SCEMBLIX 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Interazioni con
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - SCEMBLIX 20 MG
Scemblix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
Posologia
La dose giornaliera totale raccomandata di asciminib è di 80 mg. Asciminib può essere assunto per via orale alla dose di 80 mg una volta al giorno approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, oppure alla dose di 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti che passano da 40 mg due volte al giorno a 80 mg una volta al giorno devono iniziare ad assumere asciminib una volta al giorno circa 12 ore dopo l’ultima dose assunta due volte al giorno, per poi proseguire con 80 mg una volta al giorno.
I pazienti che passano da 80 mg una volta al giorno a 40 mg due volte al giorno devono iniziare ad assumere asciminib due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose assunta una volta al giorno, per poi proseguire con 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.
La decisione sul regime posologico appropriato deve essere presa a discrezione del medico secondo necessità il beneficio del paziente.
Dose dimenticata
Dosaggio una volta al giorno:
Se una dose viene dimenticata per meno di 12 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Se una dose viene dimenticata per più di 12 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Dosaggio due volte al giorno:
Se una dose viene dimenticata per meno di 6 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Se una dose viene dimenticata per più di 6 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Durata del trattamento
Il trattamento con asciminib deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.
Aggiustamenti della dose per reazioni avverse
La dose iniziale è di 80 mg una volta al giorno o di 40 mg due volte al giorno, mentre la dose ridotta è rispettivamente di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale come descritto nella Tabella 1.
Asciminib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non riescono a tollerare una dose di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno.
Tabella 1 Programma di modifica della dose di asciminib per la gestione delle reazioni avverse
Reazione avversa Modifica della dose Trombocitopenia e/o neutropenia
ANC < 1,0 x 109/L e/o PLT
< 50 x 109/L
Sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC
≥ 1 x 109/L e/o PLT ≥ 50 x 109/L. Se risolto:
-
Entro 2 settimane: riprendere alla dose iniziale.
-
Dopo più di 2 settimane: riprendere a dose ridotta. Per trombocitopenia severa ricorrente e/o neutropenia, sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC
≥ 1 x 109/L e PLT ≥ 50 x 109/L, quindi riprendere a dose ridotta.
Aumento asintomatico di amilasi e/o lipasi
Aumento > 2,0 x ULN
Reazioni avverse non ematologiche Reazioni avverse di grado 3 o superiore1
Sospendere asciminib fino a risoluzione a < 1,5 x ULN.
-
Se risolto: riprendere a dose ridotta. Se gli eventi si ripresentano a dose ridotta, interrompere definitivamente.
-
Se non risolto: interrompere definitivamente. Eseguire esami diagnostici per escludere la pancreatite.
Sospendere asciminib fino a risoluzione a grado 1 o inferiore.
-
Se risolto: riprendere a dose ridotta.
-
Se non risolto: interrompere definitivamente.
ANC: conta assoluta dei neutrofili; PLT: piastrine; ULN: limite superiore della norma
1 In base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE) v
4.03.
Popolazioni speciali Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Scemblix in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Scemblix è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con un
bicchiere d’acqua e non devono essere spezzate, frantumate o masticate.
Le compresse devono essere assunte per via orale senza cibo. Il consumo di cibo deve essere evitato per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione di asciminib (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Mielosoppressione
Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificate trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con asciminib sono state segnalate trombocitopenia severa (grado 3 o 4 secondo i criteri NCI CTCAE) e neutropenia (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e gestita sospendendo temporaneamente il trattamento. L’emocromo completo deve essere eseguito ogni due settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente mensilmente, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di mielosoppressione.
In base alla severità della trombocitopenia e/o della neutropenia, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità pancreatica
Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificati pancreatite e aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche, comprese reazioni severe (vedere paragrafo 4.8).
I livelli sierici di lipasi e amilasi devono essere valutati mensilmente durante il trattamento con asciminib, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità pancreatica. Nei pazienti con anamnesi di pancreatite deve essere eseguito un monitoraggio più frequente. Se gli aumenti dei livelli sierici di lipasi e amilasi sono accompagnati da sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e si devono prendere in considerazione esami diagnostici appropriati per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).
In base alla severità degli aumenti della lipasi e della amilasi sieriche, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento del QT
Nei pazienti trattati con asciminib si è verificato un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento con asciminib e di monitorarlo durante il trattamento come clinicamente indicato. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di asciminib e monitorate durante il trattamento come clinicamente indicato.
