OBIZUR 500 U POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD14

Meccanismo d’azione

OBIZUR è un fattore VIII ricombinante, con delezione del dominio B, con sequenza porcina (susoctocog alfa). È una glicoproteina.

Immediatamente dopo essere stato rilasciato nella circolazione del paziente, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand (FvW). Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte quindi la protrombina in trombina. La trombina converte poi il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo.

L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile. La reattività crociata tra gli anticorpi (inibitori) circolanti mirati sul fattore VIII umano e OBIZUR è minima o assente.

OBIZUR rimpiazza temporaneamente il fattore VIII endogeno inibito necessario per un’emostasi efficiente.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di OBIZUR nel trattamento di episodi emorragici seri in pazienti con emofilia acquisita con anticorpi inibitori autoimmuni nei confronti del fattore VIII umano sono state esaminate in uno studio prospettico, non randomizzato, in aperto, condotto su 28 pazienti

(18 caucasici, 6 neri e 4 asiatici). Lo studio includeva pazienti che presentavano emorragia potenzialmente fatale o tale da poter mettere a repentaglio la conservazione dell’arto, che richiedeva il ricovero ospedaliero.

In base alla valutazione dello sperimentatore principale, tutti gli episodi emorragici iniziali hanno risposto positivamente al trattamento entro 24 ore dalla somministrazione iniziale. La risposta positiva consisteva nel blocco o nella riduzione dell’emorragia, con miglioramento clinico o con un’attività del fattore VIII superiore a un livello specificato a priori.

Una risposta positiva è stata osservata nel 95% (19/20) dei pazienti valutati a 8 ore e nel 100% (18/18) dei pazienti valutati a 16 ore. Oltre alla risposta al trattamento, il successo complessivo del trattamento è stato determinato dallo sperimentatore in base alla possibilità di interrompere o ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione di OBIZUR. Complessivamente, in 24 dei 28 pazienti (86%) è stato ottenuto il controllo (risoluzione) dell’episodio emorragico iniziale. Tra i pazienti trattati con OBIZUR come terapia di prima linea, definita come nessun utilizzo immediatamente precedente di agenti antiemorragici prima del primo trattamento con OBIZUR, 16/17 (94%) hanno riportato il successo conclusivo del trattamento. Per 11 pazienti è stata descritta la somministrazione di agenti antiemorragici (es. rFVIIa, concentrato di complesso protrombinico attivato, acido tranexamico) prima del primo trattamento con OBIZUR. Di questi 11 pazienti, otto hanno ottenuto il successo conclusivo del trattamento (73%).

La dose mediana iniettabile per trattare con esito positivo l’emorragia primaria è stata di 133 U/kg e la dose mediana totale di 1 523 U/kg su un periodo mediano di 6 giorni. Il numero mediano di infusioni giornaliere per paziente è stato di 1,76 (range: 0,2-5,6). Nell’arco delle prime 24 ore, la dose totale mediana utilizzata nello studio clinico è stata di 493 U/kg, con una mediana di 3 infusioni. Quando

è stato necessario prolungare il trattamento oltre le 24 ore, è stata utilizzata una dose totale mediana di 1 050 U/kg con una mediana di 10,5 infusioni (dose mediana di 100 U/kg) per controllare un episodio emorragico.

Nello studio clinico di OBIZUR per l’emofilia acquisita, 29 pazienti adulti erano valutabili per la sicurezza. Diciannove soggetti, non presentavano un titolo di inibitori anti-fattore VIII porcino rilevabile al basale (<0,6 BU/mL). Dei 19 soggetti, dodici non avevano un titolo rilevabile di

anti-fattore VIII porcino dopo il trattamento, cinque avevano manifestato un aumento del titolo

(≥0,6 BU/mL), due soggetti non avevano campioni analizzati post-trattamento e sette soggetti avevano sviluppato reazioni anamnestiche con un aumento ≥10 BU degli inibitori del fattore VIII umano e/o della sequenza porcina del fattore VIII ricombinante.

