MIRENA (BAYER) 20 MICROGRAMMI/24 ORE SISTEMA A RILASCIO INTRAUTERINO

Contraccezione, menorragia idiopatica, prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di

estrogenoterapia sostitutiva.

Mirena viene inserito nella cavità uterina. È efficace per un periodo di 8 anni nell’indicazione contraccezione e 5 anni nelle indicazioni menorragia idiopatica e prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva. Per i tempi di rimozione/sostituzione vedere il paragrafo “Rimozione/Sostituzione”.

Mirena è fornito in una confezione sterile che non deve essere aperta fino al momento dell’inserimento. Il prodotto deve essere maneggiato in condizioni asettiche. Se la confezione sterile appare danneggiata, il prodotto deve essere scartato.

Mirena viene fornito nell’astuccio insieme ad una scheda di promemoria per la paziente. Compilare la scheda di promemoria per la paziente e, dopo l’inserimento, consegnarla alla paziente.

È vivamente raccomandato che Mirena venga inserito solo da operatori sanitari che abbiano esperienza con l’inserimento di Mirena e/o che siano adeguatamente addestrati per l’inserimento di Mirena.

Prima dell’inserimento la paziente deve essere stata attentamente controllata per rilevare qualsiasi controindicazione all’inserimento dello IUS. Escludere una gravidanza prima dell’inserimento.

Considerare la possibilità di ovulazione e concepimento prima di utilizzare questo prodotto. Mirena non è destinato all’uso come contraccettivo post-coitale (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4 Esame/consulto medico).

• Mirena deve essere inserito nella cavità uterina entro 7 giorni dall’inizio delle mestruazioni. In questo caso Mirena fornisce protezione contraccettiva fin dal momento dell'inserimento e non è necessaria contraccezione di supporto.

• Se non è possibile l’inserimento entro 7 giorni dall’inizio delle mestruazioni o la donna non ha mestruazioni regolari, Mirena può essere inserito in ogni momento durante il ciclo mestruale a condizione che l'operatore sanitario possa escludere in modo affidabile la possibilità di un precedente concepimento. Tuttavia, in questo caso non è garantita in modo affidabile la protezione contraccettiva immediata dopo l’inserimento. Pertanto, deve essere usato un metodo contraccettivo di barriera o la paziente deve astenersi dai rapporti vaginali per i successivi 7 giorni per prevenire una gravidanza.

• Mirena può essere inserito immediatamente se si è ragionevolmente certi che la donna non sia in gravidanza.

• Necessità di contraccezione di supporto: se sono trascorsi più di 7 giorni dall'inizio del sanguinamento mestruale, la donna deve astenersi dai rapporti vaginali o utilizzare una protezione contraccettiva aggiuntiva per i successivi 7 giorni.

Informazioni importanti da considerare durante o dopo l’inserimento

In caso di inserimento difficoltoso e/o con dolore particolare o sanguinamento durante o dopo l’inserimento, deve essere presa in considerazione la possibilità di perforazione uterina e devono essere intraprese le misure necessarie quali: visita ginecologica ed ecografia.

Dopo l’inserimento, la donna deve essere nuovamente visitata dopo 4-12 settimane, per controllare i fili e verificare che il dispositivo sia nella corretta posizione. La sola visita ginecologica (incluso il controllo dei fili) può non essere sufficiente ad escludere la perforazione parziale e può essere presa in considerazione l’ecografia (vedere paragrafo 4.4).

Contraccezione: Il dispositivo deve essere rimosso o sostituito al massimo dopo un periodo di 8 anni.

• Se la donna desidera continuare ad utilizzare lo stesso metodo, un nuovo sistema può essere inserito al momento della rimozione.

• Se la donna non desidera continuare ad utilizzare lo stesso metodo, ma non desidera una gravidanza è necessario rimuovere il dispositivo entro 7 giorni dall’inizio della mestruazione, in donne in età fertile, sempre che la donna abbia mestruazioni regolari. Se il dispositivo viene rimosso in altri periodi del ciclo o la donna non ha un ciclo mestruale regolare ed ha avuto rapporti sessuali durante la settimana precedente la rimozione, potrebbe instaurarsi una gravidanza. Per assicurare una contraccezione continua, deve essere iniziato un metodo contraccettivo di barriera (come i preservativi) a partire da almeno 7 giorni prima della rimozione. Dopo la rimozione, il nuovo metodo contraccettivo deve essere iniziato immediatamente (seguire le istruzioni per l'uso del nuovo metodo contraccettivo).