Occorre prestare attenzione quando si somministra asciminib in concomitanza con medicinali con rischio noto di torsioni di punta (vedere paragrafi 5.1).
Ipertensione
Nei pazienti trattati con asciminib si è verificata ipertensione, inclusa ipertensione severa (vedere paragrafo 4.8).
L’ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati regolarmente e gestiti utilizzando le terapie standard durante il trattamento con asciminib.
Riattivazione dell’epatite B
La riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV) si è verificata nei pazienti portatori cronici di questo virus dopo la somministrazione di altri inibitori della tirosin-chinasi BCR::ABL1 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs). I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima dell’inizio del trattamento con asciminib. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con asciminib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia.
Potenziale minore efficacia con il regime da 80 mg una volta al giorno rispetto al regime da 40 mg due volte al giorno
Negli studi clinici l’equivalenza dell’efficacia delle diverse posologie non è stata formalmente dimostrata. I dati clinici, farmacocinetici e di modelli di esposizione-risposta in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs suggeriscono che il regime posologico da 40 mg due volte al giorno potrebbe essere più efficace del regime posologico da 80 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 5.2).
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè
essenzialmente “senza sodio”.
Medicinali con rischio noto di torsioni di punta
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib e medicinali con rischio noto di torsioni di punta, inclusi, ma non limitati a bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina o pimozide (vedere paragrafo 5.1).
Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di asciminib
Forti induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha diminuito l’AUCinf di asciminib del 15% e ha aumentato la Cmax del 9% in soggetti sani trattati con una dose singola di asciminib da 40 mg. La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (fenitoina) ha diminuito l’AUCinf e la Cmax di asciminib rispettivamente del 34% e del 22% in soggetti sani trattati con una singola dose di asciminib da 200 mg.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con forti induttori del CYP3A4, inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che può risultare in una minore efficacia di asciminib.
Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da asciminib
Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di midazolam rispettivamente del 28% e dell’11% in soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati ai substrati del CYP3A4 fentanil, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.
Substrati del CYP2C9
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell’8% nei soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP2C9 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a fenitoina o warfarin (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.
Substrati di OATP1B o di BCRP
Sulla base del modello di farmacocinetica su base fisiologica (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK), si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati di BCRP, inclusi, ma non limitati a sulfasalazina, metotrexato e rosuvastatina. Non è stato effettuato alcuno studio clinico di interazione farmacologica con BCRP.
La somministrazione concomitante di asciminib a 80 mg una volta al giorno con un substrato di OATP1B, CYP3A4 e P-gp (atorvastatina) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di atorvastatina rispettivamente del 14% e del 24% in soggetti sani. È improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti tra Scemblix e i substrati di OATP1B.
Substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati della P-gp noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a digossina, dabigatran e colchicina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.
Donne in età fertile/Contraccezione
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con asciminib.
Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con asciminib e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di asciminib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Asciminib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. La paziente deve essere informata di un potenziale rischio per il feto se asciminib viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di asciminib.
Allattamento
Non è noto se asciminib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non vi sono dati sugli effetti di asciminib sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse serie nel neonato/lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento con asciminib.
Fertilità
Non vi sono dati sull’effetto di asciminib sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità nei ratti, asciminib non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Tuttavia, sono stati osservati effetti avversi sulla motilità e la conta degli spermatozoi nei ratti a dosi di 200 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’uomo non è nota.
Asciminib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che manifestano capogiri, stanchezza o altri effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) con un potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività per tutto il tempo in cui persistono gli effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni di ogni grado (incidenza ≥ 20%) nei pazienti trattati con asciminib sono state dolore muscoloscheletrico (34,4%), trombocitopenia (28,1%), stanchezza (25,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24,8%), cefalea (22,8%), neutropenia (21,8%), artralgia (20,7%) e
diarrea (20,7%).
Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 (incidenza ≥ 5%) nei pazienti trattati con asciminib sono state trombocitopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), enzimi pancreatici aumentati (9,4%) e ipertensione (9,2%).
Si sono verificate reazioni avverse serie nel 9,9% dei pazienti trattati con asciminib. Le reazioni avverse serie più frequenti (incidenza ≥ 1%) sono state versamento della pleura (1,6%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (1,6%), trombocitopenia (1,3%), pancreatite (1,1%) e piressia (1,1%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza complessivo di asciminib è stato valutato in 556 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica (chronic phase, CP) e accelerata (accelerated phase, AP) nello studio registrativo di fase III A2301 (ASCEMBL) e nello studio di fase I X2101, e con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi nello studio registrativo di fase III J12301 (ASC4FIRST). Nello studio ASCEMBL, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 40 mg due volte al giorno. Nello studio X2101, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia a dosi comprese tra 10 e 200 mg due volte al giorno e tra 80 e
200 mg una volta al giorno. Nello studio ASC4FIRST, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 80 mg una volta al giorno.Nel set di dati aggregati, la durata mediana dell’esposizione ad asciminib è stata di 123,29 settimane (intervallo: da 0,1 a 439 settimane).
