RYBELSUS (BB FARMA) 1,5 MG COMPRESSE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - RYBELSUS 1,5 MG
Rybelsus è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, per migliorare il controllo glicemico in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico
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come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato
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in associazione ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi clinici rispetto alle associazioni, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Posologia
La dose iniziale di semaglutide è di 1,5 mg una volta al giorno per un mese. Dopo un mese, la dose deve essere aumentata a una dose di mantenimento di 4 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata alla dose successiva più alta dopo un minimo di un mese con la dose attuale. Le dosi giornaliere singole di mantenimento raccomandate sono 4 mg, 9 mg, 25 mg e 50 mg.
La dose massima quotidiana raccomandata di semaglutide è di 50 mg. Rybelsus deve essere sempre utilizzato come una compressa al giorno. Non si deve assumere più di una compressa al giorno per ottenere l'effetto di una dose più elevata.
Passaggio da semaglutide sottocutaneo a semaglutide orale
L'effetto del passaggio da semaglutide sottocutaneo a semaglutide orale non può essere facilmente previsto, perché semaglutide orale mostra una maggiore variabilità farmacocinetica nell'assorbimento rispetto a semaglutide sottocutanea.
I pazienti trattati con semaglutide sottocutaneo 0,5 mg una volta alla settimana possono passare a semaglutide orale 4 mg o 9 mg una volta al giorno.
I pazienti trattati con semaglutide sottocutaneo 1 mg una volta alla settimana possono passare a semaglutide orale 9 mg o 25 mg una volta al giorno.
I pazienti trattati con semaglutide sottocutaneo 2 mg una volta alla settimana possono passare a semaglutide orale 25 mg o 50 mg una volta al giorno.
I pazienti possono iniziare la terapia con semaglutide orale (Rybelsus) una settimana dopo l'ultima dose di semaglutide sottocutaneo.
Quando semaglutide viene usato in associazione a metformina e/o un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (iSGLT2) o un tiazolidinedione, la dose attuale di metformina e/o iSGLT2 o tiazolidinedione può essere mantenuta.
Quando semaglutide è usato in associazione a una sulfanilurea o a insulina, è possibile considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere
L’automonitoraggio glicemico non è necessario per la correzione della dose di semaglutide. L’automonitoraggio glicemico è necessario per correggere la dose di sulfanilurea e insulina, in particolare quando si inizia semaglutide e la dose di insulina è ridotta. Si raccomanda un graduale approccio alla riduzione della dose di insulina.
Dose dimenticata
Se una dose viene dimenticata, questa deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta il giorno successivo.
Anziani
Non è richiesta la correzione della dose in base all’età.
Compromissione renale
Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con malattia renale allo stadio terminale è limitata. È necessario prestare attenzione nel trattamento di questi pazienti con semaglutide orale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione epatica. L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con compromissione epatica severa è limitata. È necessario prestare attenzione quando tali pazienti sono trattati con semaglutide (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Rybelsus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Rybelsus è una compressa per uso orale da assumere una volta al giorno.
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Questo medicinale deve essere assunto a stomaco vuoto dopo un periodo di digiuno raccomandato di almeno 8 ore (vedere paragrafo 5.2).
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Deve essere deglutito intero con un sorso d’acqua (fino a mezzo bicchiere d’acqua equivalente a 120 mL). Le compresse non devono essere suddivise, frantumate o masticate, perché non è noto se questo influisca sull’assorbimento di semaglutide.
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I pazienti devono attendere almeno 30 minuti prima di mangiare, bere o assumere altri medicinali orali. Un’attesa inferiore a 30 minuti riduce l’assorbimento di semaglutide (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Generale
Semaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. La chetoacidosi diabetica è stata riportata in pazienti insulino-dipendenti che hanno avuto una rapida interruzione o riduzione della dose di insulina quando è stato iniziato il trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 (vedere paragrafo 4.2).
Non vi è alcuna esperienza terapeutica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA) e, pertanto, semaglutide non è raccomandato in questi pazienti.
Non vi è alcuna esperienza terapeutica con semaglutide in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia bariatrica.
Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda
Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8).
Effetti gastrointestinali e disidratazione
L’uso di agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Ciò deve essere preso in considerazione quando si trattano pazienti con funzionalità renale compromessa, poiché nausea, vomito e diarrea possono causare disidratazione, la quale, in rari casi, può provocare a sua volta un deterioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trattati con semaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzione per evitare la perdita di liquidi.
Pancreatite acuta
È stata osservata pancreatite acuta durante l’uso di agonisti del recettore del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, semaglutide deve essere interrotto; se la pancreatite è confermata, il trattamento con semaglutide non deve essere ripreso.
Ipoglicemia
I pazienti trattati con semaglutide in associazione a una sulfanilurea o a insulina possono essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina quando si inizia il trattamento con semaglutide (vedere paragrafo 4.2).
Retinopatia diabetica
Nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con insulina e semaglutide sottocutaneo, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare complicazioni della retinopatia diabetica. Tale rischio non può essere escluso per semaglutide somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.8). È necessario prestare attenzione quando si usa semaglutide nei pazienti con retinopatia diabetica. Questi pazienti devono
essere monitorati attentamente e trattati secondo le linee guida cliniche. Il rapido miglioramento del controllo glicemico è stato associato a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, ma non possono essere esclusi meccanismi diversi. Il controllo glicemico a lungo termine diminuisce il rischio di retinopatia diabetica.
Non vi è esperienza con semaglutide orale da 25 mg e 50 mg in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con retinopatia diabetica non controllata o potenzialmente instabile.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante il trattamento con semaglutide. Non è stato identificato un intervallo di tempo per lo sviluppo della NAION dopo l'inizio del trattamento. Una perdita improvvisa della vista deve portare a un esame oftalmologico e il trattamento con semaglutide deve essere interrotto se si conferma la NAION (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con gastroparesi
I pazienti trattati con semaglutide affetti da gastroparesi possono manifestare eventi avversi gastrointestinali più gravi o severi. Semaglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti e non è raccomandato in caso di gastroparesi severa (vedere paragrafo 4.8).
