METRONIDAZOLO B. BRAUN 5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE

Trattamento e profilassi di infezioni causate da microorganismi sensibili al metronidazolo (principalmente batteri anaerobi).

Il metronidazolo è indicato negli adulti e nei bambini per le seguenti indicazioni:

• infezioni del sistema nervoso centrale (per esempio ascesso cerebrale, meningite),

• infezioni dei polmoni e della pleura (per esempio polmonite necrotizzante, polmonite di aspirazione, ascesso polmonare),

• endocardite,

• infezioni del tratto gastrointestinale e della regione addominale (per esempio peritonite, ascesso epatico, infezioni postoperatorie in seguito a chirurgia del colon e del retto, affezioni purulente nelle cavità addominale e pelvica),

• infezioni ginecologiche (per esempio endometrite, in seguito a isterectomia o taglio cesareo, febbre puerperale, aborto settico),

• infezioni nelle regioni orecchio-naso-gola e denti-bocca-mascella (per esempio angina di PLAUT- VINCENT),

• infezioni di ossa e articolazioni (per esempio osteomielite),

• gangrena gassosa,

• setticemia con tromboflebite.

  In un’infezione mista aerobica e anaerobica, oltre al Metronidazolo B. Braun 5 mg/ml, devono essere utilizzati antibiotici appropriati per il trattamento dell’infezione aerobica.

  Un utilizzo profilattico è sempre indicato prima di interventi con un rischio elevato di infezioni anaerobiche (operazioni ginecologiche e intra-addominali).

  È necessario tenere conto delle indicazioni ufficiali riguardanti l’uso appropriato di agenti antibatterici.

Il dosaggio viene modificato in base alla risposta individuale del paziente alla terapia, all’età e al peso corporeo e a seconda della natura e della gravità della malattia.

Devono essere seguite le seguenti indicazioni per il dosaggio:

Adulti e adolescenti:

Trattamento delle infezioni anaerobiche

La dose usuale è una dose singola di 1500 mg (300 ml) il primo giorno di trattamento, seguita da 1000 mg (200 ml) somministrati in dosi singole nei giorni successivi.

In alternativa è possibile somministrare 500 mg (100 ml) ogni 8 ore. Se indicata dal punto di vista medico, può essere somministrata una dose di carico di 15 mg/kg di peso corporeo all’inizio del trattamento.

La durata della terapia è dipendente dall’effetto del trattamento. Nella maggior parte dei casi un trattamento di 7 giorni sarà sufficiente. Se clinicamente indicato, il trattamento può essere protratto oltre questo lasso di tempo. (Vedere anche il paragrafo 4.4)

Profilassi delle infezioni post-operatorie causate da batteri anaerobi:

500 mg, con la somministrazione completata circa un’ora prima dell’intervento chirurgico. La dose viene ripetuta a distanza di 8 e 16 ore.

Popolazione pediatrica

Trattamento delle infezioni anaerobiche

• Bambini > 8 settimane a 12 anni di età:

  La dose giornaliera usuale è di 20-30 mg/kg di peso corporeo al giorno in una dose singola o suddivisa in 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore. La dose giornaliera può essere aumentata a 40 mg/kg di peso corporeo a seconda della gravità dell’infezione.

• Bambini < 8 settimane di età:

  15 mg per kg di peso corporeo in dose singola giornaliera o divisi in 7,5 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore.

• Nei neonati con un’età gestazionale < 40 settimane, durante la prima settimana di vita può verificarsi accumulo di metronidazolo; pertanto è necessario monitorare le concentrazioni di metronidazolo nel siero preferibilmente dopo alcuni giorni di terapia.

• La durata del trattamento è generalmente di 7 giorni.

  Profilassi delle infezioni post-operatorie causate da batteri anaerobi:

  • Bambini < 12 anni:

    20-30 mg/kg di peso corporeo in dose singola somministrati 1-2 ore prima dell'intervento

  • Neonati con un’età gestazionale < 40 settimane;

    10 mg/kg di peso corporeo in dose singola prima dell’intervento.

    Pazienti con insufficienza renale

    Non è necessaria alcuna riduzione della dose, vedere paragrafo 5.2.

    Nei pazienti sottoposti ad emodialisi la dose convenzionale di metronidazolo deve essere programmata dopo l’emodialisi nei giorni di dialisi per compensare la perdita di metronidazolo durante la procedura.

    Pazienti con insufficienza epatica

    Poiché nell’insufficienza epatica grave l’emivita sierica è prolungata e la clearance plasmatica ritardata, i pazienti con patologie epatiche gravi avranno bisogno di dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2).

    Modo di somministrazione

    Uso intravenoso.

    Il contenuto di un flacone deve essere infuso lentamente per via endovenosa, ovvero 100 ml max, in non meno di 20 minuti, ma normalmente nell’arco di un’ora.