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000,
< 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).
Tabella 2 Reazioni avverse osservate con asciminib negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori1 |
| Comune | Infezione delle vie respiratorie inferiori2, influenza | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia3, neutropenia4, anemia5 |
| Non comune | Neutropenia febbrile, pancitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo6 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Dislipidemia7 |
| Comune | Appetito ridotto, iperglicemia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea, capogiro |
| Patologie dell’occhio | Comune | Occhio secco, visione offuscata |
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione8 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
| Comune | Versamento della pleura, dispnea, dolore toracico non cardiaco | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Enzimi pancreatici aumentati9, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale10, stipsi |
| Comune | Pancreatite11 | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Enzimi epatici aumentati12 |
| Comune | Bilirubina ematica aumentata13 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea14, prurito |
| Comune | Orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico15, artralgia |
| Patologie generali econdizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza16 |
| Comune | Edema17, piressia18 | |
| Esami diagnostici | Comune | Creatinfosfochinasi ematica aumentata |
| Non comune | QT dell’elettrocardiogramma prolungato |
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Infezione delle vie respiratorie superiori include: infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, faringite e rinite.
Infezioni delle vie respiratorie inferiori includono: polmonite, bronchite e tracheobronchite. Trombocitopenia include: trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
Neutropenia include: neutropenia e conta dei neutrofili diminuita. Anemia include: anemia, emoglobina diminuita e anemia normocitica.
Ipotiroidismo include ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, ormone tireostimolante ematico aumentato, ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo primitivo.
Dislipidemia include: ipertrigliceridemia, colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia, trigliceridi ematici aumentati, iperlipidemia e dislipidemia.
Ipertensione include: ipertensione e pressione arteriosa aumentata.
Enzimi pancreatici aumentati includono: lipasi aumentata, amilasi aumentata e iperlipasemia. Dolore addominale include: dolore addominale e dolore addominale superiore.
Pancreatite include: pancreatite e pancreatite acuta.
Enzimi epatici aumentati includono: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, transaminasi aumentate e ipertransaminasemia.
Bilirubina ematica aumentata include: bilirubina ematica aumentata, bilirubina coniugata aumentata e iperbilirubinemia.
Eruzione cutanea include: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare e eruzione cutanea pruriginosa. Dolore muscoloscheletrico include: dolore alle estremità, mal di schiena, mialgia, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio muscoloscheletrico.
Stanchezza include: stanchezza e astenia. Edema include: edema ed edema periferico.
Piressia include: piressia e temperatura corporea aumentata.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Mielosoppressione
La trombocitopenia si è verificata nel 28,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7% e nel 9,5% dei pazienti. Tra i pazienti con trombocitopenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 6 settimane (intervallo: da 0,14 a 64,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,57 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,14 a 2 settimane). Il 2% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di trombocitopenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 12,6% dei pazienti.
La neutropenia si è verificata nel 21,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7,6% e nel 6,3% dei pazienti. Tra i pazienti con neutropenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 7,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 180,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,29 a 2 settimane). L’1,3% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 9,4% dei pazienti.
L’anemia si è verificata nel 12,9% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nel 4,1% dei pazienti. Tra i pazienti con anemia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 24,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 207 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 0,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 0,29 a 1,71 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,5% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Tossicità pancreatica
La pancreatite si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nell’1,1% dei pazienti. Lo 0,5% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di pancreatite, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nell’1,1% dei pazienti. Aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche si sono verificati nel 19,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che si sono verificate rispettivamente nel 7,4% e nel 2% dei pazienti. Tra pazienti con aumento degli enzimi pancreatici, asciminib è stato interrotto definitivamente nel 2% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Prolungamento del QT
Il QT dell’elettrocardiogramma prolungato si è verificato nello 0,9% dei pazienti trattati con asciminib. Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente ha avuto un QTcF prolungato superiore a 500 millisecondi (ms) insieme a un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale, e un paziente ha avuto un QTcF prolungato con un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale.