Risposta al trattamento
Si raccomanda il rispetto del regime di dosaggio per ottenere l’effetto ottimale di semaglutide. Se la risposta al trattamento con semaglutide è più bassa di quanto atteso, il medico deve essere consapevole che l’assorbimento di semaglutide è altamente variabile e può essere minimo (2-4% dei pazienti non avranno alcuna esposizione), come pure che la biodisponibilità assoluta di semaglutide è bassa.
Contenuto di sodio
Compresse da 1,5 mg, 4 mg e 9 mg: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “ senza sodio”.
Compresse da 25 mg e 50 mg: questo medicinale contiene 23 mg di sodio per compressa, equivalenti all'1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico, il che può influire sull’assorbimento di altri medicinali orali.
Effetti di semaglutide su altri medicinali
Tiroxina
L’esposizione totale (Area Sotto la Curva (AUC)) di tiroxina (corretta per i livelli endogeni) è risultata aumentata del 33% dopo la somministrazione di una dose singola di levotiroxina. L’esposizione massima (Cmax) è rimasta immutata. È necessario prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri tiroidei quando si trattano i pazienti con semaglutide in concomitanza con levotiroxina.
Warfarin e altri derivati coumarinici
Semaglutide non ha modificato l’AUC o la Cmax di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin e gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante.
Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell’INR durante l’uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All’inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR.
Rosuvastatina
L’AUC di rosuvastatina è risultata aumentata del 41% [90% IC: 24; 60] durante la somministrazione concomitante di semaglutide. Sulla base dell’ampio indice terapeutico di rosuvastatina, l’entità delle variazioni dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.
Digossina, contraccettivi orali, metformina, furosemide
Non è stata osservata una variazione clinicamente rilevante dell’AUC o della Cmax di digossina, contraccettivi orali (contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel), metformina o furosemide durante la somministrazione concomitante di semaglutide.
Non sono state valutate le interazioni con medicinali con biodisponibilità molto bassa (1%). Effetti di altri medicinali su semaglutide
Omeprazolo
Non è stata osservata nessuna variazione clinicamente rilevante dell’AUC o della Cmax di semaglutide durante l’assunzione concomitante di omeprazolo.
In uno studio che ha valutato la farmacocinetica di semaglutide somministrato in concomitanza con altre cinque compresse, l’AUC di semaglutide è risultata diminuita del 34% e la Cmax del 32%. Questo suggerisce che la presenza di più compresse nello stomaco influisce sull’assorbimento di semaglutide in caso di somministrazione concomitante. Dopo la somministrazione di semaglutide, i pazienti devono attendere 30 minuti prima di assumere altri medicinali orali (vedere paragrafo 4.2).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con semaglutide.
Gravidanza
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Pertanto, semaglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, semaglutide deve essere interrotto. In considerazione della sua lunga emivita, semaglutide deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di una gravidanza pianificata (vedere paragrafo 5.2).
Allattamento
Non sono state trovate concentrazioni misurabili di semaglutide nel latte materno di donne in allattamento.
Salcaprozato di sodio e alcuni dei suoi metaboliti sono stati escreti nel latte materno in basse concentrazioni. Poiché non è possibile escludere il rischio per un bambino allattato al seno, Rybelsus non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
L’effetto di semaglutide sulla fertilità umana non è noto. Semaglutide non ha alterato la fertilità maschile nei ratti. Nelle femmine di ratto sono stati osservati un aumento della durata estrale e una lieve riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate a un calo ponderale della madre (vedere paragrafo 5.3).
Semaglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si possono verificare capogiri soprattutto durante l’aumento della dose. La guida di veicoli o l’uso di macchinari deve essere effettuato con cautela in caso di capogiri.
Quando è usato in associazione a una sulfanilurea o a insulina, ai pazienti deve essere raccomandato di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
Riassunto del profilo di sicurezza
In 10 studi di fase 3a, 5 707 pazienti sono stati esposti a semaglutide in monoterapia o in associazione ad altri medicinali ipoglicemizzanti. La durata del trattamento era compresa tra 26 e 78 settimane. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano patologie gastrointestinali, compresi nausea (molto comune), diarrea (molto comune) e vomito (comune).
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse individuate negli studi di fase 3 (per una descrizione più dettagliata vedere paragrafo 5.1) e nelle segnalazioni post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 2. La frequenza delle reazioni avverse (ad eccezione delle complicanze della retinopatia diabetica e della disestesia, vedere le note a piè di pagina nella Tabella 1) si basa sui dati raggruppati degli studi di fase 3a, escluso lo studio sugli esiti cardiovascolari.
Le reazioni sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse di semaglutide orale
| Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Disturbi delsistema immunitario | Ipersensibilit àc | Reazioneanafilatti ca | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemi a quando usato con insulina o sulfanilure aa | Ipoglicemia quando usato con altri antidiabetici oraliaAppetito ridotto | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro DisestesiaeCefalea | Disgeusia | ||||
| Patologie dell’occhio | Complicazio ni della retinopatia diabeticab | Neuropat ia ottica ischemic aanteriore non |
| Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| arteritica (NAION) | ||||||
| Patologie cardiache | Frequenzacardiaca aumentata | |||||
| Patologie gastrointestinal i | Nausea Diarrea | Vomito Dolore addominale Distensione dell’addome Stipsi Dispepsia Gastrite Malattia da reflusso gastroesofag eoFlatulenza | Eruttazione Svuotamento gastrico ritardato | Pancreati te acuta | Ostruzion e intestinaled,f | |
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi | |||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | |||||
| Esami diagnostici | Lipasi aumentata Amilasiaumentata | Peso diminuito |
a) L’ipoglicemia è definita come glucosio ematico < 3,0 mmol/L o < 54 mg/dL.
b) Le complicazioni della retinopatia diabetica sono dovute alla combinazione di fotocoagulazione della retina, trattamento con agenti intravitreali, emorragia del vitreo e cecità correlata al diabete (non comune). La frequenza è basata sullo studio sugli esiti cardiovascolari con semaglutide sottocutaneo, ma non si può escludere che il rischio identificato di complicazioni della retinopatia diabetica si applichi anche a Rybelsus.
c) Il termine copre anche altri eventi avversi correlati all’ipersensibilità come l’eruzione cutanea e l’orticaria.
d) Da segnalazioni post-marketing
e) La frequenza si basa sui risultati dello studio PIONEER PLUS per 25 mg e 50 mg. Per maggiori informazioni, fare riferimento al sottotitolo disestesia qui sotto. Non sono stati osservati squilibri negli eventi di disestesia con Rybelsus 3 mg, 7 mg e 14 mg (bioequivalenti rispettivamente a 1,5 mg, 4 mg e 9 mg) negli studi di fase 3a; tuttavia, sono stati segnalati eventi nell’esperienza post-marketing.
f) Termine raggruppato che comprende i PT "ostruzione intestinale", "ileo", "ostruzione dell'intestino tenue".
