ABILIFY MAINTENA 400 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Interazioni con
Restrizioni
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - ABILIFY 400 MG
Abilify Maintena è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale.
Posologia
Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, la tollerabilità con aripiprazolo orale deve essere accertata prima di iniziare il trattamento con Abilify Maintena.
Non è richiesta la titolazione della dose per Abilify Maintena.
La dose iniziale può essere somministrata seguendo uno dei due seguenti regimi:
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Inizio del trattamento con un’iniezione: il giorno di inizio deve essere somministrata un’iniezione di Abilify Maintena 400 mg e il trattamento deve proseguire con una dose da
10 mg a 20 mg al giorno di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia.
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Inizio del trattamento con due iniezioni: il giorno di inizio devono essere somministrate due iniezioni separate di Abilify Maintena 400 mg in due sedi di iniezione distinte (vedere Modo di somministrazione), insieme a una dose da 20 mg di aripiprazolo orale.
Dopo l’iniezione iniziale, la dose raccomandata di mantenimento di Abilify Maintena è pari a 400 mg. Abilify Maintena 400 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione). Se con la dose da 400 mg si verificano reazioni avverse, si deve considerare la riduzione della dose a 300 mg una volta al mese.
Dosi saltate
Dosi saltate Tempistica della dose saltata Azione Se si salta la 2 a o la 3 a dose e dall'ultima iniezione sonopassate: > 4 settimane e < 5 settimane L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 5 settimane Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione oppure delle due iniezioni separate somministrate contemporaneamente insieme a una singola dose da 20 mg diaripiprazolo orale. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Se si salta la 4 a dose o quelle successive (vale a dire, dopo il raggiungimento dello stato stazionario) e dall'ultimainiezione sono passate: > 4 settimane e < 6 settimane L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 6 settimane Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione oppure delle due iniezioni separate somministrate contemporaneamente insieme a una singola dose da 20 mg diaripiprazolo orale. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Popolazioni speciali
Anziani
La sicurezza e l’’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti la somministrazione deve essere monitorata con cautela. È da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2).
Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti
Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6:
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Inizio del trattamento con un’ iniezione: la dose iniziale deve essere Abilify Maintena 300 mg e poi il il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. La dose di mantenimento deve essere Abilify Maintena 300 mg una volta al mese.
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Inizio del trattamento con due iniezioni: la dose iniziale deve essere di 2 iniezioni separate di Abilify Maintena 300 mg (vedere Modo di somministrazione), oltre a una singola somministrazione della dose di aripiprazolo orale prescritta in precedenza. La dose di mantenimento deve essere Abilify Maintena 300 mg una volta al mese.
Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che fanno uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4:
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Inizio del trattamento con un’iniezione: la dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg (vedere paragrafo 4.5) e poi il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi.
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L’inizio del trattamento con due iniezioni non deve essere usato nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che fanno uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4.
Dopo l’iniezione iniziale, consultare la tabella sottostante per la dose di mantenimento raccomandata di Abilify Maintena. Abilify Maintena 400 mg e 300 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione).
Aggiustamenti della dose di mantenimento dovuti alle interazioni con gli inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o con gli induttori del CYP3A4
Nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Se la somministrazione
dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4.
L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena 400 mg o 300 mg per più di 14 giorni deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5).
Aggiustamenti della dose di mantenimento di Abilify Maintena nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4, e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni
Dose mensile aggiustata Pazienti che assumono Abilify Maintena 400 mg Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 300 mg Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 200 mg* Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso Pazienti che assumono Abilify Maintena 300 mg Forti inibitori del CYP2D6 oppure del CYP3A4 200 mg* Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 160 mg* Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso * Gli aggiustamenti della dose a 200 mg e 160 mg si ottengono utilizzando esclusivamente Abilify Maintena polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato, attraverso la regolazione del volume di iniezione.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Abilify Maintena 400 mg e 300 mg deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare l’’iniezione accidentale in un vaso sanguigno.
Se il trattamento viene iniziato secondo il regime basato su due iniezioni, iniettare in due sedi differenti in due muscoli differenti. NON effettuare entrambe le iniezioni in concomitanza nello stesso muscolo deltoide o gluteo. Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 somministrare nei due muscoli deltoidi distinti o in un deltoide e in un gluteo. NON iniettare nei due muscoli glutei.
Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Abilify Maintena 400 mg o 300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’’intero periodo.
Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo
Abilify Maintena 400 mg/300 mg non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi.
Comportamenti suicidari
L’’insorgenza di comportamento suicidario è tipica della malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l’’inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio.
Malattie cardiovascolari
Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa quella accelerata o maligna. Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l’incidenza del prolungamento dell’intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8).
Discinesia tardiva
In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, deve essere considerata la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.
Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
La SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato agli antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono: iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere: creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8).
Convulsioni
Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza
Mortalità aumentata
In tre studi con aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer
(n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: tra 56 e 99 anni), controllati verso placebo, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte rispetto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultata pari al 3,5% rispetto all’1,7% con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse cerebrovascolari
Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti sono state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, (età media: 84 anni, intervallo: tra 78 e 88 anni). Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8).
Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza. Iperglicemia e diabete mellito
In pazienti trattati con aripiprazolo è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con aripiprazolo devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per quest’ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti nel controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.8).
Ipersensibilità
Con aripiprazolo possono verificarsi reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedere paragrafo 4.8).
Aumento di peso
L’aumento di peso, dovuto all’uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici e può portare a gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si tratta di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere
paragrafo 4.8). Disfagia
Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.
Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi
I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare tali impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati vi sono incremento degli impulsi sessuali, acquisticompulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i prescrittori pongano ai pazienti o a chi li assiste, domande specifiche circa l’incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco d’azzardo, impulsi sessuali, acquisticompulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva o altri impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Si deve tenere presente che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi, è stata segnalata la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono causare un danno al paziente e ad altri. Se un paziente sviluppa tali impulsi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.8).
Cadute
Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Si deve prestare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e deve essere presa in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo 4.2).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Abilify Maintena. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale.
A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l'effetto di alcuni medicinali antipertensivi.
Dati gli effetti primari di aripiprazolo sul, sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali ad azione sul SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8).
Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo con medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico.
Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo
Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6
In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32% e del 47%, rispettivamente. Ci si aspetta che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e dovranno pertanto essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2).
Ketoconazolo e altri forti inibitori di CYP3A4
In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax di aripiprazolo del 63% e del 37%, rispettivamente. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, sono aumentate del 77% e del 43%, rispettivamente. Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili e, pertanto, devono essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Dopo l’interruzione di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l’inizio della terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con aripiprazolo, comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo.
Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4
Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di Cmax e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68% e del 73 %, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il
deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di Cmax e AUC, dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, sono risultate inferiori del 69% e del 71% rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di Abilify Maintena 400 mg/300 mg e altri induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbia effetti simili. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena
400 mg/300 mg deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci.
Sindrome serotoninergica
Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica e possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici, quali ad esempio inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI), o con medicinali noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8).
Donne in età fertile
Si prevede che l’esposizione plasmatica ad aripiprazolo dopo una dose singola di Abilify Maintena permanga per un periodo massimo di 34 settimane (vedere paragrafo 5.2). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, tenendo conto della possibilità di gravidanza o allattamento futuri. Abilify Maintena deve essere usato solo se chiaramente necessario nelle donne che pianificano una gravidanza.
Gravidanza
Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia, non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti sugli animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di comunicare al medico se sono in gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo.
I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d’azione di Abilify Maintena. Aripiprazolo è stato rilevato nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose della sospensione a rilascio prolungato.
I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).
L’esposizione materna ad Abilify Maintena prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Abilify Maintena non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su lattanti sono probabili se vengono somministrate dosi di Abilify Maintena a donne in allattamento. Poiché si prevede che una singola dose di Abilify Maintena rimanga nel plasma fino a 34 settimane (vedere paragrafo 5.2), la somministrazione di Abilify Maintena può comportare rischi per i neonati allattati al seno anche qualora avvenga molto prima dell’allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento o che sono state trattate nelle ultime 34 settimane con Abilify Maintena non devono allattare al seno.
Fertilità
In base ai dati degli studi sulla tossicità riproduttiva con aripiprazolo, aripiprazolo non ha compromesso la fertilità.