Ipertensione
L’ipertensione si è verificata nel 17,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che sono state riportate rispettivamente nel 9% e nello 0,2% dei pazienti. Tra i pazienti con ipertensione di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di
40,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 365 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,9% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Anomalie di laboratorio
Nello studio ASCEMBL, la diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 17,9% (tutti i gradi) e nel 7,1% (grado 3/4) dei 156 pazienti trattati con asciminib
40 mg due volte al giorno. Nello studio ASC4FIRST, la diminuzione dei livelli di fosfato rispetto ai valori normali si è verificata come anomalia di laboratorio nel 20,5% (tutti i gradi) dei 200 pazienti trattati con asciminib 80 mg una volta al giorno.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - SCEMBLIX 20 MG
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EA06
Meccanismo d’azione
Asciminib è un potente inibitore della tirosin-chinasi ABL/BCR::ABL1. Asciminib inibisce l’attività della chinasi ABL1 della proteina di fusione BCR::ABL1 legando specificamente la tasca miristoilica di ABL.
Effetti farmacodinamici
In vitro, asciminib inibisce l’attività tirosin-chinasica di ABL1 a valori medi di IC50 inferiori a 3 nanomolare. Nelle cellule tumorali derivate dai pazienti, asciminib inibisce specificamente la
proliferazione delle cellule che presentano BCR::ABL1 con una IC50 tra 1 e 25 nanomolare. Nelle cellule ingegnerizzate per esprimere la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, asciminib inibisce la crescita cellulare con valori medi di IC50 rispettivamente di 0,61 ± 0,21 e 7,64 ± 3,22 nanomolare.
Nei modelli murini di xenotrapianto di LMC, asciminib inibisce in modo dose-dipendente la crescita di tumori che presentavano la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, con una regressione tumorale osservata a dosi rispettivamente superiori a 7,5 mg/kg o a 30 mg/kg due volte al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
Il trattamento con asciminib è associato a un prolungamento dell’intervallo QT correlato all’esposizione.
La correlazione tra la concentrazione di asciminib e la variazione media stimata dal basale dell’intervallo QT con la correzione di Fridericia (ΔQTcF) è stata valutata in 239 pazienti con LMC Ph+ o leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ trattati con asciminib a dosi comprese tra 10 e 280 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Il ΔQTcF medio stimato era di 3,35 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 4,43 ms) per la dose di asciminib 40 mg due volte al giorno e di 3,64 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 4,68 ms) per la dose 80 mg una volta al giorno. Vedere paragrafo 4.4.
Efficacia e sicurezza clinica
LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi
L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) di nuova diagnosi sono state valutate nello studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo e in aperto ASC4FIRST.
In questo studio, un totale di 405 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 per ricevere asciminib o inibitori tirosin-chinasici selezionati dallo sperimentatore (investigator-selected TKIs, IS TKIs). Prima della randomizzazione, l’investigatore ha selezionato il TKI (imatinib o TKI di seconda generazione [second-generation TKI, 2G TKI]) da utilizzare in caso di randomizzazione nel braccio di confronto, in base alle caratteristiche e alle comorbilità del paziente. I pazienti sono stati
stratificati in base al gruppo di rischio di sopravvivenza a lungo termine (EUTOS long-term survival, ELTS) dello studio europeo sul trattamento e sugli esiti (EUropean Treatment and Outcome Study, EUTOS) (basso, intermedio, alto) e alla selezione pre-randomizzazione del TKI (imatinib o strato dei 2G TKIs). I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si sono verificati tossicità inaccettabile o fallimento del trattamento.
I pazienti erano di sesso femminile per il 36,8% e di sesso maschile per il 63,2%, con età mediana di 51 anni (intervallo: 18-86 anni). Dei 405 pazienti, il 23,5% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 6,2% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (53,8%), asiatici (44,4%), neri (1%) e lo 0,7% di etnia sconosciuta. Le caratteristiche demografiche all’interno degli strati imatinib (N=203) e 2G TKI (N=202) erano le seguenti:
-
Età mediana: rispettivamente 55 anni e 43 anni;
-
Gruppo ELTS ad alto rischio: rispettivamente 8,4% e 13,9%;
-
Gruppo Framingham con alto rischio di patologie cardiovascolari: rispettivamente 35,5% e 17,8%.
Le caratteristiche demografiche erano bilanciate tra asciminib e IS TKIs, così come tra i due bracci
all’interno degli strati imatinib e 2G TKI.