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipoglicemia
L’ipoglicemia severa è stata principalmente osservata quando semaglutide è stata assunto in associazione a una sulfanilurea (< 0,1% dei soggetti, < 0,001 eventi/paziente/anno) o insulina (1,1% dei soggetti, 0,013 eventi/paziente/anno). Sono stati osservati pochi episodi (0,1% dei soggetti, 0,001 eventi/paziente/anno) con semaglutide in associazione ad antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree.
Reazioni avverse gastrointestinali
Si è verificata nausea nel 15%, diarrea nel 10% e vomito nel 7% dei pazienti trattati con semaglutide. La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Gli eventi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 4% dei soggetti. Gli eventi sono stati segnalati con maggiore frequenza durante i primi mesi di trattamento.
Nello studio PIONEER PLUS, quando trattati con semaglutide 25 mg e 50 mg, la nausea si è verificata nel 27% e nel 27% dei pazienti, la diarrea nel 13% e nel 14% dei pazienti e il vomito nel 17% e nel 18% dei pazienti, rispettivamente. Questi eventi hanno portato all'interruzione del trattamento nel 6% e nell'8% dei pazienti, rispettivamente.
La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Gli eventi sono stati segnalati più frequentemente durante l'aumento della dose nei primi mesi di trattamento.
I pazienti affetti da gastroparesi possono manifestare effetti gastrointestinali più gravi o severi quando trattati con semaglutide.
Casi di pancreatite acuta confermata sono stati segnalati in studi di fase 3a, semaglutide (< 0,1%) e comparatore (0,2%). Nello studio sugli esiti cardiovascolari PIONEER 6 la frequenza di pancreatite acuta confermata è stata dello 0,1% per semaglutide e dello 0,2% per placebo (vedere paragrafo 4.4.). Nello studio di fase 3b sugli esiti cardiovascolari SOUL, la frequenza di pancreatite acuta confermata è stata dello 0,4% per semaglutide e dello 0,4% per placebo.
Complicazioni della retinopatia diabetica
Uno studio clinico della durata di 2 anni con semaglutide sottocutaneo ha valutato 3 297 pazienti con diabete di tipo 2, ad alto rischio cardiovascolare, con diabete di lunga durata e glicemia scarsamente controllata. In questo studio, gli eventi aggiudicati come complicazioni della retinopatia diabetica si sono verificati in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide sottocutaneo (3,0%) rispetto al placebo (1,8%). Questo è stato osservato nei pazienti trattati con insulina, affetti da retinopatia diabetica accertata. La differenza nel trattamento compariva prima del previsto e persisteva durante tutto lo studio. La valutazione sistematica delle complicazioni della retinopatia diabetica è stata unicamente eseguita negli studi sugli esiti cardiovascolari con semaglutide sottocutaneo. Negli studi clinici con Rybelsus della durata massima di 18 mesi condotti su 6 352 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati riferiti eventi avversi correlati alla retinopatia diabetica in percentuali simili nei soggetti trattati con semaglutide (4,2%) e con comparatori (3,8%).
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
I risultati di diversi grandi studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di circa due volte del rischio relativo di sviluppare NAION, corrispondente a circa un caso aggiuntivo ogni 10 000 pazienti per anno di trattamento
Immunogenicità
In linea con le potenziali proprietà immunogene dei medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi a seguito del trattamento con semaglutide. La percentuale di soggetti risultati positivi agli anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo il basale è stata bassa (0,5%) e nessun soggetto ha presentato anticorpi neutralizzanti anti-semaglutide o anticorpi anti-semaglutide con effetto neutralizzante del GLP-1 endogeno alla fine dello studio.
Frequenza cardiaca aumentata
È stata osservata frequenza cardiaca aumentata con gli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di fase 3a sono state osservate variazioni medie di 0-4 battiti al minuto (bpm) dal valore basale di 69-76 nei pazienti trattati con Rybelsus.
Disestesia
Eventi correlati a un quadro clinico di alterata sensibilità cutanea come parestesia, dolore cutaneo, pelle sensibile, disestesia e sensazione di bruciore cutaneo sono stati segnalati nel 2,1% e nel 5,2% dei pazienti trattati rispettivamente con semaglutide orale 25 mg e 50 mg. Gli eventi sono stati di severità da lieve a moderata e la maggior parte dei pazienti si è ripresa durante il trattamento continuato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Gli effetti del sovradosaggio di semaglutide negli studi clinici può essere associato a disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente. Tenendo conto della lunga emivita di semaglutide, pari a circa 1 settimana, può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento dei sintomi (vedere paragrafo 5.2). Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di semaglutide.
Proprietà farmacologiche - RYBELSUS 1,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), codice ATC: A10BJ06
Meccanismo d’azione
Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce da agonista del recettore del GLP-1 che si lega selettivamente al recettore del
GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.
Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito, nonché sul sistema cardiovascolare. Gli effetti sul glucosio e sull’appetito sono mediati specificamente dai recettori del GLP-1 nel pancreas e nel cervello.
Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo d’azione di semaglutide è indipendente dalla via di somministrazione.
Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto apporto calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. In aggiunta, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.
I recettori del GLP-1 sono espressi nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. Negli studi clinici semaglutide esercita un effetto positivo sui lipidi plasmatici, diminuisce la pressione arteriosa sistolica e riduce l’infiammazione. Negli studi sugli animali semaglutide attenua lo sviluppo dell’aterosclerosi prevenendo la progressione della placca aortica e riducendo l’infiammazione nella placca.