Menorragia idiopatica sostitutiva

Il sistema deve essere rimosso o sostituito in caso di ricomparsa dei sintomi della menorragia idiopatica sostitutiva. Se i sintomi non si sono ripresentati dopo 5 anni di utilizzo, si può prendere in considerazione di continuare ad utilizzare il sistema. Rimuovere o sostituire al massimo dopo 8 anni.

Prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva

Il sistema deve essere rimosso dopo un periodo di 5 anni.

Mirena viene rimosso tirando delicatamente i fili con una pinza da medicazione. L’uso di forza eccessiva/strumenti taglienti durante la rimozione può causare la rottura del sistema. Dopo la rimozione di Mirena, il sistema deve essere esaminato per verificare che sia integro e che sia stato completamente rimosso. Durante le rimozioni difficoltose, è stato riportato che, in singoli casi, il cilindro contenente l’ormone è scivolato sopra i bracci orizzontali, nascondendoli al suo interno. Una volta accertata l’integrità del dispositivo, questa situazione non richiede ulteriori interventi. Le protuberanze dei bracci orizzontali, di solito, impediscono il distacco completo del cilindro dal corpo a T. Se i fili non sono visibili stabilire la posizione del sistema attraverso ecografia o altri metodi. Se il dispositivo si trova nella cavità uterina, può essere rimosso utilizzando una pinza sottile. Può essere necessaria la dilatazione del canale cervicale o altra manovra chirurgica.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per l’uso di Mirena prima del menarca.

Pazienti anziani

Mirena non è stato studiato in donne al di sopra dei 65 anni di età.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Mirena è controindicato nelle donne con epatopatie acute o tumori epatici (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Mirena non è stato studiato in donne con funzionalità renale compromessa.

• Gravidanza accertata o presunta;

• tumori progestinico-sensibili, ad esempio cancro del seno;

• malattia infiammatoria pelvica in atto o ricorrente;

• cervicite;

• infezioni del tratto genitale inferiore;

• endometrite postpartum;

• aborto settico nei tre mesi precedenti;

• condizioni associate ad un’aumentata suscettibilità alle infezioni;

• displasia cervicale;

• tumori maligni dell’utero o della cervice;

• sanguinamento uterino anormale non diagnosticato;

• anomalie dell’utero congenite o acquisite compresi i fibromi che deformano la cavità uterina;

• epatopatia acuta o tumore epatico;

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Nel caso in cui Mirena venga utilizzato insieme ad un estrogeno per la terapia ormonale sostitutiva,

le informazioni relative alla sicurezza dell’estrogeno si applicano in aggiunta e devono essere seguite.

Mirena deve essere usato con cautela solo dopo parere specialistico, o deve essere presa in considerazione la sua rimozione, nel caso sia presente o si manifesti per la prima volta una delle seguenti condizioni:

• emicrania, emicrania focale con perdita asimmetrica della vista o altri sintomi indicativi di ischemia cerebrale transitoria,

• cefalea eccezionalmente intensa,

• ittero,

• spiccato aumento della pressione arteriosa,

• gravi arteriopatie quali ictus o infarto del miocardio,

• tromboembolismo venoso acuto.

  Mirena deve essere usato con cautela nelle donne con cardiopatia congenita o valvulopatia a rischio di endocardite batterica.

  Dosi anche basse di levonorgestrel possono influire sulla tolleranza al glucosio. È pertanto opportuno controllare la glicemia in pazienti diabetiche che utilizzano Mirena. Tuttavia, non è generalmente necessario modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano Mirena.

  Sanguinamenti irregolari possono mascherare i sintomi e segni di una poliposi o di un tumore endometriale ed in tal caso sarà necessario prendere in considerazione tutte le misure atte a chiarire la diagnosi.

  Mirena non è il metodo di prima scelta né per donne giovani nullipare, né per donne in postmenopausa con avanzata atrofia uterina.

  Esame medico / consultazione

  Prima dell'inserimento, la donna deve essere informata sull'efficacia, sui rischi inclusi i segni ed i sintomi di questi rischi come descritti nel Foglio illustrativo e sugli effetti indesiderati di Mirena. Deve essere effettuata una visita ginecologica completa compreso un esame pelvico ed un esame delle mammelle. Deve essere eseguito uno striscio cervicale se necessario, in accordo alla valutazione del ginecologo. Devono essere escluse una gravidanza in atto e malattie sessualmente trasmesse ed eventuali infezioni agli organi genitali devono essere adeguatamente trattate fino alla guarigione. Devono essere determinate la posizione dell’utero e le dimensioni della cavità uterina. È di particolare importanza il corretto posizionamento di Mirena nel fondo dell’utero per garantire un’esposizione uniforme dell’endometrio al progestinico, prevenire l’espulsione del dispositivo e ottimizzarne l’efficacia. Pertanto, le istruzioni per l’inserimento devono essere seguite attentamente. Poiché la tecnica d’inserimento è differente dagli altri sistemi intrauterini, è essenziale l’addestramento ad una corretta tecnica di inserimento. L’inserimento e la rimozione del dispositivo possono comportare un po’ di dolore e sanguinamento. Possono verificarsi episodi di svenimento dovuti ad una reazione vaso-vagale oppure convulsioni in pazienti epilettiche.

  La donna dovrà essere visitata nuovamente dopo 4-12 settimane dall’inserimento. L’ecografia vaginale può essere presa in considerazione per accertare il corretto posizionamento del dispositivo. In caso Mirena non venga individuato nella cavità uterina, deve essere presa in considerazione la possibilità di espulsione o perforazione completa (vedere il paragrafo seguente “perforazione”) e può essere fatta una radiografia. Successivamente, la visita deve essere effettuata una volta all'anno oppure più frequentemente laddove clinicamente indicato.

  Mirena non è idoneo ad essere impiegato come metodo contraccettivo post-coitale.

  Poiché nei primi mesi dopo l’inserimento di Mirena è frequente la comparsa di sanguinamento irregolare o spotting, prima dell’inserimento deve essere esclusa la presenza di qualunque patologia endometriale.

  Se in donne già utilizzatrici di Mirena a scopo contraccettivo e che vogliono continuarne l’uso, compaiono emorragie vaginali irregolari dopo l’inizio di un’estrogenoterapia sostitutiva, deve essere esclusa la presenza di patologie endometriali.

  Anche in caso di comparsa di sanguinamenti irregolari durante un trattamento prolungato è necessario un attento esame diagnostico.

  Perforazioni uterine

  Casi di perforazione o penetrazione del corpo dell'utero o della cervice da parte di un dispositivo intrauterino si verificano prevalentemente durante l'inserimento, sebbene possano non essere rilevati fino a qualche tempo più tardi, e possono diminuire l’efficacia di Mirena. In alcuni di questi casi, il dispositivo può posizionarsi fuori dalla cavità uterina. In questi casi il dispositivo deve essere rimosso; potrebbe essere necessario un intervento chirurgico.

  In un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte, condotto in utilizzatrici di dispositivi intrauterini (IUD) (N=61.448 donne) per un periodo di osservazione di 1 anno, l’incidenza della perforazione è stata 1,3 (95% CI: 1,1-1,6) ogni 1000 inserimenti nell’intera coorte in studio; 1,4 (95% CI: 1,1-1,8) ogni 1000 inserimenti nella coorte di Mirena e 1,1 (95% CI: 0,7-1,6) ogni 1000 inserimenti nella coorte con IUD al rame.

  Lo studio ha dimostrato che sia l’allattamento al tempo dell’inserimento che l’inserimento fino a 36 settimane dopo il parto, erano associati ad un aumentato rischio di perforazione (vedere tabella 1). Entrambi i fattori di rischio erano indipendenti dalla tipologia di IUD inserito.

