 (N = 342)
>2 000 (N = 312)
Figura 3: Analisi per sottogruppi dell’endpoint primario composito (popolazione complessiva)
| HR | IC al 95% |
| 0,718 | (0,555, 0,929) |
| 0,672 | (0,487, 0,929) |
| 0,785 | (0,511, 1,207) |
| 0,545 | (0,348, 0,854) |
| 0,806 | (0584, 1,114) |
| 0,922 | (0494, 1,724) |
| 0,674 | (0,506, 0,898) |
| 0,727 | (0,552, 0,958) |
| 0,681 | (0,330, 1,406) |
| 0,525 | (0,349, 0,788) |
| 0,798 | (0,562, 1,133) |
Favours Amvuttra
Favours Placebo
Abbreviazioni: ATTR = amiloidosi da transtiretina; IC = intervallo di confidenza; hATTR = amiloidosi da transtiretina ereditaria; HR = hazard ratio; NT-proBNP = peptide natriuretico pro-ormone-tipo B N-terminale; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = amiloidosi da transtiretina wild-type.
HR e IC al 95% basano su analisi con modello di Andersen-Gill modificato.
Gli effetti del trattamento di Amvuttra su capacità funzionale, stato di salute e qualità della vita riferiti dai pazienti e severità dei sintomi dell’insufficienza cardiaca sono stati valutati in base alla variazione dal basale al mese 30 rispettivamente nel test del cammino in sei minuti (6-MWT), nel punteggio del questionario KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary) e nella classe NYHA. Il KCCQ-OS è composto da quattro domini, che comprendono Sintomi totali (frequenza dei sintomi e onere dei sintomi), Limitazione fisica, Qualità della vita e Limitazione sociale. Il punteggio riassuntivo generale (Overall Summary) e i punteggi dei domini sono compresi tra 0 e 100, dove i punteggi più elevati rappresentano uno stato di salute migliore.
Un effetto del trattamento statisticamente significativo a favore di Amvuttra è stato osservato per la distanza al test 6-MWT, il punteggio KCCQ-OS e classe NYHA stabile o migliorata, sia nella popolazione complessiva sia nella popolazione trattata in monoterapia (Tabella 4), con risultati coerenti in tutti i sottogruppi studiati. L’effetto del trattamento sul punteggio KCCQ-OS era coerente nei punteggi di tutti i quattro domini.
Tabella 4. Variazione rispetto al basale nella distanza al test 6-MWT, punteggio KCCQ-OS e classe NYHA al mese 30
| Popolazione complessiva | Popolazione trattata in monoterapia | |||
| AMVUTTRA (N = 326) | Placebo (N = 328) | AMVUTTRA(N = 196) | Placebo (N = 199) | |
| 6-MWT (metri) | ||||
| Media al basale (DS) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Variazione dal basale almese 30, media degli LS (SE)a | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Differenza di trattamento rispetto | 26 (13, 40) | 32 (14, 50) | ||
| al placebo, media degli LS (IC | ||||
| al 95%) | ||||
| Valore pa,b | < 0,0001 | 0,0005 | ||
| KCCQ-OS (punti) | ||||
| Media al basale (DS) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Variazione dal basale almese 30, Media degli LS (SE)a | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Differenza di trattamento rispetto | 6 (2, 9) | 9 (4, 13) | ||
| al placebo, media LS (IC al 95%) | ||||
| Valore pa,b | 0,0008 | 0,0003 | ||
| Classe NYHA | ||||
| % di pazienti con classe NYHA stabile o migliorata almese 30 | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Differenza rispetto al placebo, (%) | 9 (1, 16) | 13 (3; 22) | ||
| (IC al 95%)c | ||||
| Valore pc | 0,0217 | 0,0121 | ||
| Abbreviazioni: 6-MWT = test del cammino in 6 minuti; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS = minimi quadrati;IC = intervallo di confidenza; DS = deviazione standard; SE = errore standard; NYHA = New York Heart Associationa Per la valutazione mancante a causa di decesso (incluso trapianto cardiaco e posizionamento di dispositivo di assistenza ventricolare sinistro) e incapacità di camminare in conseguenza della progressione della malattia ATTR (applicabile solo al 6-MWT), i dati sono stati imputati dal ricampionamento del peggiore 10% delle variazioni osservate.b Stimato dal MMRM (modello a effetti misti per misure ripetute).c Basato sul metodo di Cochrane-Mantel-Haenszel. | ||||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con vutrisiran in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi hATTR (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Le proprietà farmacocinetiche di Amvuttra sono state caratterizzate misurando le concentrazioni plasmatiche e urinarie di vutrisiran.
Assorbimento
Dopo la somministrazione sottocutanea, vutrisiran viene assorbito rapidamente con un tempo alla concentrazione plasmatica massima (tmax) di 3,0 ore (intervallo: 2,0-6,5). Alla posologia raccomandata di 25 mg una volta ogni 3 mesi per via sottocutanea, i valori medi (% del coefficiente di variazione [%CV]) della concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax) e dell’area sotto la curva tempo- concentrazione da 0 a 24 ore (AUC0-24) erano rispettivamente di 0,12 μg/mL (64,3%) e 0,80 μg·h/mL (35,0%). Non vi era alcun accumulo di vutrisiran nel plasma dopo somministrazioni ripetute ogni
3 mesi.