Il meccanismo d’azione di semaglutide nella riduzione del rischio cardiovascolare è probabilmente multifattoriale, in parte mediato dalla riduzione della HbA1c e dagli effetti sui noti fattori di rischio cardio-renale-metabolico, tra cui la riduzione della pressione arteriosa e del peso corporeo, il miglioramento del profilo lipidico e della funzione renale, e gli effetti anti-infiammatori dimostrati dalla riduzione della proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP). Il meccanismo esatto della riduzione del rischio cardiovascolare non è stato ancora stabilito.
Effetti farmacodinamici
Le valutazioni farmacodinamiche descritte di seguito sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento con semaglutide s.c. o semaglutide somministrato per via orale.
Glicemia a digiuno e postprandiale
Semaglutide riduce le glicemie a digiuno e postprandiali. Nei pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con semaglutide ha determinato una riduzione relativa rispetto al placebo del 22% [13; 30] per la glicemia a digiuno e del 29% [19; 37] per la glicemia postprandiale.
Secrezione di glucagone
Semaglutide riduce le concentrazioni di glucagone postprandiali. In pazienti con diabete di tipo 2, semaglutide ha determinato le seguenti riduzioni relative del glucagone rispetto al placebo: risposta del glucagone postprandiale del 29% [15; 41].
Svuotamento gastrico
Semaglutide causa un lieve ritardo dello svuotamento gastrico nelle prime fasi postprandiali, con esposizione al paracetamolo (AUC0-1h) del 31% [13; 46] più basso nella prima ora dopo il pasto, riducendo così la velocità con la quale il glucosio compare in circolazione in fase postprandiale.
Lipidi a digiuno e postprandiali
Rispetto al placebo, semaglutide ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e di colesterolo con lipoproteine a densità molto bassa (very low density lipoproteins VLDL) rispettivamente del 19% [8; 28] e del 20% [5; 33]. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi si è ridotta rispettivamente del 24% [9; 36] e del 21% [7; 32]. L’ApoB48 si è ridotta sia a digiuno sia nello stato postprandiale, rispettivamente, del 25% [2; 42] e del 30%
[15; 43].
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Rybelsus sono state valutate in otto studi randomizzati controllati di fase 3a internazionali. Sono stati condotti studi di fase 3a con compresse contenenti 3 mg, 7 mg e 14
mg di semaglutide che sono bioequivalenti a 1,5 mg, 4 mg e 9 mg di semaglutide, rispettivamente. In sette studi, l’obiettivo primario era la valutazione dell’efficacia glicemica; in uno studio (PIONEER 6), l’obiettivo primario era la valutazione degli esiti cardiovascolari.
Negli studi sono stati randomizzati 8 842 pazienti con diabete di tipo 2 (5 169 trattati con semaglutide), compresi 1 165 pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata. I pazienti avevano un’età media di 61 anni (intervallo tra 18 e 92 anni), mentre il 40% dei pazienti era di età ≥ 65 anni e l’8% era di età ≥ 75 anni. L’efficacia di semaglutide è stata confrontata con placebo o controlli attivi (sitagliptin, empagliflozin e liraglutide).
L'efficacia e la sicurezza di semaglutide 25 mg e 50 mg una volta al giorno sono state valutate in uno studio di fase 3b (PIONEER PLUS) che ha coinvolto 1 606 pazienti randomizzati.
È stato condotto uno studio di fase 3b sugli esiti cardiovascolari (SOUL), che ha coinvolto 9 650 pazienti, per dimostrare che semaglutide orale riduce il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard, in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare conclamata e/o malattia renale cronica.
L’efficacia di semaglutide non è stato alterato dalle caratteristiche basali di età, sesso, popolazione, etnia, peso corporeo, indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI), durata del diabete, malattia del tratto gastrointestinale superiore e livello di compromissione della funzionalità renale.
PIONEER 1 - monoterapia
In uno studio della durata di 26 settimane in doppio cieco, 703 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico sono stati randomizzati a semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg o placebo una volta al giorno.
Tabella 2 Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 26 settimane per il confronto tra semaglutide e placebo (PIONEER 1)
| Semaglutide 7 mg2(Bioequivalente a 4 mg) | Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Placebo | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,2 | -1,4 | -0,3 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -0,9 [-1,1; -0,6]* | -1,1 [-1,3; -0,9]* | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 69§ | 77§ | 31 |
| FPG (mmol/L) | |||
| Basale | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,5 | -1,8 | -0,2 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,1; -1,2]§ | - |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,3 | -3,7 | -1,4 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -0,9 [-1,9; 0,1] | -2,3 [-3,1; -1,5]* | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla).* p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. §(p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 4 mg e 7 mg, nonché tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 2 – semaglutide rispetto a empagliflozin, entrambi in associazione con metformina
In uno studio della durata di 52 settimane in aperto, 822 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a semaglutide 14 mg una volta al giorno o empagliflozin 25 mg una volta al giorno, entrambi in associazione a metformina.
Tabella 3 Risultati di uno studio della durata di 52 settimane per il confronto tra semaglutide e empagliflozin (PIONEER 2)
| Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Empagliflozin 25 mg | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 411 | 410 |
| Settimana 26 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Basale | 8,1 | 8,1 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,3 | -0,9 |
| Differenza rispetto a empagliflozin1 [IC 95%] | -0,4 [-0,6; -0,3]* | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 67§ | 40 |
| FPG (mmol/L) | ||
| Basale | 9,5 | 9,7 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,0 | -2,0 |
| Differenza rispetto a empagliflozin1 [IC 95%] | 0,0 [-0,2; 0,3] | - |
| Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Empagliflozin 25 mg | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale | 91,9 | 91,3 |
| Variazione rispetto al basale1 | -3,8 | -3,7 |
| Differenza rispetto a empagliflozin1 [IC 95%] | -0,1 [-0,7; 0,5] | - |
| Settimana 52 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Variazione rispetto al basale1 | -1,3 | -0,9 |
| Differenza rispetto a empagliflozin1 [IC 95%] | -0,4 [-0,5; -0,3]§ | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 66§ | 43 |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Variazione dal basale1 | -3,8 | -3,6 |
| Differenza rispetto a empagliflozin1 [IC 95%] | -0,2 [-0,9; 0,5] | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla). * p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. §p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 3 – semaglutide rispetto a sitagliptin, entrambi in associazione a metformina o metformina con sulfanilurea
In uno studio della durata di 78 settimane, in doppio cieco, con doppio placebo, 1 864 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in associazione a metformina da sola o metformina con sulfanilurea. Le riduzioni dell’HbA1c e del peso corporeo sono state mantenute per l’intera durata di 78 settimane dello studio.