    Metronidazolo B. Braun 5 mg/ml può anche essere diluito prima della somministrazione, aggiungendo il prodotto medicinale ad una soluzione veicolante per infusione endovenosa come una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5%.

    Gli antibiotici prescritti simultaneamente devono essere somministrati separatamente.

Ipersensibilità al metronidazolo o ad altri derivati del nitroimidazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti con grave danno epatico, ed emopoiesi compromessa (per esempio granulocitopenia), il metronidazolo deve essere usato solo se i suoi benefici attesi superano in modo evidente i rischi potenziali.

A causa del rischio di aggravamento, il metronidazolo deve essere utilizzato anche in pazienti con malattie attive o croniche gravi del sistema nervoso periferico e centrale solo se i suoi benefici attesi superano in modo evidente i rischi potenziali.

Attacchi convulsivi, mioclonia e neuropatia periferica, quest’ultima prevalentemente caratterizzata da intorpidimento o parestesia di un’estremità, sono state riportate in pazienti trattati con il metronidazolo. La comparsa di segni neurologici anormali richiede la valutazione immediata del rapporto beneficio/rischio della continuazione della terapia.

Nel caso di gravi reazioni di ipersensibilità (per esempio shock anafilattico), il trattamento con Metronidazolo

B. Braun 5 mg/ml deve essere interrotto immediatamente e deve essere intrapreso il trattamento di emergenza previsto da parte di personale sanitario qualificato.

Una grave diarrea persistente che si verifichi durante il trattamento o nelle settimane successive può essere dovuta a colite pseudomembranosa (nella maggior parte dei casi causata da Clostridioides difficile), vedere il paragrafo 4.8. Questa malattia intestinale, accelerata dal trattamento antibiotico, può essere pericolosa per la vita e richiede un immediato trattamento appropriato. Non devono essere somministrati medicinali antiperistaltici.

La durata della terapia con il metronidazolo o farmaci contenenti altri nitroimidazoli non deve superare i 10 giorni. Il periodo di trattamento può essere esteso solo in particolari casi elettivi e se assolutamente necessario, accompagnato da un appropriato monitoraggio clinico e di laboratorio. La ripetizione della terapia deve essere limitata il più possibile e riservata solo a particolari casi elettivi. Queste restrizioni devono essere osservate strettamente poiché non si può escludere con sicurezza la possibilità che il metronidazolo sviluppi un’attività mutagena e poiché in esperimenti su animali è stato osservato un aumento dell’incidenza di certi tumori.

Possono verificarsi squilibri della flora fisiologica (proliferazione micotica/batterica) e possibili superinfezioni, in particolare in caso di trattamento prolungato con metronidazolo o in pazienti immunocompromessi.

Con l’uso di metronidazolo sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), comprese necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata(AGEP). I sintomi possono essere gravi e potenzialmente letali. In caso di insorgenza di segni o sintomi di SCAR, interrompere immediatamente l’iniezione di metronidazolo e istituire una terapia adeguata.

Una terapia prolungata con il metronidazolo può essere associata a depressione del midollo osseo con conseguente compromissione dell’emopoiesi. Per altre manifestazioni vedere il paragrafo 4.8.

Durante una terapia prolungata deve essere attentamente monitorata la conta delle cellule ematiche.

Epatotossicità in pazienti affetti da sindrome di Cockayne

Con medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico sono stati segnalati casi di epatotossicità severa/insufficienza epatica acuta, comprendenti casi con esito fatale, con esordio molto rapido dopo l’inizio del trattamento in pazienti affetti da sindrome di Cockayne. In questa popolazione metronidazolo non deve essere utilizzato, a meno che non si ritenga che il beneficio superi il rischio e in mancanza di trattamenti alternativi.

Le analisi della funzionalità epatica devono essere effettuate appena prima dell’inizio della terapia, durante e dopo la fine del trattamento, fino a quando i parametri della funzionalità epatica non saranno rientrati nella norma o non saranno raggiunti i valori al basale.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto.

I pazienti affetti da sindrome di Cockayne devono essere avvisati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di potenziali lesioni epatiche e di interrompere il trattamento con metronidazolo (vedere paragrafo 4.8).

Avvertenze/precauzioni speciali riguardo agli eccipienti

Questo medicinale contiene 322 mg di sodio per 100 ml equivalente al 16% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interferenza con test di laboratorio

Il metronidazolo interferisce con la determinazione spettrofotometrica enzimatica dell’aspartato amino transferasi (AST), dell’alanina amino transferasi (ALT), della lattato deidrogenasi (LDH), dei trigliceridi e della glucosio esochinasi, determinando valori minori (anche pari allo zero).