Distribuzione
Il legame di vutrisiran alle proteine plasmatiche è superiore all’80% nell’intervallo di concentrazione osservato nell’uomo alla dose di 25 mg una volta ogni 3 mesi per via sottocutanea. Il legame di vutrisiran alle proteine plasmatiche era dipendente dalla concentrazione e diminuiva con l’aumentare delle concentrazioni di vutrisiran (dal 78% con 0,5 µg/mL al 19% con 50 µg/mL). La stima di popolazione per il volume apparente di distribuzione del compartimento centrale (Vd/F) di vutrisiran nell’uomo era di 10,2 L (% dell’errore standard relativo [ESR]=5,71%). Vutrisiran si distribuisce principalmente nel fegato dopo somministrazione sottocutanea.
Biotrasformazione
Vutrisiran viene metabolizzato dalle endo- ed eso-nucleasi in corti frammenti di nucleotidi di varia lunghezza nel fegato. Non sono stati osservati metaboliti principali circolanti nell’uomo. Gli studi in vitro indicano che vutrisiran non subisce il metabolismo degli enzimi del citocromo CYP450.
Eliminazione
Dopo una dose sottocutanea singola di 25 mg, la clearance plasmatica apparente mediana era 21,4 L/h (intervallo: 19,8-30,0). L’emivita di eliminazione terminale (t1/2) mediana di vutrisiran era 5,23 ore (intervallo: 2,24-6,36). Dopo una singola dose sottocutanea di 5-300 mg la frazione media di principio attivo intatto eliminato nelle urine era compresa tra il 15,4 e il 25,4% e la clearance renale media tra 4,45 e 5,74 L/h per vutrisiran.
Linearità/Non linearità
Dopo dosi singole sottocutanee di 5-300 mg, la Cmax di vutrisiran era proporzionale alla dose mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento della somministrazione estrapolata all’infinito (AUCinf) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento della somministrazione all’ultima concentrazione misurabile (AUClast) erano leggermente al di sopra del valore dose-proporzionale.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche di popolazione condotte in soggetti sani e pazienti affetti da amiloidosi hATTR (n=202) hanno mostrato una relazione dose-dipendente tra le concentrazioni epatiche attese di vutrisiran e le riduzioni sieriche di TTR. Le riduzioni mediane del picco allo stato stazionario, di valle e medie di TTR previste dal modello erano rispettivamente dell’88%, dell’86% e dell’87%, confermando una variabilità minima picco-valle nel periodo di intervallo tra le somministrazioni ogni 3 mesi. Le analisi della covariata indicavano una riduzione dei livelli di TTR simile nei pazienti con compromissione renale lieve/moderata o compromissione epatica lieve, nonché in base al sesso, all’etnia, al precedente uso di stabilizzatori di TTR, al genotipo (V30M e non-V30M), all’età e al peso.
Popolazioni speciali
Genere ed etnia
Gli studi clinici non hanno identificato differenze significative nei parametri farmacocinetici o riduzioni nei livelli di TTR in base al genere o all’etnia.
Pazienti anziani
Nello studio HELIOS-A, 46 (38%) pazienti trattati con vutrisiran avevano ≥ 65 anni e 7 (5,7%) di questi pazienti avevano ≥ 75 anni. Nello studio HELIOS-B, 299 (91,7%) pazienti trattati con vutrisiran avevano ≥ 65 anni, con un’età mediana di 77,0 anni, e di questi 203 (62,3%) avevano ≥ 75 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario né riduzioni nei livelli di TTR.
Compromissione epatica
Gli studi clinici non hanno indicato alcun impatto della compromissione epatica lieve (bilirubina totale
≤ 1 × ULN e AST > 1 × ULN, oppure bilirubina totale > 1,0-1,5 × ULN e AST di qualsiasi valore) o moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 × ULN e AST di qualsiasi valore) sull’esposizione a vutrisiran o sulla riduzione dei livelli di TTR rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa.
Compromissione renale
Gli studi clinici non hanno indicato alcun impatto della compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥ 30 fino a < 90 mL/min/1,73m2) sull’esposizione a vutrisiran o sulla riduzione nei livelli di TTR rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale.
Informazioni farmaceutiche - AMVUTTRA 25 MG
Sodio diidrogeno fosfato diidrato Disodio fosfato diidrato
Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido fosforico (per regolare il pH).
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non congelare.
Siringa preriempita (di vetro di tipo I) con ago in acciaio inossidabile di calibro 29 con dispositivo di protezione dell’ago.
Amvuttra è disponibile in confezioni da una siringa preriempita monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AU R ZZAZ NE ALL’ MM SS NE IN COMMERCIO
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150
1083 HP Amsterdam Paesi Bassi
NUMERO(I) DELL’AU R ZZAZ NE ALL’ MM SS NE IN COMMERCIO
EU/1/22/1681/001