Tabella 4 Risultati di uno studio della durata di 78 settimane per il confronto tra semaglutide e sitagliptin (PIONEER 3)
| Semaglutide 7 mg2(Bioequivalente a 4 mg) | Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Sitagliptin 100 mg | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 465 | 465 | 467 |
| Settimana 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Basale | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,0 | -1,3 | -0,8 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -0,3 [-0,4; -0,1]* | -0,5 [-0,6; -0,4]* | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 44§ | 56§ | 32 |
| FPG (mmol/L) | |||
| Basale | 9,4 | 9,3 | 9,5 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,2 | -1,7 | -0,9 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -0,3 [-0,6; 0,0]§ | -0,8 [-1,1; -0,5]§ | - |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale | 91,3 | 91,2 | 90,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,2 | -3,1 | -0,6 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -1,6 [-2,0; -1,1]* | -2,5 [-3,0; -2,0]* | - |
| Settimana 78 | |||
| HbA1c (%) |
| Semaglutide 7 mg2(Bioequivalente a 4 mg) | Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Sitagliptin 100 mg | |
| Variazione rispetto al basale1 | -0,8 | -1,1 | -0,7 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -0,1 [-0,3; -0,0] | -0,4 [-0,6; -0,3]§ | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 39§ | 45§ | 29 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Variazione dal basale1 | -2,7 | -3,2 | -1,0 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -1,7 [-2,3; -1,0]§ | -2,1 [-2,8; -1,5]§ | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla). * p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. § p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 4 mg e 7 mg, nonché tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 4 - semaglutide rispetto a liraglutide e placebo, tutti in associazione a metformina o metformina con un inibitore di SGLT2
In uno studio della durata di 52 settimane, in doppio cieco, con doppio placebo, 711 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a semaglutide 14 mg, liraglutide 1,8 mg iniezione sottocutanea o placebo una volta al giorno, tutti in associazione a metformina o metformina con un inibitore di SGLT2.
Tabella 5 Risultati di uno studio della durata di 52 settimane per il confronto tra semaglutide, liraglutide e placebo (PIONEER 4)
| Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Liraglutide 1,8 mg | Placebo | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 285 | 284 | 142 |
| Settimana 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Basale | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,2 | -1,1 | -0,2 |
| Differenza rispetto a liraglutide1 [IC 95%] | -0,1 [-0,3; 0,0] | - | - |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,1 [-1,2; -0,9]* | - | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7,0% | 68§,a | 62 | 14 |
| FPG (mmol/L) | |||
| Basale | 9,3 | 9,3 | 9,2 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,0 | -1,9 | -0,4 |
| Differenza rispetto a liraglutide1 [IC 95%] | -0,1 [-0,4; 0,1] | - | - |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,6 [-2,0; -1,3]§ | - | - |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale | 92,9 | 95,5 | 93,2 |
| Variazione rispetto al basale1 | -4,4 | -3,1 | -0,5 |
| Differenza rispetto a liraglutide1 [IC 95%] | -1,2 [-1,9; -0,6]* | - | - |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -3,8 [-4,7; -3,0]* | - | - |
| Settimana 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Variazione rispetto al basale1 | -1,2 | -0,9 | −0,2 |
| Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Liraglutide 1,8 mg | Placebo | |
| Differenza rispetto a liraglutide1 [IC 95%] | -0,3 [-0,5; -0,1]§ | - | - |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,0 [-1,2; -0,8]§ | - | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiuntoHbA1c < 7,0% | 61§,a | 55 | 15 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Variazione dal basale1 | -4,3 | -3,0 | -1,0 |
| Differenza rispetto a liraglutide1 [IC 95%] | -1,3 [-2,1; -0,5]§ | - | - |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -3,3 [-4,3; -2,4]§ | - | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla). * p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. § p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. a vs placebo. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 5 - semaglutide rispetto a placebo, entrambi in associazione a sola insulina basale, metformina e insulina basale o metformina e/o sulfanilurea, in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata
In uno studio della durata di 26 settimane in doppio cieco, 324 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione della funzionalità renale moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) sono stati randomizzati a semaglutide 14 mg o placebo una volta al giorno. Il prodotto oggetto di studio è stato aggiunto al regime antidiabetico stabile pre-studio del paziente.
Tabella 6 Risultati di uno studio della durata di 26 settimane per il confronto tra semaglutide e placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione della funzionalità renale moderata (PIONEER 5)
| Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Placebo | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 163 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale | 8,0 | 7,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,0 | -0,2 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -0,8 [-1,0; -0,6]* | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0% | 58§ | 23 |
| FPG (mmol/L) | ||
| Basale | 9,1 | 9,1 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,5 | -0,4 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,2 [-1,7; -0,6]§ | - |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale | 91,3 | 90,4 |
| Variazione rispetto al basale1 | -3,4 | -0,9 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -2,5 [-3,2; -1,8]* | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla).* p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. § p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 7 - semaglutide rispetto a sitagliptin, entrambi in associazione a metformina, inibitori di SGLT2, sulfanilurea o tiazolidinedioni. Studio di correzione della dose flessibile
In uno studio della durata di 52 settimane in aperto, 504 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a semaglutide (correzione della dose flessibile di 3 mg, 7 mg e 14 mg una volta al giorno) o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in associazione con 1-2 medicinali ipoglicemizzanti orali (metformina, inibitori di SGLT2, sulfanilurea o tiazolidinedioni). La dose di semaglutide è stata corretta ogni 8 settimane in base alla risposta glicemica e alla tollerabilità del paziente. La dose di 100 mg di sitagliptin era fissa. L’efficacia e la sicurezza di semaglutide sono state valutate alla settimana 52.
Alla settimana 52, la percentuale di pazienti in trattamento con semaglutide 3 mg, 7 mg e 14 mg era rispettivamente di circa il 10%, il 30% e il 60%.