Il metronidazolo ha un’elevata assorbanza alla lunghezza d’onda alla quale è determinato il nicotinammide adenin dinucleotide (NADH). Pertanto concentrazioni elevate di enzimi epatici possono essere nascoste dal metronidazolo, se misurate con metodi a flusso continuo basati su una riduzione dell’endpoint nel NADH ridotto. Sono state riportate concentrazioni di enzimi epatici insolitamente basse, compresi valori uguali a zero.

Interazioni con altri medicinali

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

È stato segnalato prolungamento dell’intervallo QT, in particolare quando il metronidazolo è somministrato insieme a farmaci che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT. Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati segnalati con la somministrazione concomitante del metronidazolo rispettivamente con l’amiodarone o la ciprofloxacina. Se l’amiodarone o la ciprofloxacina sono usati in combinazione con il metronidazolo, può essere appropriato monitorare l’intervallo QT sull’ECG. Ai pazienti trattati ambulatorialmente deve essere consigliato di rivolgersi al medico se manifestano sintomi che possono indicare lo sviluppo di torsione di punta, come capogiri, palpitazioni o sincope.

Barbiturici

Il fenobarbital può aumentare il metabolismo epatico del metronidazolo, riducendo la sua emivita plasmatica a 3 ore.

Busulfan

La somministrazione concomitante con il metronidazolo può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche del busulfan. Il meccanismo di interazione non è stato descritto. A causa della potenziale grave tossicità e mortalità associate ad elevati livelli di busulfan nel plasma, l’uso concomitante con il metronidazolo deve essere evitato.

Carbamazepina

Il metronidazolo può inibire il metabolismo della carbamazepina e aumentarne le concentrazioni plasmatiche.

Cimetidina

La cimetidina somministrata in concomitanza può ridurre l’eliminazione del metronidazolo in casi isolati e portare di conseguenza a un aumento delle concentrazioni sieriche del metronidazolo.

Derivati cumarinici

Il trattamento concomitante con il metronidazolo può potenziare l’effetto anticoagulante di queste sostanze e aumentare il rischio di sanguinamento in seguito a una minore degradazione epatica. Può essere necessaria una modifica dell’anticoagulante.

Ciclosporina

Durante una terapia concomitante con la ciclosporina e il metronidazolo, sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina. È necessario un monitoraggio frequente della ciclosporina e della creatinina.

Disulfiram

La somministrazione concomitante del disulfiram può causare stati di confusione o persino reazioni psicotiche. La combinazione delle due sostanze deve essere evitata.

Fluorouracile

Il metronidazolo inibisce il metabolismo del fluorouracile somministrato in concomitanza, aumentandone la concentrazione plasmatica.

Litio

Prestare attenzione quando il metronidazolo viene somministrato in concomitanza ai sali di litio, poiché durante la terapia con il metronidazolo è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche del litio.

Micofenolato mofetile

Le sostanze che alterano la flora gastrointestinale (per esempio gli antibiotici) possono ridurre la biodisponibilità orale dei prodotti dell’acido micofenolico. Durante una terapia concomitante con agenti anti- infettivi, è raccomandato un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio per individuare una diminuzione dell’effetto immunosoppressivo dell’acido micofenolico.

Fenitoina

Il metronidazolo inibisce il metabolismo della fenitoina somministrata in concomitanza, aumentandone la concentrazione plasmatica. Dall’altra parte, l’efficacia del metronidazolo risulta ridotta quando la fenitoina viene somministrata in concomitanza.

Tacrolimus

La somministrazione concomitante con il metronidazolo può aumentare le concentrazioni ematiche del tacrolimus. Il meccanismo proposto è l’inibizione del metabolismo epatico del tacrolimus attraverso CYP 3A4. I livelli ematici del tacrolimus e la funzione renale devono essere verificati frequentemente e il dosaggio modificato di conseguenza, in particolare dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con il metronidazolo in pazienti che sono stabilizzati con la terapia di tacrolimus.

Alcol

L’assunzione di bevande alcoliche deve essere evitata durante la terapia con il metronidazolo, poiché si possono verificare effetti collaterali come capogiri o vomito (effetto simile al disulfiram).

Gravidanza

La sicurezza dell’uso del metronidazolo in gravidanza non è stata dimostrata con sufficienza. In particolare, i dati sull’uso durante la prima fase della gravidanza sono contraddittori. Alcuni studi hanno indicato un

aumento del tasso di malformazioni. In esperimenti su animali il metronidazolo non ha mostrato effetti teratogeni. (vedere il paragrafo 5.3).

Durante il primo trimestre, Metronidazolo B. Braun 5 mg/ml deve essere utilizzato solo per trattare gravi infezioni pericolose per la vita, se non esiste un’alternativa più sicura. Durante il secondo e terzo trimestre, Metronidazolo B. Braun 5 mg/ml può essere utilizzato anche per trattare altre infezioni, se i suoi benefici attesi superano in modo evidente ogni eventuale rischio.