Aripiprazolo altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, ad esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5% dei pazienti in due studi in doppio cieco, a lungo termine su Abilify Maintena 400 mg/300 mg, sono state aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%) e dolore in sede di iniezione (5,1%).
Tabella delle reazioni avverse
Le incidenze delle ADR associate alla terapia con aripiprazolo sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o nell'uso post-marketing.
Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto
comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Le ADR elencate con la frequenza “non nota” sono state segnalate durante l’uso post-marketing.
| Comune | Non comune | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoiet ico | Neutropenia Anemia Trombocitopenia Conta dei neutrofili diminuitaConta dei leucociti diminuita | Leucopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Reazione allergica (per es. reazione anafilattica, angioedema comprensivo di gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del volto, pruritood orticaria) | |
| Patologie endocrine | Prolattina ematica diminuitaIperprolattinemia | Coma diabetico iperosmolareChetoacidosi diabetica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Peso aumentato Diabete mellito Peso diminuito | Iperglicemia Ipercolesterolemia Iperinsulinemia IperlipidemiaIpertrigliceridemia Disturbo dell’appetito | Anoressia Iponatremia |
| Comune | Non comune | Non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione Ansia Irrequietezza Insonnia | Idea suicida Disturbo psicotico Allucinazione Delirio Ipersessualità Reazione di panico Depressione Labilità affettiva ApatiaDisforiaDisturbo del sonno BruxismoLibido diminuita Umore alterato | Suicidio riuscito Tentato suicidio Disturbo da gioco d’azzardoDisturbo del controllo degli impulsi Alimentazione incontrollataAcquisti compulsivi Poriomania Nervosismo Aggressività |
| Patologie del sistema nervoso | Disturbo extrapiramidale AcatisiaTremore Discinesia Sedazione Sonnolenza Capogiro Cefalea | Distonia Discinesia tardiva ParkinsonismoDisturbo del movimento Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposoRigidità a ruota dentata IpertoniaBradicinesia Sbavamento DisgeusiaParosmia | Sindrome neurolettici malignaConvulsione da grande maleSindrome da serotonina Disturbo del linguaggio |
| Patologie dell'occhio | Crisi oculogira Visione offuscata Dolore oculare DiplopiaFotofobia | ||
| Patologie cardiache | Extrasistoli ventricolari Bradicardia TachicardiaAmpiezza ridotta dell’onda T nell’elettrocardiogramma Elettrocardiogramma anormaleInversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma | Morte inspiegata improvvisa Arresto cardiaco Torsioni di puntaAritmia ventricolare Prolungamento dell’intervallo QT | |
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione ortostatica Pressione arteriosa aumentata | Sincope Tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosivenosa profonda) | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Tosse Singhiozzi | Spasmo orofaringeo LaringospasmoInfezione polmonare da aspirazione |
| Comune | Non comune | Non nota | |
| Patologie gastrointestin ali | Bocca secca | Malattia da reflusso gastroesofageo DispepsiaVomito Diarrea NauseaDolore addominale superioreFastidio addominale Costipazione Defecazioni frequentiIpersecrezione salivare | Pancreatite Disfagia |
| Patologie epatobiliari | Test di funzionalità epatica anormale Enzima epatico aumentatoAlanina aminotransferasi aumentataGamma-glutamil transferasi aumentata Bilirubina ematica aumentataAspartatoaminotransferasi aumentata | Insufficienza epatica ItteroEpatiteFosfatasi alcalina aumentata | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia Acne Rosacea EczemaIndurimento cutaneo | Eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità IperidrosiReazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction withEosinophilia and Systemic Symptoms) | |
| Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo | Rigidità muscoloscheletrica | Rigidità muscolare Spasmi muscolari Contrazione muscolare Tensione muscolare MialgiaDolore a un arto Artralgia Dolore dorsaleEscursione articolare ridottaRigidità nucale Trisma | Rabdomiolisi |
| Patologie renali eurinarie | Nefrolitiasi Glicosuria | Ritenzione di urina Incontinenza urinaria | |
| Condizioni di gravidanza, puerperio eperinatali | Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedereparagrafo 4.6) |
| Comune | Non comune | Non nota | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella | Disfunzione erettile | Galattorrea Ginecomastia Tensione mammariaSecchezza vulvovaginale | Priapismo |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministraz ione | Dolore in sede di iniezioneIndurimento in sede di iniezione Affaticamento | Piressia AsteniaAlterazione dell’andatura Fastidio al torace Reazione in sede di iniezioneEritema in sede di iniezioneTumefazione in sede di iniezioneFastidio in sede di iniezionePrurito in sede di iniezioneSeteLentezza | Disturbo della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia) Dolore toracicoEdema periferico |
| Esami diagnostici | Creatinfosfochinasi ematica aumentata | Glucosio ematico aumentato Glucosio ematico diminuitoEmoglobina glicosilata aumentataAumento della circonferenza della vita Colesterolo ematico diminuitoTrigliceridi ematici diminuiti | Fluttuazione del glucosio ematico |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni in sede di iniezione
Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata, che si sono risolte nel tempo. Il dolore in sede di iniezione (incidenza 5,1%), ha avuto un esordio mediano al giorno 2 dopo l'iniezione e una durata mediana di 4 giorni.