Tabella 7 Risultati di uno studio della durata di 52 settimane di correzione della dose flessibile per il confronto tra semaglutide e sitagliptin (PIONEER 7)
| Semaglutide Dose flessibile2 | Sitagliptina 100 mg | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 253 | 251 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale | 8,3 | 8,3 |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c< 7,0%1 | 58* | 25 |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale | 88,9 | 88,4 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,6 | -0,7 |
| Differenza rispetto a sitagliptin1 [IC 95%] | -1,9 [-2,6; -1,2]* | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento (16,6% dei pazienti trattati con dose flessibile di semaglutide e 9,2% con sitagliptina, dove rispettivamente l’8,7% e il 4,0% erano dovuti a EA) o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla). * p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità (per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio). 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 1,5 e 3 mg, tra le dosi da 4 mg e 7 mg, nonché tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo
5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER 8 - semaglutide rispetto al placebo, entrambi in associazione a insulina con o senza metformina
In uno studio della durata di 52 settimane in doppio cieco, 731 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina (basale, basale/bolo o premiscelata) con o senza metformina sono stati randomizzati a semaglutide 3 mg, semaglutide 7 mg, semaglutide 14 mg o placebo una volta al giorno.
Tabella 8 Risultati di uno studio della durata di 52 settimane per il confronto tra semaglutide e placebo in associazione a insulina (PIONEER 8)
| Semaglutide 7 mg2(Bioequivalente a 4 mg) | Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Placebo | |
| Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) (N) | 182 | 181 | 184 |
| Settimana 26 (dose di insulina limitata al livello basale) | |||
| HbA1c (%) | |||
| Basale | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Variazione rispetto al basale1 | -0,9 | -1,3 | -0,1 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -0,9 [-1,1; -0,7]* | -1,2 [-1,4; -1,0]* | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiuntoHbA1c < 7,0% | 43§ | 58§ | 7 |
| FPG (mmol/L) | |||
| Basale | 8,5 | 8,3 | 8,3 |
| Semaglutide 7 mg2(Bioequivalente a 4 mg) | Semaglutide 14 mg2(Bioequivalente a 9 mg) | Placebo | |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,1 | -1,3 | 0,3 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,2; -1,1]§ | - |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale | 87,1 | 84,6 | 86,0 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,4 | -3,7 | -0,4 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -2,0 [-3,0; -1,0]* | -3,3 [-4,2; -2,3]* | - |
| Settimana 52 (dose di insulina non limitata)+ | |||
| HbA1c (%) | |||
| Variazione rispetto al basale1 | -0,8 | -1,2 | -0,2 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -0,6 [-0,8; -0,4]§ | -0,9 [-1,1; -0,7]§ | - |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7,0% | 40§ | 54§ | 9 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Variazione rispetto al basale1 | -2,0 | -3,7 | 0,5 |
| Differenza rispetto al placebo1 [IC 95%] | -2,5 [-3,6; -1,4]§ | -4,3 [-5,3; -3,2]§ | - |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla). * p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. §p< 0,05, non controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio.
+ La dose totale giornaliera di insulina era inferiore in modo statisticamente significativo con semaglutide rispetto al placebo alla settimana 52. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 4 mg e 7 mg, nonché tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
PIONEER PLUS – Efficacia e sicurezza di semaglutide 25 mg e semaglutide 50 mg rispetto a semaglutide 14 mg una volta al giorno in soggetti con diabete di tipo 2
In uno studio clinico in doppio cieco della durata di 68 settimane, 1 606 pazienti con diabete di tipo 2 trattati con dosi stabili di 1-3 farmaci antidiabetici orali (metformina, sulfoniluree, inibitori SGLT2 o inibitori DPP-4*) sono stati randomizzati a ricevere dosi di mantenimento di semaglutide 14 mg, semaglutide 25 mg o semaglutide 50 mg una volta al giorno.
*Gli inibitori della DPP-4 dovevano essere sospesi al momento della randomizzazione.
Il trattamento con semaglutide 25 mg e semaglutide 50 mg una volta al giorno è stato superiore nel ridurre HbA1c e peso corporeo rispetto a semaglutide 14 mg (Tabella 9). I dati alla settimana 68 supportano un effetto sostenuto di semaglutide orale 14 mg, semaglutide orale 25 mg e semaglutide orale 50 mg su HbA1c e peso corporeo (Figura 1).
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Sema orale 14 mg Sema orale 25 mg Sema orale 50 mg
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Sema orale 14 mg
Sema orale 25 mg
Sema orale 50 mg
HbA1c (%)
Peso corporeo (kg)
Figura 1 HbA1c media e peso corporeo medio (kg) dal basale alla settimana 68
Tabella 9 Risultati di uno studio di 52 settimane che confronta semaglutide 25 mg e 50 mg con semaglutide 14 mg (PIONEER PLUS)
| Semaglutide 14 mg2 (Bioequivalentea 9 mg) | Semaglutide 25 mg | Semaglutide 50 mg | |
| Serie completa di analisi (Full AnalysisSet, FAS) (N) | 536 | 535 | 535 |
| Settimana 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Basale | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Variazione rispetto al basale1 | -1,5 | -1,8 | -2,0 |
| Variazione rispetto a Rybelsus14 mg 1 [IC 95%] | -0,27 [-0,42; -0,12]* | -0,53 [-0,68: -0,38]* | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7,0% | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Pazienti (%) che hanno raggiuntoHbA1c < 6,5% | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| FPG (mmol/L) | |||
| Basale | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Variazione rispetto al basale1 | -2,3 | -2,8 | -3,2 |
| Variazione rispetto a Rybelsus14 mg 1 [IC 95%] | -0,46 [-0,79; -0,13]§ | -0,82 [-1,15; -0,49]§ | |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Variazione rispetto al basale1 | -4,4 | -6,7 | -8,0 |
| Variazione rispetto a Rybelsus14 mg 1 [IC 95%] | -2,32 [-3,11: -1,53]* | -3,63 [-4,42; -2,84]* |
1 Indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dall’inizio di un medicinale di salvataggio (modello a pattern misti con imputazione multipla).* p< 0,001 (a 2 code, non corretto) per la superiorità, controllato per la molteplicità. § p< 0,05, non
controllato per la molteplicità; per i “Pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7,0%”, il valore p si riferisce all’odds ratio. 2 La bioequivalenza è stata confermata tra le dosi da 9 mg e 14 mg, vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
Esiti cardiovascolari
SOUL: Studio sugli esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2
In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo e basato sugli eventi, 9 650 pazienti di età pari o superiore a 50 anni con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, definito come affetto da malattia cardiovascolare conclamata e/o malattia renale cronica, sono stati randomizzati a semaglutide 14 mg (bioequivalente a semaglutide 9 mg) una volta al giorno oppure placebo una volta al giorno, entrambi in aggiunta alla terapia standard.