Nello studio clinico di OBIZUR in pazienti con emofilia A congenita con inibitori del FVIII (CHAWI) sottoposti a intervento chirurgico, su 8 pazienti adulti valutabili per l'analisi di sicurezza, un totale di

5 soggetti ha manifestato reazioni anamnestiche. Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con OBIZUR in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’emofilia acquisita (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

La tabella 1 presenta i dati di farmacocinetica relativi a 5 pazienti con emofilia acquisita non in stato emorragico.

Amax = attività % massima osservata; AUC0-t = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 all’ultima concentrazione misurabile; AUC0-∞ = area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 estrapolata all’infinito; t1/2 = emivita terminale; Tmax = tempo all’attività % massima osservata; N/D = non disponibile.

Il tasso medio di recupero dopo la dose iniziale di 200 U/kg è stato di 1,06 ± 0,75 U/mL per U/kg (range 0,10-2,61) misurato con il saggio di coagulazione a uno stadio.

Benché l’attività del fattore VIII determinata con saggio cromogenico di solito sia generalmente inferiore all’attività del fattore VIII determinata con il saggio di coagulazione a uno stadio, le attività post-infusionali del fattore VIII nei pazienti con emofilia acquisita nello studio clinico

OBI-1-301 hanno mostrato una tendenza a essere più elevate quando determinate con il saggio cromogenico anziché con il saggio di coagulazione a uno stadio (vedere paragrafo 4.4).

Gli anticorpi inibitori nei confronti di OBIZUR sono stati misurati utilizzando una modifica della variazione di Nijmegen del metodo del saggio Bethesda. Tre pazienti inclusi nell’analisi farmacocinetica presentavano un titolo rilevabile di inibitori anti-fattore VIII porcino al basale

(≥ 0,6 unità Bethesda (BU)/mL). Tre dei cinque pazienti non presentavano titoli anti-fattore VIII porcino rilevabili dopo il trattamento (< 0,6 BU/mL sulla base dell’ultimo risultato riportato), due pazienti presentavano un titolo anti-fattore VIII porcino rilevabile (≥ 0,6 BU/mL).

L’emivita media di OBIZUR in nove pazienti valutabili in stato emorragico è risultata pari a (circa) 10 ore (intervallo 2,6-28,6 ore).

Polvere

Polisorbato 80 (E433) Cloruro di sodio

Cloruro di calcio diidrato (E509) Trometamolo SaccarosioTrometamolo cloridrato Citrato di sodio (E331)

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

3 anni.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente, ma non oltre 3 ore dopo la ricostituzione.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Una confezione di OBIZUR contiene 1, 5 o 10 di ognuno dei seguenti:

• flaconcini di polvere (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita con film fluoropolimerico) e chiusura flip-off;

• siringhe preriempite (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica rivestita con film fluoropolimerico sul lato di contatto), cappuccio di gomma bromobutilica e adattatore Luer lock;

• dispositivo per il trasferimento del liquido con perforatore integralmente in plastica.

  È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di particelle e ha un pH compreso tra 6,8 e 7,2. L’osmolalità del tampone della formulazione varia tra 59 e 65 10% mOsm/kg H2O.

Prima della somministrazione il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per l’eventuale presenza di particolato e di alterazione del colore. Le soluzioni con particelle o alterazioni del colore non devono essere somministrate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Preparazione

Prima di avviare la ricostituzione è necessario disporre di:

• numero calcolato di flaconcini di polvere;

• lo stesso numero di siringhe con solvente da 1 mL e di adattatori per flaconcini sterili;

• tamponcini imbevuti d’alcol;

• siringa capiente sterile in grado di contenere il volume finale del prodotto ricostituito.

  Le procedure riportate qui sotto vengono fornite come linee guida generali alla preparazione e alla ricostituzione di OBIZUR. Ripetere le istruzioni per la ricostituzione che seguono per ogni flaconcino di polvere da ricostituire.