In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg somministrato nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni legate alla sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive. Rispetto agli studi in cui Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stato iniettato nel muscolo gluteo, il dolore ricorrente in sede di iniezione è comparso con una frequenza superiore nel muscolo deltoide.
Neutropenia
Nel programma clinico con Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni.
Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms)
Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento con
aripiprazolo orale (11,7%). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentemente (8,2%), con esordio tipico intorno al Giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, al 4,15% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, e al 3,0% per il placebo, rispettivamente.
Distonia
Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, talvolta progressivo fino alla costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata, e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d’età inferiore, è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta.
Peso
Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di
38 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 9,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e dell’11,7% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 10,2% per il gruppo con Abilify Maintena
400 mg/300 mg e del 4,5% nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Durante la fase in doppio cieco, controllata con placebo dello studio a lungo termine di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 5,2% per il placebo. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 6,7% per il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l’ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812).
Prolattina
Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nei dati post-marketing, con l’uso di aripiprazolo sono stati osservati sia un aumento che una diminuzione dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1).
Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi
Disturbo da gioco d’azzardo, ipersessualità, acquisti compulsivi e alimentazione incontrollata o compulsiva possono verificarsi nei pazienti trattati con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Negli studi clinici con aripiprazolo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Si deve prestare cautela per evitare l’iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/somministrazione endovenosa non intenzionale, confermati o sospetti, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, nel caso si sviluppino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, deve essere effettuato un controllo costante incluso il monitoraggio elettrocardiografico continuo. La supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4 500 ng/mL, ovvero circa 9 volte l’intervallo terapeutico superiore. In caso di dose-dumping, è prevedibile che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. Entro il giorno 7, le concentrazioni mediane di aripiprazolo diminuiscono ulteriormente fino ai livelli che seguono una dose deposito i.m. senza dose- dumping. Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicinali parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale.
Segni e sintomi
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate segnalate fino a 1 260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati, che potrebbero essere clinicamente importanti, hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) non accompagnato da esiti fatali. I segni e sintomi segnalati che potrebbero essere clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita temporanea della coscienza e sintomi extrapiramidali.
Trattamento del sovradosaggio
Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo un’adeguata pervietà delle vie respiratorie e un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul trattamento dei sintomi. Deve essere considerato il possibile coinvolgimento di più medicinali. Quindi, deve essere iniziato immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o sospetto con aripiprazolo, la stretta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Emodialisi
Sebbene manchino informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che sia utile in questa condizione a causa dell’elevato legame di aripiprazolo con le proteine plasmatiche.
Proprietà farmacologiche - ABILIFY 400 MG
Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d’azione
È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L’interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo.
Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti Abilify Maintena 400 mg/300 mg
L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine.
Lo studio registrativo è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, disegnato per stabilire l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale compresse da
10 mg a 30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo in doppio cieco.
Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) Abilify Maintena 400 mg/300 mg 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità.
I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg.
La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, e del 7,76% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64%.