Dei 405 pazienti, 200 hanno ricevuto asciminib, mentre 201 hanno ricevuto IS TKIs. Dei 201 pazienti che hanno ricevuto IS TKIs, 99 sono stati trattati con imatinib, 49 con nilotinib, 42 con dasatinib e 11 con bosutinib. Quattro pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento.
La durata mediana del trattamento randomizzato è stata di 26,6 mesi (intervallo: da 0,16 a 35,58 mesi) per i pazienti trattati con asciminib e 25 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,53 mesi) per i pazienti trattati con IS TKIs. A 96 settimane, erano ancora in trattamento l’81,6% dei pazienti trattati con asciminib e il 60,3% dei pazienti trattati con IS TKIs.
Risultati
Lo studio aveva molteplici obiettivi primari per la valutazione della risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR) a 48 settimane. Un obiettivo primario consisteva nel valutare asciminib rispetto ai IS TKIs. L’altro obiettivo primario consisteva nel valutare asciminib rispetto agli IS TKIs all’interno dello strato di imatinib. L’obiettivo secondario principale consisteva nel valutare la MMR a 96 settimane di asciminib rispetto sia agli IS TKIs che agli IS TKIs all’interno dello strato di imatinib. Gli obiettivi secondari consistevano nel valutare la MMR a 48 e 96 settimane di asciminib rispetto agli IS TKIs all’interno dello strato dei 2G TKIs.
I principali risultati di efficacia dello studio ASC4FIRST sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi (ASC4FIRST)
| Asciminib 80 mg una volta al giorno | IS TKIs1100-400 mg una o due volte al giorno | Differenza (IC al 95%)2 | Valore p | ||
| Tutti i pazienti (N=204) | Strato imatinib (N=102) | Strato 2G TKIs (N=102) | |||
| Tutti i pazienti (N=201) | 67,66(60,72, 74,07) | 49,02(41,97, 56,10) | 18,88(9,59, 28,17) | <0,0013 | ||
| Strato imatinib (N=101) | 69,31(59,34, 78,10) | 40,2(30,61, 50,37) | 29,55(16,91, 42,18) | <0,0014 | ||
| Strato 2G TKIs (N=100) | 66(55,85, 75,18) | 57,84(47,66, 67,56) | 8,17(-5,14, 21,47) | Nonformalmente testato |
| Tutti i pazienti (N=201) | 74,13(67,50, 80,03) | 51,96(44,87, 58,99) | 22,42(13,55, 31,29) | <0,0013 | ||
| Strato imatinib (N=101) | 76,24(6674, 84,14) | 47,06(37,10, 57,20) | 29,68(17,57, 41,79) | <0,0014 | ||
| Strato 2G TKIs (N=100) | 72(62,13, 80,52) | 56,86(46,68, 66,63) | 15,14(2,32, 27,95) | Non formalmente testato |
Abbreviazioni: MMR, risposta molecolare maggiore (BCR::ABL1[scala internazionale, International Scale]IS ≤0.1%);
IS TKIs, inibitori tirosin-chinasici selezionati dallo sperimentatore; 2G TKIs, inibitori tirosin-chinasici di seconda generazione; PRS TKI, selezione di TKI pre-randomizzazione.
1 IS TKIs includono imatinib (400 mg una volta al giorno) e i 2G TKIs, cioè nilotinib (300 mg due volte al giorno), dasatinib (100 mg una volta al giorno) o bosutinib (400 mg una volta al giorno).
2 Stimata utilizzando una differenza di rischio comune stratificata per la PRS TKI e i gruppi di rischio ELTS al basale.
3 Valore p aggiustato utilizzando un test unilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per la PRS TKI e i gruppi di rischio ELTS al basale.
4 Valore p aggiustato utilizzando un test unilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per i gruppi di rischio ELTS al
basale.
Il tempo mediano dell’MMR nei pazienti che hanno ricevuto asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato imatinib e IS TKIs nello strato 2G TKI è stato rispettivamente: 24,3 settimane (IC al 95%: da 24,1 a 24,6 settimane), 36,4 settimane (IC al 95%: da 36,1 a 48,6 settimane), 48,6 settimane (IC al 95%: da
36 a 60,0 settimane) e 36,1 settimane (IC al 95%: da 24,4 a 48,1 settimane).
I tassi di MMR a 96 settimane per gruppo di rischio ELTS nei pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs erano rispettivamente: 80,3%, 64,8%, 62,5% e 67,2% per il rischio basso; 66,1%, 35,1%, 23,3% e 48,2% per il rischio intermedio;
60,9%, 22,7%, 12,5% e 28,6% per il rischio alto.
A 96 settimane, la MR4.0 raggiunta dai pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs è stata rispettivamente del 52,7%, 34,3%, 28,4% e 40,2%. A 96 settimane, la MR4.5 raggiunta dai pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs è stata rispettivamente del 36,3%, 21,6%, 15,7% e 27,5%.
Per i pazienti trattati con asciminib rispetto ai 2G TKIs e asciminib rispetto a imatinib l’hazard ratio del tempo di interruzione del trattamento in studio a causa di eventi avversi (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) è rispettivamente di 0,46 (IC al 95%: 0,215, 0,997) e 0,38 (IC al 95%: 0,178, 0,818). Per i pazienti trattati rispettivamente con asciminib, imatinib e
2G TKIs la probabilità di interruzione a causa di eventi avversi durante i primi 24 mesi di trattamento è stata del 5,5% (IC al 95%: 2,9, 9,3), 13,1% (IC al 95%: 7,4, 20,6) e 12,7% (IC al 95%: 7,1, 20).
LMC-CP Ph+ precedentemente trattata con due o più TKIs
L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da LMC-CP Ph+ che hanno fallito il trattamento o intolleranti a due o più inibitori tirosin-chinasici sono state valutate nello studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo e in aperto ASCEMBL. La resistenza all’ultimo TKI è stata definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni: mancato raggiungimento della risposta ematologica o citogenetica a 3 mesi; BCR::ABL1 > 10% (sulla scala internazionale, International Scale, IS) a 6 mesi o successivamente; > 65% di metafasi Ph+ a 6 mesi o > 35% a 12 mesi o successivamente; perdita della risposta ematologica completa (complete haematological response, CHR), della risposta citogenetica parziale (partial cytogenetic response, PCyR), della risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response, CCyR) o della risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR) in qualsiasi momento; nuove mutazioni di BCR::ABL1 che potenzialmente causano in qualsiasi momento resistenza al medicinale in studio o evoluzione clonale nelle metafasi Ph+. L’intolleranza all’ultimo TKI è stata definita come tossicità non ematologiche non responsive a una gestione ottimale o come tossicità ematologiche ricorrenti dopo la riduzione della dose alla più bassa dose raccomandata.
In questo studio, un totale di 233 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 e stratificato in base allo stato di risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response, MCyR) al basale per ricevere asciminib 40 mg due volte al giorno (N= 157) o bosutinib 500 mg una volta al giorno (N= 76). I pazienti con presenza nota di mutazioni T315I e/o V299L in qualsiasi momento prima dell’ingresso nello studio non sono stati inclusi nello studio ASCEMBL. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si sono verificati tossicità inaccettabile o fallimento del trattamento.
I pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs erano di sesso femminile per il 51,5% e di sesso maschile per il 48,5%, con età mediana di 52 anni (intervallo: 19-83 anni). Dei 233 pazienti, il 18,9% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 2,6% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (74,7%), asiatici (14,2%) e neri (4,3%). Dei 233 pazienti, l’80,7% e il 18% presentava un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rispettivamente di 0 o 1. I pazienti che avevano già ricevuto 2, 3, 4, 5 o più linee precedenti di TKI erano rispettivamente il 48,1%, il 31,3%, il 14,6% e il 6%.
La durata mediana del trattamento randomizzato è stata di 156 settimane (intervallo: da 0,1 a 256,3 settimane) per i pazienti trattati con asciminib e 30,5 settimane (intervallo: da 1 a 239,3 settimane) per i pazienti trattati con bosutinib.
Risultati
L’endpoint primario dello studio era il tasso di MMR a 24 settimane e l’endpoint secondario
principale era il tasso di MMR a 96 settimane. La MMR è definita come il rapporto BCR::ABL1
≤ 0,1% IS. Altri endpoint secondari erano il tasso di CCyR a 24 e 96 settimane, definita come nessuna metafase Ph+ nel midollo osseo con un minimo di 20 metafasi esaminate.