  Ricostituzione

  Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica asettica.

  1. Portare il flaconcino di OBIZUR polvere e la siringa preriempita con il solvente a temperatura ambiente.

  2. Rimuovere il cappuccio in plastica dal flaconcino di OBIZUR polvere (figura A).

  3. Strofinare il tappo in gomma con un tamponcino imbevuto d’alcol (non fornito) e lasciare che asciughi prima di utilizzarlo.

  4. Staccare la copertura della confezione dell’adattatore del flaconcino (figura B). Non toccare il Luer lock (l’estremità) al centro dell’adattatore del flaconcino. Non rimuovere dalla confezione l’adattatore del flaconcino.

  5. Porre la confezione dell’adattatore del flaconcino su una superficie pulita con il Luer lock rivolto verso l’alto.

  6. Staccare il cappuccio antimanomissione della siringa preriempita con il solvente (figura C).

  7. Tenendo saldamente la confezione dell’adattatore del flaconcino, collegare la siringa preriempita con il solvente all’adattatore del flaconcino spingendo l’estremità della siringa verso il basso sul Luer lock al centro dell’adattatore e ruotando la siringa in senso orario fino alla sua completa fissazione. Non stringere eccessivamente (figura D).

  8. Rimuovere la confezione di plastica (figura E).

  9. Porre il flaconcino di OBIZUR polvere su una superficie pulita, piatta e rigida. Porre l’adattatore del flaconcino sopra il flaconcino di OBIZUR polvere e spingere con forza il perforatore del filtro dell’adattatore attraverso il centro del cerchietto di gomma del flaconcino di OBIZUR polvere fino a quando il cappuccio in plastica trasparente si aggancia al flaconcino (figura F).

  10. Spingere lo stantuffo verso il basso per iniettare lentamente nel flaconcino di OBIZUR polvere tutto il diluente della siringa.

  11. Agitare delicatamente (con un movimento circolare) il flaconcino di OBIZUR polvere senza estrarre la siringa fino al completo dissolvimento/ricostituzione della polvere (figura G). Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per l’eventuale presenza di particolato. Non utilizzare in presenza di particolato o di alterazione del colore.

  12. Con una mano tenere il flaconcino con l’adattatore, con l’altra afferrare saldamente il cilindro della siringa preriempita con il solvente e, ruotandolo in senso antiorario, svitare la siringa dall’adattatore del flaconcino (figura H).

  13. Utilizzare OBIZUR immediatamente ed entro 3 ore dalla ricostituzione, se conservato a temperatura ambiente.

      Figura A Figura B Figura C Figura D

      Figura E Figura F Figura G Figura H

      Somministrazione

      Solo per iniezione endovenosa.

      • Prima della somministrazione ispezionare la soluzione ricostituita di OBIZUR per l’eventuale presenza di particolato e di alterazione del colore. La soluzione deve apparire limpida

        e incolore. Non somministrare in presenza di particolato o di alterazione del colore.

      • Non somministrare OBIZUR nella stessa linea o nello stesso contenitore con altri medicinali iniettabili.

  Con tecnica asettica, somministrare utilizzando la seguente procedura:

  1. Dopo avere ricostituito tutti i flaconcini, collegare una siringa capiente all’adattatore del flaconcino spingendo delicatamente l’estremità della siringa verso il basso sul Luer lock al centro dell’adattatore e ruotando la siringa in senso orario fino alla sua completa fissazione.

  2. Capovolgere il flaconcino; insufflare l’aria dalla siringa nel flaconcino e ritrarre nella siringa l’OBIZUR ricostituito (figura I).

  3. Svitare in senso antiorario la siringa capiente dall’adattatore del flaconcino e ripetere il procedimento per tutti i flaconcini di OBIZUR ricostituiti, fino a raggiungere il volume totale da somministrare.

  4. Somministrare l’OBIZUR ricostituito per via endovenosa a una velocità di 1-2 mL al minuto.

  Figura I