L’IC al 95% (−5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5%. Pertanto, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore alla formulazione orale in compresse da 10 mg a 30 mg di aripiprazolo.
La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per Abilify Maintena 400 mg/300 mg è risultata del 7,12%, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio.
La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente, durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, di 38 settimane, per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg.
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombente
ARIP IMD 400/ 300 mg ARIP 10-30 mg
ARIP IMD 50/25 mg
Numero di soggetti a rischio
Test log-rank
ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: valore p 0,9920
ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: valore p < 0,0001
Quota di soggetti liberi da recidiva incombente
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg
Giorni dalla randomizzazione
NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg; ARIP da 10 mg a 30 mg= aripiprazolo orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata
Inoltre, la non inferiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg è confermata dai risultati dell’analisi del punteggio della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).
Tabella 1 Punteggio totale PANSS – Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF):
Campione randomizzato per l’efficacia a,b
| Punteggio totale PANSS – Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b | |||
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Aripiprazolo orale10-30 mg/die(n = 266) | Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Valore basale medio (DS) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Variazione media (DS) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| p-value | ND | 0,0272 | 0,0002 |
-
Una variazione negativa del punteggio è indice di miglioramento.
-
Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I p-value sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata.
Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con Abilify Maintena 400 mg/300 mg e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere Abilify Maintena 400 mg/300 mg in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con Abilify Maintena 400 mg/300 mg per un minimo di 12 settimane e un massimo
di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena 400 mg/300 mg o al placebo, rispettivamente.
L’analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata osservata una recidiva incombente nel 10% dei pazienti; quindi, i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente.
Prolattina
Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, è stata osservata una riduzione media dei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg (0,79 ng/mL, p < 0,01). L’incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg.
I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti di sesso femminile in ogni gruppo di trattamento.
Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/mL). Le incidenze dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sono state dell’1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo.
Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti
L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339).
L’endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) rispetto al placebo (n = 172). Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale.
Tabella 2 Punteggio totale PANSS – Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10:
Campione randomizzato per l’efficacia
| Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l'efficacia a | ||
| Abilify Maintena400 mg/300 mg | Placebo | |
| Valore basale medio (DS) | 102,4 (11,4)n = 162 | 103,4 (11,1)n = 167 |
| Variazione media MQ (ES) | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| p-value | < 0,0001 | |
| Differenza trattamentob (IC 95 %) | −15,1 (−19,4, −10,8) | |
a I dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L’analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno un’iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post-basale.
b Differenza (Abilify Maintena meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale.
Abilify Maintena 400 mg/300 mg ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio Clinical Global Impressions Severity, (CGI- S) dal valore basale alla settimana 10.
Il funzionamento personale e sociale è stato valutato con l’ausilio della scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala convalidata di valutazione utilizzata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95%: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)).
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Nonostante ciò, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con la terapia di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell'incidenza rispetto al placebo sono stati aumento di peso e acatisia. L’incidenza dell’aumento di peso di ≥ 7% dal basale all’ultima visita (Settimana 12) è stata del 21,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto all’8,5% del gruppo placebo. L’acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (Abilify Maintena
400 mg/300 mg 11,4 % e gruppo placebo 3,5%).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abilify Maintena in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo la somministrazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L’emivita media di assorbimento di Abilify Maintena 400 mg/300 mg è di 28 giorni. L’assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione depot i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard (a rilascio immediato). I valori della Cmax aggiustati in base alla dose per la formulazione depot sono risultati pari al 5% circa della Cmax ottenuta con la formulazione i.m. standard. Dopo la somministrazione di una singola dose di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel muscolo gluteo e deltoide, l’entità dell’assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (Cmax) è risultata più elevata con la somministrazione nel deltoide. Dopo somministrazioni intramuscolari ripetute, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino ad una concentrazione plasmatica massima con tmax mediano di 7 giorni per il gluteo e di 4 giorni per il deltoide. Le concentrazioni allo stato stazionario per un soggetto tipo sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione. Dopo iniezioni mensili di Abilify Maintena da 300 mg a 400 mg sono stati osservati aumenti meno che proporzionali alla dose nelle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e nei parametri AUC.
Distribuzione
In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest’ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 L/kg, che indica una distribuzione extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidro- aripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99 %, principalmente all’albumina.