I principali risultati di efficacia dello studio ASCEMBL sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi (ASCEMBL)
Asciminib 40 mg
due volte al giorno N=157
Bosutinib 500 mg
una volta al giorno N=76
Differenza (IC al 95%)1
12,24
Valore p
Tasso di MMR, % (IC
al 95%) a 24 settimane
25,48
(18,87; 33,04)
13,16
(6,49; 22,87)
(2,19; 22,30) 0,0292
Tasso di MMR, % (IC al 95%) a 96 settimane
37,58
(29,99; 45,65)
15,79
(8,43; 25,96)
21,74
(10,53; 32,95)
0,0012
| Tasso di CCyR, % (IC al 95%) a 24 settimane | N=103340,78(31,20; 50,90) | N=62324,19(14,22; 36,74) | 17,30(3,62; 30,99) | Non formalmentetestato |
| Tasso di CCyR, % (IC | 39,81 | 16,13 | 23,87 | Non |
| al 95%) a 96 settimane | (30,29; 49,92) | (8,02; 27,67) | (10,3; 37,43) | formalmente testato |
1 Al momento dell’aggiustamento per lo stato di risposta citogenetica maggiore al basale
2 Test bilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per stato di risposta citogenetica maggiore al basale
3 Analisi della CCyR basata su pazienti che non erano in CCyR al basale
Gli endpoints primario e secondario principale sono stati gli unici endpoints formalmente testati per la significatività statistica secondo protocollo.
Nello studio ASCEMBL, il 12,7% dei pazienti trattati con asciminib e il 13,2% dei pazienti trattati con bosutinib presentava al basale una o più mutazioni di BCR::ABL1. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 35,3% e nel 24,8% dei pazienti trattati con asciminib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione di BCR::ABL1 al basale. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 25% e nell’11,1% dei pazienti trattati con bosutinib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione al basale. Il tasso di MMR a 24 settimane nei pazienti in cui il trattamento randomizzato rappresentava la terza, quarta o quinta o più linea di TKI è stato rispettivamente del 29,3%, 25% e 16,1% nei pazienti trattati con asciminib e del 20%, 13,8% e 0% nei pazienti trattati con bosutinib.
La percentuale stimata mediante Kaplan-Meier di pazienti che hanno ricevuto asciminib e mantenuto la MMR per almeno 120 settimane è stata del 97% (IC al 95%: 88,6; 99,2).
Valutazione dei regimi da 80 mg una volta al giorno e 40 mg due volte al giorno nella LMC-CP Ph+ precedentemente trattata con due o più TKIs nello studio A2302 (ASC4OPT)
L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, di ottimizzazione del trattamento, in aperto A2302 (ASC4OPT). In questo studio, 169 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a 40 mg due volte al giorno (n=85) o 80 mg una volta al giorno (n=84). L’obiettivo primario era stimare la MMR complessiva di asciminib a
48 settimane. I risultati sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi (ASC4OPT)
| Asciminib 40 mg duevolte al giorno e 80 mg unavolta al giorno | Asciminib Asciminib40 mg 80 mg Differenzadue volte al una volta al (IC al 95%)2Valore pgiorno giorno | ||||
| N=169 | N=85 | N=84 | |||
| Tasso di MMR, % | 38,46 | 42,35 | 34,52 | -7,83 | Non |
| (IC al 95%)1 a48 settimane | (31,09, 46,24) | (31,70, 53,55) | (24,48, 45,69) | (-22,45, 6,79) | formalmente testato |
1 Clopper-Pearson IC al 95% per i tassi di risposta
2 Wald non stratificato IC al 95%
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Scemblix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per LMC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Asciminib viene assorbito rapidamente, con un livello plasmatico massimo mediano (Tmax) raggiunto da 2 a 3 ore dopo la somministrazione orale, indipendentemente dalla dose. La media geometrica (geoCV%) della Cmax, dell’AUCtau e della Cmin allo stato stazionario è rispettivamente di 793 ng/mL (49%), di 5 262 ng*h/mL (48%) e di 263 ng/mL (86%) dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 40 mg due volte al giorno. La media geometrica (geoCV%) della Cmax, dell’AUCtau e della Cmin allo stato stazionario è rispettivamente di 1 781 ng/mL (23%), di 15 112 ng*h/mL (28%) e di
193 ng/mL (40%) dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 80 mg una volta al giorno. I modelli di PBPK prevedono che l’assorbimento di asciminib sia di circa il 100%, mentre la biodisponibilità sia di circa il 73%.
La biodisponibilità di asciminib può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di medicinali orali contenenti idrossipropil-β-ciclodestrina come eccipiente. In soggetti sani la somministrazione concomitante di dosi multiple di una soluzione orale di itraconazolo contenente idrossipropil-β-ciclodestrina per un totale di 8 g per dose con una dose di asciminib di 40 mg ha diminuito l’AUCinf di asciminib del 40,2%.
Effetto del cibo
Il consumo di cibo diminuisce la biodisponibilità di asciminib, un pasto ad alto contenuto di grassi ha un impatto maggiore sulla farmacocinetica di asciminib rispetto a un pasto a basso contenuto di grassi. L’AUC di asciminib è diminuita del 62,3% con un pasto ad alto contenuto di grassi e del 30% con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto allo stato a digiuno (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente di asciminib allo stato stazionario è di 111 litri in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. Asciminib si distribuisce principalmente nel plasma, con un rapporto medio sangue/plasma di 0,58, indipendentemente dalla dose sulla base di dati in vitro. Asciminib si lega per il 97,3% alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla dose.
Biotrasformazione
Asciminib viene metabolizzato principalmente tramite ossidazione mediata da CYP3A4 e glucuronidazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. Asciminib è il principale componente circolante nel plasma (92,7% della dose somministrata).
Eliminazione
Asciminib viene eliminato principalmente tramite escrezione fecale, con un contributo minore della via renale. L’ottanta e l’11% della dose di asciminib sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine di soggetti sani dopo somministrazione orale di una dose singola di 80 mg di asciminib marcato-[14C]. L’eliminazione fecale di asciminib immodificato rappresenta il 56,7% della dose somministrata.
Asciminib viene eliminato attraverso secrezione biliare tramite la proteina di resistenza cancro al seno (breast cancer resistant protein, BCRP).
La clearance totale orale (oral total clearance, CL/F) di asciminib è di 7 l/ora dopo una dose totale giornaliera di 80 mg, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. L’emivita di eliminazione di asciminib è compresa tra 7 e 15 ore con una dose totale giornaliera di 80 mg.
Linearità/Non linearità
Asciminib mostra un lieve aumento sovra-proporzionale della dose nell’esposizione allo stato stazionario (AUC e Cmax) nell’intervallo di dose compreso tra 10 e 200 mg somministrata una o due volte al giorno.
La media geometrica del tasso di accumulo è di circa 2 volte. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni alla dose di 40 mg due volte al giorno.
Valutazione della relazione esposizione-risposta dei regimi da 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno
Nei pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs dello studio A2302 (ASC4OPT), secondo il modello esposizione-risposta è stato previsto un tasso di MMR numericamente più alto del 3% alla settimana 48 per 40 mg due volte al giorno (42,6% [IC al 95%: 38,4, 46]) rispetto a 80 mg una volta al giorno (39,6% [IC al 95%: 35,4, 43]) (vedere paragrafi 4.4
e 5.1).
Valutazione in vitro del potenziale di interazione farmacologica
Asciminib viene metabolizzato attraverso diverse vie, inclusi gli enzimi CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17, e secreto attraverso la bile dal trasportatore BCRP. I medicinali che inibiscono o inducono le vie del CYP3A4, UGT e/o BCRP possono alterare l’esposizione ad asciminib.
Enzimi CYP450 e UGT
In vitro, asciminib inibisce reversibilmente CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con una dose di 40 mg due volte al giorno. Asciminib può aumentare l’esposizione dei medicinali che sono substrati del CYP3A4/5 e del CYP2C9 (vedere paragrafo 4.5).
Trasportatori
Asciminib è un substrato di BCRP e P-gp.
Asciminib inibisce BCRP, P-gp e OATP1B con valori Ki rispettivamente di 24, 22 e 2 micromolare. Sulla base dei modelli di PBPK, asciminib può aumentare l’esposizione dei medicinali che sono substrati dei trasportatori P-gp e BCRP.
Popolazioni speciali
Sesso, etnia, peso corporeo
L’esposizione sistemica ad asciminib non è influenzata da sesso, etnia o peso corporeo in alcuna misura clinicamente rilevante.
Compromissione renale
È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione renale che ha incluso 6 soggetti con funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare assoluta, absolute glomerular filtration rate, [aGFR] ≥ 90 mL/min) e 8 soggetti con compromissione renale severa non richiedente dialisi (aGFR da 15 a < 30 mL/min). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da
40 mg, l’AUCinf e la Cmax di asciminib erano aumentate rispettivamente del 56% e dell’8% nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano un aumento dell’11,5% dell’AUC0-24h mediana allo stato stazionario di asciminib nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata, rispetto ai soggetti con funzionalita renale normale.
Compromissione epatica
È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione epatica che ha incluso 8 soggetti ciascuno con funzionalità epatica normale, compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh A 5-6), compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh B 7-9) o compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh C 10-15). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da 40 mg l’AUCinf di asciminib era aumentata rispettivamente del 22%, del 3% e del 66% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 4.2).