In totale, 5 468 pazienti (56,7%) presentavano una malattia cardiovascolare conclamata senza malattia renale cronica, 1 241 (12,9%) avevano solo malattia renale cronica e 2 620 (27,2%) presentavano sia malattia cardiovascolare che malattia renale. L’età media al basale era di 66,1 anni e il 71,1% dei pazienti erano uomini. La durata media del diabete era di 15,4 anni, l’HbA1c media era dell’8,0%, l’IMC medio era di 31,1 kg/m² e il valore medio di eGFR era di 73,8 mL/min/1,73 m². L’anamnesi medica comprendeva ictus (15,4%), infarto del miocardio (40,0%) e arteriopatia periferica (15,7%). Al basale, il 26,9% dei pazienti era in trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2).
L’endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla prima insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. L’endpoint primario, il tempo al primo MACE, si è verificato in 1 247 dei 9 650 pazienti inclusi; sono stati registrati 579 primi MACE (12,0%) tra i 4 825 pazienti trattati con semaglutide, rispetto a 668 primi MACE (13,8%) tra i 4 825 pazienti trattati con placebo.
La superiorità di semaglutide rispetto al placebo per la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) è stata confermata con un hazard ratio di 0,86 [0,77; 0,96] [IC al 95%], corrispondente a una riduzione relativa del rischio di MACE del 14% (vedere Figura 2). La riduzione dei MACE con semaglutide è risultata coerente nei sottogruppi per età, sesso, razza, etnia, IMC al basale o livello di compromissione della funzionalità renale.
L’analisi del primo evento renale composito (il primo endpoint secondario confermativo) ha mostrato un hazard ratio di 0,91 [0,80; 1,05] [IC al 95%].
Pazienti con evento (%)
Placebo Semaglutide Orale HR: 0.86IC al 95% [0,77 – 0,96]
Tempo dalla randomizzazione (m)
Pazienti a rischio Semaglutide orale PlaceboDati relativi al periodo in studio e basati sul set di analisi completo. Le stime di incidenza cumulativa si basano sul tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE confermato dal comitato di valutazione degli eventi (EAC), con la morte non cardiovascolare modellata come rischio competitivo utilizzando l’estimatore di Aalen-Johansen. I soggetti senza eventi di interesse sono stati censurati alla fine del loro periodo di osservazione in studio. Il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE è stato analizzato utilizzando un modello di Cox a rischi proporzionali, con il trattamento come fattore fisso categorico. L’hazard ratio e l’intervallo di confidenza sono stati corretti per il disegno sequenziale di gruppo utilizzando l’ordinamento del rapporto di verosimiglianza.
CV: cardiovascolare, EAC: comitato di valutazione degli eventi, MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore.
Figura 2: Tempo dalla randomizzazione al primo MACE — Grafico della funzione di incidenza cumulativa
Endpoint primario e componenti
Endpoint primario (MACE)
0,86 [0,77; 0,96]
579/4 825; 668/4 825
Morte cardiovascolare
0,93 [0,80; 1,09]
301/4 825; 320/4 825
Infarto miocardico non fatale
0,74 [0,61; 0,89]
191/4 825; 253/4 825
Ictus non fatale
0,88 [0,70; 1,11]
144/4 825; 161/4 825
Altri endpoint secondari
Evento renale composito
0,91 [0,80; 1,05]
403/4 825; 435/4 825
MALE
0,71 [0,52; 0,96]
71/4 825; 99/4 825
Morte per qualsiasi causa
A favore di sema
A favore del placebo
0,91 [0,80; 1,02]
528/4 825; 577/4 825
HR [CI al 95%]
Numero di eventi/ soggetti analizzati (Sema orale; Placebo)
0,6 0,8 1,0
Dati relativi al periodo in studio e basati sul set completo di analisi. Il tempo trascorso dalla randomizzazione a ciascun endpoint è stato analizzato utilizzando un modello di Cox a rischi proporzionali, con il trattamento come fattore fisso categorico. I soggetti senza eventi di
interesse sono stati censurati alla fine del loro periodo in studio. Per l’endpoint primario, l’hazard ratio (HR) e l’intervallo di confidenza (CI) sono stati corretti per il disegno sequenziale di gruppo utilizzando l’ordinamento del rapporto di verosimiglianza.
La morte cardiovascolare include sia la morte cardiovascolare che quella da causa non determinata. HR: hazard ratio, CI: intervallo di confidenza, CV: cardiovascolare, MI: infarto del miocardio.
Evento renale composito: endpoint composto da morte cardiovascolare, morte renale, insorgenza di riduzione persistente ≥ 50% del tasso di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, CKD-EPI) rispetto al basale, insorgenza di eGFR persistente (CKD-EPI) < 15 mL/min/1,73 m² o inizio della terapia renale sostitutiva cronica (dialisi o trapianto renale).
MALE: eventi avversi maggiori agli arti; endpoint composito costituito da ospedalizzazione per ischemia acuta o cronica degli arti.
Figura 3: Effetto del trattamento sull’endpoint primario, relative componenti e su altri endpoint secondari (studio SOUL)
PIONEER 6: Studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2
In uno studio in doppio cieco (PIONEER 6), 3 183 pazienti di età sueriore o pari a 50 anni con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a semaglutide 14 mg (bioequivalente a semaglutide 9 mg) una volta al giorno o placebo in aggiunta allo standard di cura. Il periodo mediano di osservazione è stato di 16 mesi. PIONEER 6 è stato uno studio CVOT pre-approvazione progettato per stabilire la sicurezza cardiovascolare.
L’endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa di un evento cardiovascolare maggiore (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.
Il numero totale di primi MACE è stato di 137: 61 (3,8%) con semaglutide e 76 (4,8%) con il placebo. L’analisi del tempo al primo MACE ha determinato un HR di 0,79 [0,57; 1,11]IC 95%.