Allattamento

Poiché il metronidazolo viene secreto nel latte materno, durante la terapia deve essere interrotto l’allattamento. Anche dopo il termine della terapia con il metronidazolo, l’allattamento non deve essere ripreso prima di altri 2-3 giorni a causa del prolungato periodo di emivita del metronidazolo.

Fertilità

Studi animali hanno evidenziato solo una potenziale influenza negativa del metranidazolo sul sistema riproduttivo maschile, se vengono somministrate dosi elevate ben superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo.

Anche quando utilizzato nel rispetto delle indicazioni previste, il metronidazolo può alterare la reattività fino a compromettere la capacità di guidare o usare macchinari. Questo è ancora più vero all’inizio del trattamento o in combinazione con l’assunzione di alcol.

Gli effetti indesiderati sono associati principalmente all’uso prolungato o dosi elevate. Gli effetti più comunemente osservati comprendono nausea, alterazioni del gusto e rischio di neuropatie in caso di trattamento a lungo termine.

Nell’elenco seguente, per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati, vengono utilizzati i seguenti termini:

Molto comune : ≥ 1/10

Comune : ≥ 1/100, fino a < 1/10 Non comune : ≥ 1/1.000, fino a < 1/100 Raro : ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro : < 1/10.000,

Non nota : (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Superinfezioni micotiche e batteriche.

Raro: Colite pseudomembranosa che può comparire durante o dopo la terapia, manifestandosi come diarrea persistente grave. Per maggiori informazioni riguardo al trattamento d’emergenza vedere il paragrafo 4.4.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: Durante la terapia con il metronidazolo, diminuzioni della conta leucocitaria e piastrinica (granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia e trombocitopenia). Vedere paragrafo 4.4.

Non nota: Leucopenia, anemia aplastica.

Nel corso di somministrazioni prolungate è necessario monitorare costantemente la conta delle cellule ematiche.

Patologie del sistema immunitario

Raro: Gravi reazioni di ipersensibilità sistemica acuta: anafilassi fino allo shock anafilattico.

Non nota: Reazioni d’ipersensibilità da lievi a moderate, p. es. reazioni cutanee (vedere “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” qui sotto) angioedema.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Non nota: anoressia

Disturbi psichiatrici

Molto raro: Disturbi psicotici, inclusi stati di confusione, allucinazioni Non nota: Depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: Encefalopatia, cefalea, febbre, sonnolenza, capogiri, disturbi visivi e motori, vertigine, atassia, disartria, convulsioni.

Non nota: Sonnolenza o insonnia, mioclonia, attacchi epilettici, neuropatia periferica che si manifestano come parestesia, tinnito, compromissione dell’udito, perdita dell’udito (inclusa ipoacusia neurosensoriale), dolore, sensazione di lingua saburrale e formicolio alle estremità.

Meningite asettica.

Se compaiono attacchi epilettici o segni di neuropatia periferica o encefalopatia, informare immediatamente il medico curante.

Patologie dell’occhio

Molto raro: Alterazione della vista, p. es. diplopia, miopia. Non nota: Crisi oculogira, neuropatia ottica/neurite

Patologie cardiache

Raro: Alterazioni dell’ECG come appiattimento dell’onda T

Patologie gastrointestinali

Non nota: Vomito, nausea, diarrea, glossite e stomatite, eruttazione con gusto amaro, pressione epigastrica, gusto metallico, lingua saburrale.

Disfagia (causata dagli effetti del metronidazolo sul sistema nervoso centrale) Molto raro: Pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto raro: Valori anomali degli enzimi epatici e della bilirubina Epatite, ittero

Sono stati segnalati casi di epatotossicità severa irreversibile/insufficienza epatica acuta, comprendenti casi con esito fatale, con esordio molto rapido dopo l’inizio del trattamento sistemico con metronidazolo in pazienti affetti da sindrome di Cockayne (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Reazioni cutanee allergiche, p. es. prurito, orticaria

Non nota: Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: Artralgia, mialgia

Patologie renali e urinarie

Non comune: Urine scure (a causa di un metabolita del metronidazolo)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Infiammazioni delle vene (fino a tromboflebite) dopo somministrazione endovenosa.

Stati di debolezza, febbre

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei bambini sono le stesse degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio / rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

avverse.

Sintomi

Come segni e sintomi di sovradosaggio possono comparire gli effetti indesiderati descritti nel paragrafo 4.8.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico o un antidoto che possa essere applicato in caso di grave sovradosaggio da metronidazolo. Se necessario, il metronidazolo può essere eliminato in modo efficace mediante emodialisi.