  Tabella 2: Incidenza della perforazione ogni 1000 inserimenti per l’intero studio di coorte osservato per un periodo di 1 anno, stratificato per allattamento e tempo di inserimento dal parto (donne che hanno partorito)

  	In allattamento al momentodell’inserimento	Non in allattamento al momento dell’inserimento
  Inserimento ≤ 36	5,6	1,7
  settimane	(95% CI 3,9-7,9; n=6047	(95% CI 0,8-3,1;
  successive al parto	inserimenti)	n=5927 inserimenti)
  Inserimento > 36	1,6	0,7
  settimane	(95% CI 0,0-9,1; n=608	(95% CI 0,5-1,1;
  successive al parto	inserimenti)	n=41910 inserimenti)

  Estendendo il periodo di osservazione a 5 anni in un sottogruppo di questo studio (N=39.009 donne utilizzatrici di Mirena o IUD al rame, il 73% di queste donne avevano a disposizione l’informazione lungo l’intero periodo dei 5 anni), l’incidenza di perforazione rilevata in maniera puntuale lungo l’intero periodo dei 5 anni è stata di 2,0 (95% CI: 1,6 – 2,5) per 1.000 inserimenti.

  L’allattamento al seno al tempo dell’inserimento e l’inserimento fino a 36 settimane dal parto sono

  stati confermati come fattori di rischio nel sottogruppo seguito per 5 anni.

  Il rischio di perforazione può essere aumentato in donne con utero retroverso fisso.

  Il riesame successivo all’inserimento deve seguire le istruzioni date al paragrafo “Esame medico / consultazione”, inclusa la valutazione dell’uso dell’ecografia vaginale per accertare il corretto posizionamento del dispositivo dopo 4-12 settimane, che può essere adattato come indicato dal punto di visto clinico nelle donne con fattori di rischio per la perforazione.

  Mancata individuazione dei fili

  Se i fili di rimozione non sono visibili nella cervice durante gli esami di controllo deve essere esclusa una gravidanza in atto. I fili possono essere stati trascinati all’interno dell’utero o del canale cervicale e possono ricomparire nel successivo periodo mestruale. Nel caso sia stata esclusa una gravidanza, i fili possono generalmente essere individuati sondando delicatamente con uno strumento idoneo. Se i fili non sono individuabili, deve essere presa in considerazione la possibilità di espulsione o perforazione. Si può utilizzare l’ecografia vaginale per controllare il corretto posizionamento del dispositivo. Se l’ecografia non è disponibile o non ha successo, per localizzare Mirena si può fare una radiografia.

  Sanguinamento raro/amenorrea

  Sanguinamento raro e/o amenorrea si sviluppano gradualmente nel 20% circa delle donne utilizzatrici in età fertile. Entro la fine dell’ottavo anno di utilizzo di Mirena, il 26% e il 34% delle utilizzatrici di Mirena presentano rispettivamente sanguinamento raro e amenorrea. Deve essere presa in

  considerazione la possibilità di una gravidanza se la mestruazione non compare entro 6 settimane dall’inizio della precedente. Non è necessario ripetere un test di gravidanza nelle donne amenorroiche a meno che non siano presenti altri segni di gravidanza.

  Quando Mirena viene utilizzato in combinazione con estrogenoterapia sostitutiva continua, nella maggior parte delle donne, nel corso del primo anno dopo l’inserimento, si sviluppa gradualmente un quadro di amenorrea.

  Infezione pelvica

  Il tubo di inserimento contribuisce alla protezione di Mirena da contaminazioni microbiche durante la manovra di applicazione e l’inseritore è stato progettato per ridurre al minimo il rischio di infezioni. Nelle utilizzatrici di dispositivi intrauterini al rame l'incidenza di infezioni pelviche è più elevata nel primo mese dopo l'inserimento e diminuisce col tempo.

  Alcuni studi indicano una minore incidenza di infezioni pelviche nelle donne che utilizzano Mirena rispetto a quella osservata con i dispositivi intrauterini al rame.

  Un fattore di rischio noto per la malattia infiammatoria pelvica è rappresentato dai rapporti sessuali non protetti con più partner. L’infezione pelvica può avere gravi conseguenze e può compromettere la fertilità ed aumentare il rischio di gravidanza ectopica.

  Come con altre procedure ginecologiche o chirurgiche e sebbene sia estremamente raro, a seguito dell’inserimento del dispositivo intrauterino si può verificare una grave infezione o sepsi (inclusa la sepsi streptococcica di gruppo A).

  Mirena deve essere rimosso in caso di episodi ricorrenti di endometrite o infezioni pelviche o nel caso di una grave infezione acuta che non risponda al trattamento nel giro di pochi giorni.

  E’ consigliato un esame batteriologico ed un attento controllo anche quando sono presenti sintomi

  discontinui indicativi di infezione.

  Espulsione

  Negli studi clinici con Mirena, per l’indicazione relativa alla contraccezione, l’incidenza dell’espulsione è stata bassa (<4% degli inserimenti) e compresa nello stesso ambito osservato con altri IUD e IUS. I sintomi dell’espulsione parziale o completa di Mirena possono comprendere sanguinamento o dolore. Tuttavia, il dispositivo può essere espulso dalla cavità uterina senza che la donna se ne accorga, portando ad una perdita della protezione contraccettiva. Poiché Mirena induce una diminuzione del flusso mestruale, l’aumento del flusso mestruale può essere indicativo di un’espulsione.

  Il rischio di espulsione aumenta in

  • Donne con storia di flussi mestruali abbondanti (incluse le donne che usano Mirena per il trattamento dei flussi mestruali abbondanti)

  • Donne con valore di BMI superiore al normale al momento dell’inserimento; questo rischio aumenta gradualmente con l’aumentare dell’indice BMI.

  Le donne devono essere informate sui possibili segni dell’espulsione e su come controllare i fili di Mirena e devono essere avvisate di contattare un operatore sanitario se i fili non si sentono. Un contraccettivo di barriera (come il preservativo) deve essere utilizzato fino a quando il posizionamento di Mirena sia stato confermato.

  Un’espulsione parziale può diminuire l'efficacia di Mirena.

  In caso di espulsione parziale Mirena deve essere rimosso. Un nuovo sistema può essere inserito al momento della rimozione a condizione che la gravidanza sia stata esclusa.

  Cancro del seno

  Una metanalisi che ha considerato i dati di 54 studi epidemiologici ha dimostrato un lieve aumento del rischio relativo (RR=1,24) di cancro del seno diagnosticato in donne in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati (COC), principalmente per le donne che utilizzano preparati estroprogestinici. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Il rischio di cancro del seno nelle donne che utilizzano contraccettivi contenenti solo progestinico è probabilmente simile a quello associato ai contraccettivi orali combinati (COC).

  Numerosi studi osservazionali hanno indagato il rischio di diagnosi di cancro del seno nelle pazienti utilizzatrici di IUS a base di levonorgestrel, confrontando principalmente il rischio con quello di pazienti non utilizzatrici di contraccettivi ormonali o con quello di non utilizzatrici di IUS a base di levonorgestrel. Mentre alcuni di questi studi hanno suggerito un leggero aumento del rischio relativo nelle pazienti utilizzatrici di IUS a base di levonorgestrel, altri non lo hanno suggerito, e le evidenze disponibili sono complessivamente meno conclusive rispetto a quelle sui COCs.

  Rischio in donne in post-menopausa

  Il rischio di cancro del seno è aumentato in donne in post-menopausa che utilizzano terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica (ad esempio orale o transdermica). Questo rischio è più elevato con TOS combinata estro-progestinica rispetto a TOS a base di soli estrogeni. Le informazioni relative al prodotto con componente estrogenica devono essere consultate per ulteriori informazioni.

  Gravidanza ectopica

  Le donne con anamnesi di gravidanza ectopica, chirurgia tubarica o infezione pelvica sono a maggior rischio di gravidanza ectopica. La possibilità di una gravidanza extrauterina deve essere presa in considerazione in caso di dolori al basso ventre, specialmente in concomitanza con la cessazione delle mestruazioni o la comparsa di sanguinamenti in una donna precedentemente amenorroica.

  Il rischio assoluto di gravidanza ectopica nelle utilizzatrici di Mirena è basso a seguito della ridotta probabilità complessiva di gravidanza nelle utilizzatrici di Mirena rispetto alle non-utilizzatrici di alcun contraccettivo. In un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte con un periodo di osservazione di 1 anno, il tasso assoluto di gravidanze ectopiche con Mirena è stato dello 0,02%. Negli studi clinici il tasso assoluto di gravidanze ectopiche con Mirena è stato approssimativamente dello 0,1% per anno rispetto allo 0,3-0,5% per anno nelle donne che non utilizzano alcun contraccettivo. Tuttavia, se si instaura una gravidanza in una donna con Mirena in situ, la probabilità relativa che questa sia una gravidanza ectopica è aumentata.

  Follicoli ingrossati

  Poiché l’azione contraccettiva di Mirena è soprattutto dovuta ad un effetto locale, nelle donne in età fertile si hanno generalmente cicli ovulatori con rottura del follicolo. Talvolta l’atresia follicolare è ritardata e l’accrescimento del follicolo continua. Questi follicoli ingrossati non possono essere distinti clinicamente dalle cisti ovariche. In circa il 7% delle donne che utilizzano Mirena sono state segnalate cisti ovariche come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi questi follicoli sono asintomatici, sebbene in qualche caso possano essere associati a dolore pelvico o dispareunia.

  Nella maggior parte dei casi le cisti ovariche scompaiono spontaneamente in 2-3 mesi. Se questo non dovesse verificarsi, si raccomanda un monitoraggio ecografico ed eventuali altre misure diagnostico-terapeutiche. Raramente può essere necessario un intervento chirurgico.

  Disturbi psichiatrici

  L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare un operatore sanitario in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

  Precauzioni al momento della rimozione

  L’uso di forza eccessiva/strumenti taglienti durante la rimozione può causare la rottura del sistema (vedere paragrafo 4.2). Dopo la rimozione di Mirena, il sistema deve essere esaminato per assicurarsi che sia intatto e che sia stato completamente rimosso.

Possono verificarsi interazioni con i farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali, con conseguente aumento del metabolismo del levonorgestrel e riduzione della clearance degli ormoni sessuali.

Farmaci che aumentano la clearance del levonorgestrel:

Fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina ed eventualmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il rimedio erboristico erba di San Giovanni.

L’influenza di questi farmaci sull’efficacia di Mirena non è nota, ma non si ritiene che sia d‘importanza rilevante per il meccanismo d‘azione locale.

Farmaci con effetto variabile sulla clearance del levonorgestrel:

Quando co-somministrati con gli ormoni sessuali, molti inibitori delle proteasi HIV/HCV e gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche del progestinico.

Farmaci che riducono la clearance del levonorgestrel (inibitori enzimatici):

Gli inibitori forti e moderati del CYP3A4 quali antifungini azolici (ad es. fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del progestinico.

L’uso di Mirena è controindicato in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Se si instaura una gravidanza in una donna con Mirena in situ, il sistema deve essere rimosso il prima possibile, poiché un contraccettivo intrauterino lasciato in sede può aumentare il rischio di aborto spontaneo o di parto prematuro. La rimozione di Mirena, come l’esplorazione uterina, possono anche provocare un aborto spontaneo. Deve essere esclusa una gravidanza ectopica.

Se una donna desidera proseguire la gravidanza e il dispositivo non può essere rimosso, deve essere informata sui rischi e sulle possibili conseguenze di un parto prematuro sul nascituro. In questo caso la gravidanza deve essere strettamente controllata. La donna deve essere avvertita della necessità di riferire tutti i sintomi indicatori di complicanze gravidiche, come i dolori addominali crampiformi con febbre.

Inoltre non può essere escluso un aumento del rischio di effetti virilizzanti nei feti femmina a causa della esposizione intrauterina al levonorgestrel. Sono stati osservati casi isolati di mascolinizzazione dei genitali esterni di feti femmina in seguito all’esposizione locale al levonorgestrel nei casi in cui la gravidanza è proseguita con lo IUS a rilascio di levonorgestrel rimasto in sede.

La dose giornaliera di levonorgestrel e le concentrazioni plasmatiche sono basse con Mirena rispetto ad altri contraccettivi ormonali, sebbene il levonorgestrel sia stato identificato nel latte materno.

Circa lo 0,1% della dose di levonorgestrel è trasferito al neonato durante l’allattamento. Tuttavia, è improbabile che vi sia un rischio per il neonato con la dose rilasciata da Mirena, quando il dispositivo è inserito nella cavità uterina.

Non sembrano esservi effetti nocivi sull’accrescimento o lo sviluppo del bambino quando l’utilizzo

di Mirena inizia dopo 6 settimane dal parto.

I metodi contraccettivi a base di solo progestinico non sembrano influenzare la quantità o la qualità del latte materno.

Raramente sono stati riportati sanguinamenti uterini nelle donne che utilizzano Mirena durante

l’allattamento.

Dopo la rimozione di Mirena, la donna ritorna alla sua normale condizione di fertilità.

Non sono stati condotti studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli e sull’uso di

macchinari.

Dopo l’inserimento di Mirena, nella maggior parte delle donne il profilo dei sanguinamenti si modifica. Nel corso dei primi 90 giorni successivi all’inserimento postmestruale di Mirena, il 22% delle donne riferisce sanguinamenti prolungati ed il 67% sanguinamenti irregolari. Queste percentuali scendono rispettivamente al 3% e 19% al termine del primo anno di utilizzo. Contemporaneamente, amenorrea ed oligomenorrea, presenti rispettivamente nello 0% e nell’11% delle donne nei primi 90 giorni, interessano il 16% e 57% delle donne al termine del primo anno di utilizzo.

Quando Mirena viene utilizzato in associazione ad estrogenoterapia sostitutiva, un quadro di amenorrea si sviluppa gradualmente nel corso del primo anno nella maggior parte delle donne.

Nelle donne fertili il numero medio di giorni di spotting al mese diminuisce gradualmente da 9 a 4 giorni durante i primi 6 mesi d’uso. La percentuale delle donne con sanguinamenti prolungati (più di 8 giorni) diminuisce dal 20% al 3% durante i primi 3 mesi d’uso. In studi clinici durante il primo anno di utilizzo, il 17% delle donne presentano amenorrea di durata di almeno 3 mesi. Entro la fine dell’ottavo anno dell’uso di Mirena, sanguinamenti prolungati e sanguinamenti irregolari sono riscontrati rispettivamente dal 3% e dal 10% delle utilizzatrici di

Mirena; l’amenorrea si manifesta nel 34% delle utilizzatrici di Mirena e sanguinamenti sporadici nel 26%.

Gli effetti indesiderati sono più comuni durante i primi mesi dopo l’inserzione e diminuiscono durante l’uso prolungato. In aggiunta agli eventi avversi elencati al paragrafo 4.4 sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con l’uso di Mirena.

La frequenza delle reazioni avverse osservate con l’uso di Mirena è riportata nella seguente tabella. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e non nota. La tabella 2 riporta le reazioni avverse, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs). Le frequenze rappresentano le incidenze grezze degli eventi osservati negli studi clinici nelle indicazioni contraccezione e menorragia idiopatica/mestruazioni abbondanti, che hanno coinvolto

5.091 donne e 12.101 donna-anno

Le reazioni avverse negli studi clinici nell’indicazione prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva (che hanno coinvolto 514 donne e 1218,9 donna-anno) sono state osservate con una frequenza simile, salvo dove specificato con una nota.

Tabella 3: reazioni avverse

Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

* Studi sulla prevenzione dell’iperplasia endometriale: “comune”

** Studi sulla prevenzione dell’iperplasia endometriale: “molto comune”

*** Questa frequenza si basa su un ampio studio prospettico comparativo non interventistico di coorte condotto in utilizzatrici di IUD, che ha dimostrato che l’allattamento al momento dell’inserimento e l’inserimento fino a 36 settimane dopo il parto costituiscono dei fattori di rischio indipendenti per la perforazione (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con Mirena che escludono le donne in allattamento, la frequenza di perforazione risulta “rara”.

Uno studio separato su 362 donne che hanno utilizzato Mirena per più di 5 anni ha mostrato un profilo di reazioni avverse coerente negli anni da 6 a 8.

Casi di sepsi (inclusa la sepsi streptococcica di gruppo A) sono stati riportati a seguito

dell’inserimento di dispositivi intrauterini (vedere paragrafo 4.4).

• Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali:

  Quando si instaura una gravidanza in una donna con Mirena in situ, il rischio relativo di gravidanza ectopica è aumentato.

• Patologie dell’apparato riproduttivo:

Il rischio di cancro della mammella quando Mirena viene usato nell’indicazione prevenzione dell’iperplasia endometriale in corso di estrogenoterapia sostitutiva non è noto.

Sono stati riportati casi di cancro della mammella (frequenza non nota, vedere paragrafo 4.4). I fili di rimozione possono essere avvertiti dal partner durante i rapporti sessuali.

In associazione con l’inserimento o la rimozione di Mirena sono state segnalate le seguenti reazioni

avverse:

Dolore da procedura, sanguinamento da procedura, reazione vaso-vagale correlata all’inserimento

con capogiro o sincope. La procedura può scatenare una crisi convulsiva in pazienti epilettiche.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non pertinente.