Peso corporeo
Alla fine del trattamento, il 27-65,7% dei pazienti ha ottenuto un calo ponderale ≥ 5% e il 6-34,7% ha ottenuto un calo ponderale ≥ 10% con semaglutide, rispetto al 12-39% e il 2-8% con i comparatori attivi.
Nel trial sugli esiti cardiovascolari SOUL, è stata osservata una riduzione del peso corporeo dal basale alla settimana 104 con semaglutide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard (‑4,22 kg rispetto a ‑1,27 kg).
Pressione arteriosa
Il trattamento con semaglutide ha ridotto la pressione arteriosa sistolica di 2-7 mmHg. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rybelsus in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Esistono due formulazioni delle compresse di semaglutide:
-
1,5 mg, 4 mg, 9 mg (compresse rotonde)
-
3 mg, 7 mg e 14 mg (compresse ovali)
Per entrambe le formulazioni ci si può aspettare un’efficacia e una sicurezza simili. Le dosi bioequivalenti delle due formulazioni sono riportate nella tabella seguente.
Tabella 10 Uguale effetto delle due formulazioni orali
| Dose | Una compressa rotonda | Una compressa ovale | |
| Dose iniziale | 1,5 mg | Uguale effetto a | 3 mg |
| Dosi di mantenimento | 4 mg | Uguale effetto a | 7 mg |
| 9 mg | Uguale effetto a | 14 mg |
Assorbimento
Semaglutide somministrato oralmente presenta una bassa biodisponibilità assoluta e un assorbimento variabile. La somministrazione quotidiana secondo la posologia raccomandata in combinazione con una lunga emivita riduce la fluttuazione giornaliera dell’esposizione.
La farmacocinetica di semaglutide è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di semaglutide è stata raggiunta circa 1 ora dopo la dose. L’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo 4-5 settimane di somministrazione una volta al giorno. Nei pazienti con diabete di
tipo 2, le concentrazioni medie allo stato stazionario sono state approssimativamente quelle elencate di seguito:
4 mg (bioequivalente a 7 mg): la concentrazione media era di 7 nmol/L con il 90% dei soggetti trattati con semaglutide 7 mg con una concentrazione media compresa tra 2 e 22 nmol/L.
9 mg (bioequivalente a 14 mg): la concentrazione media era di 15 nmol/L con il 90% dei soggetti trattati con semaglutide 14 mg con una concentrazione media compresa tra 4 e 45 nmol/L.
25 mg: la concentrazione media era di 47 nmol/L con il 90% dei soggetti trattati con semaglutide 25 mg con una concentrazione media compresa tra 11 e 142 nmol/L.
50 mg: la concentrazione media era di 92 nmol/L con il 90% dei soggetti trattati con semaglutide 50 mg con una concentrazione media compresa tra 23 e 279 nmol/L.
L’esposizione sistemica a semaglutide è aumentata in modo proporzionale alla dose.
Sulla base dei dati in vitro, salcaprozato di sodio facilita l’assorbimento di semaglutide. L’assorbimento di semaglutide avviene prevalentemente nello stomaco.
La biodisponibilità assoluta stimata di semaglutide è di circa l’1-2% dopo la somministrazione orale. La variabilità dell’assorbimento tra i soggetti risultava alta (il coefficiente di variazione era di circa il 100%). La stima della variabilità della biodisponibilità tra i soggetti non era affidabile.
L’assorbimento di semaglutide si riduce in caso di assunzione con alimenti o con grandi quantità d’acqua. Sono stati studiati diversi schemi di dosaggio di semaglutide. Gli studi dimostrano che un periodo di digiuno più lungo prima e dopo la dose determina un assorbimento maggiore (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il volume di distribuzione assoluto stimato è di circa 8 L nei soggetti con diabete di tipo 2. Semaglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).
Biotrasformazione
Semaglutide viene metabolizzato mediante la scissione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. Si prevede che l’enzima endopeptidasi neutra (natural endopeptidase NEP) sia coinvolto nel metabolismo di semaglutide.
Eliminazione
Le vie di escrezione primarie del materiale correlato a semaglutide sono le urine e le feci. Circa il 3% della dose assorbita viene escreto come semaglutide intatto nelle urine.
Con un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l’ultima dose. La clearance di semaglutide nei pazienti con diabete di tipo 2 è di circa 0,04 L/ora.
Popolazioni speciali
Anziani
Dati di studi clinici in cui sono stati valutati pazienti fino a 92 anni di età hanno dimostrato che l’età non ha effetti sulla farmacocinetica di semaglutide.
Sesso
Il sesso non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di semaglutide.
Popolazione e origine etnica
La popolazione (bianco, nero o afroamericano, asiatico) e l’origine etnica (ispanico o latino, non ispanico o non latino) non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di semaglutide.
Peso corporeo
Il peso corporeo ha influito sull’esposizione di semaglutide. Un peso corporeo maggiore era associato a un’esposizione minore. Semaglutide ha avuto un’esposizione sistemica adeguata nell’intervallo di peso corporeo compreso tra 40-212 kg valutato negli studi clinici.
Compromissione renale
La compromissione renale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa e in pazienti dializzati con malattia renale allo stadio terminale rispetto a soggetti con funzionalità renale normale in uno studio con semaglutide somministrato una volta al giorno per 10 giorni consecutivi. Sono stati riscontrati gli stessi risultati nei soggetti con diabete di tipo 2 e nei soggetti con compromissione renale in base ai dati degli studi di fase 3a.
Compromissione epatica
La compromissione epatica non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale in uno studio con semaglutide somministrato una volta al giorno per 10 giorni consecutivi.
Malattia del tratto GI superiore
La malattia del tratto GI superiore (gastrite cronica e/o malattia da reflusso gastroesofageo) non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. La farmacocinetica è stata valutata in pazienti con diabete di tipo 2 con o senza malattia del tratto GI superiore, trattati con semaglutide una volta al giorno per 10 giorni consecutivi. Sono stati riscontrati gli stessi risultati nei soggetti con diabete di tipo 2 e nei soggetti con malattia del tratto GI superiore in base ai dati di studi di fase 3a.
Popolazione pediatrica
Semaglutide non è stato studiato nei pazienti pediatrici.
Informazioni farmaceutiche - RYBELSUS 1,5 MG
Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Blister in alluminio/alluminio.
Confezioni da: 10, 30, 60, 90 e 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.