Biotrasformazione
Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell’idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, il metabolita attivo, cioè deidro-aripiprazolo, rappresenta circa dal 29,1% al 32,5% dell’AUC di aripiprazolo nel plasma.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, l’emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni, presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento. Dopo una singola dose orale di 14C- aripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nell’urina, e circa il 60% nelle feci. Meno dell’1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina, approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Metabolizzatori lenti del CYP2D6
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 L/ora nei metabolizzatori normali del CYP2D6 e approssimativamente 1,88 L/ora (approssimativamente più bassa del 50% circa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le raccomandazioni sulla dose, vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all’età.
Sesso
Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l'analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia, non ha mostrato alcun effetto di genere.
Fumo
L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale, non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.
Etnia
L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha evidenziato differenze correlate alla razza nella farmacocinetica di aripiprazolo.
Compromissione renale
In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con malattia renale severa, rispetto a quelle di soggetti sani giovani.
Compromissione epatica
Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studio
includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, pertanto i dati non sono sufficienti a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.
Informazioni farmaceutiche - ABILIFY 400 MG
Polvere
Carmellosa sodica Mannitolo (E421)
Sodio fosfato monobasico monoidrato(E339) Sodio idrossido (E524)
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
3 anni
Abilify Maintena 400 mg/300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione, ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 4 ore nel flaconcino.
Abilify Maintena 400 mg/300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita
La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore nella siringa.
Dopo la ricostituzione
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La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare la sospensione ricostituita nella siringa.
Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita
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Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, la siringa può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore.
Non congelare.
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Conservare la siringa preriempita nel confezionamento esterno per proteggerla dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
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Flaconcino
Flaconcino di vetro Tipo I, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio.
Solvente
Flaconcino di vetro Tipo I da 2 mL, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio.
Confezione singola
Ogni singola confezione contiene un flaconcino di polvere, un flaconcino di solvente da 2 mL, una siringa con raccordo Luer-lock da 3 mL con ago di sicurezza ipodermico preinserito da 38 mm
21 gauge con copriago, una siringa monouso da 3 mL con raccordo Luer-lock, un adattatore per flaconcino e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 51 mm 21 gauge.
Confezione multipla
Pacchetto da 3 confezioni singole.
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Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita
Siringa preriempita in vetro trasparente (vetro di tipo I), con tappi in clorobutile grigi (tappo anteriore, intermedio e finale), assemblaggio anteriore in polipropilene, impugnatura in polipropilene, asta dello stantuffo e copertura del tappo in silicone. La camera anteriore tra il tappo anteriore e quello intermedio contiene la polvere e la camera posteriore tra il tappo intermedio e quello finale contiene il solvente.
Confezione singola
Ogni confezione singola contiene una siringa preriempita e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 51 mm 21 gauge.
Confezione multipla
Pacchetto da 3 confezioni singole.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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Agitare energicamente il flaconcino per 30 secondi, finché la sospensione appare uniforme. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, agitarlo energicamente per almeno 60 secondi prima dell’iniezione, per riportare in sospensione il prodotto.
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Agitare energicamente la siringa per 20 secondi mantenendola in posizione verticale fino a ottenere una sospensione uniforme lattiginosa e usare immediatamente. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, la siringa può essere conservata a temperature inferiori a
25 °C per un massimo di 2 ore. Agitare energicamente la siringa per almeno 20 secondi per riportare in sospensione il prodotto prima dell’iniezione, qualora la siringa sia stata conservata per più di
15 minuti.
Somministrazione nel muscolo gluteo
L’ago raccomandato per la somministrazione nel gluteo è un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2), deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm, 21 gauge. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra i due muscoli glutei.
Somministrazione nel muscolo deltoide
L’ago raccomandato per la somministrazione nel deltoide è un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm, 23 gauge; per i pazienti obesi, deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra i due muscoli deltoidi.
I flaconcini di polvere e solvente e la siringa preriempita sono esclusivamente monouso.
Smaltire nel modo appropriato flaconcino, adattatore, siringa, aghi, sospensione inutilizzata e acqua per preparazioni iniettabili.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari.