WEGOVY 1,7 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRE-RIEMPITA

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati per il diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), codice ATC: A10BJ06

Meccanismo d’azione

Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce da agonista del recettore del GLP-1 e si lega selettivamente al recettore del GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di calorie, e il recettore del GLP-1 è presente in diverse aree del cervello coinvolte nella regolazione dell’appetito.

Gli studi condotti sugli animali dimostrano che semaglutide agisce nel cervello attraverso il recettore del GLP-1. Semaglutide ha effetti diretti sulle aree cerebrali coinvolte nella regolazione omeostatica dell’assunzione di cibo nell’ipotalamo e nel tronco encefalico. Semaglutide può influire sul sistema di ricompensa edonica attraverso effetti diretti e indiretti in aree cerebrali tra cui il setto, il talamo e l’amigdala.

Gli studi clinici dimostrano che semaglutide riduce l’introito calorico, aumenta la sensazione di sazietà, pienezza e controllo dell’assunzione di cibo, riduce la sensazione di fame, la frequenza e l’intensità dell’appetito. Inoltre, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.

Semaglutide coordina i contributi omeostatici ed edonici con la funzione esecutiva per regolare l’assunzione di calorie, l’appetito, la ricompensa e la scelta degli alimenti.

Inoltre, negli studi clinici si è dimostrato che semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo ipoglicemizzante è dovuto anche a un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone.

I recettori del GLP-1 sono espressi anche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. Come mostrato negli studi clinici semaglutide ha un effetto benefico sui lipidi plasmatici, diminuisce la pressione arteriosa sistolica e riduce l’infiammazione. Inoltre, gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che semaglutide ha attenuato lo sviluppo di aterosclerosi e ha esercitato un’azione antinfiammatoria sul sistema cardiovascolare.

Il meccanismo d'azione di semaglutide per la riduzione del rischio cardiovascolare è verosimilmente multifattoriale, in parte mediato dagli effetti della perdita di peso e dagli effetti sui fattori di rischio cardiovascolare noti (riduzione della pressione arteriosa, miglioramento del profilo lipidico e del metabolismo del glucosio ed effetti antinfiammatori, come dimostrato dalla riduzione della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP)). Il meccanismo esatto della riduzione del rischio cardiovascolare non è stato stabilito.

Effetti farmacodinamici

Appetito, introito calorico e scelta degli alimenti

Semaglutide riduce l’appetito aumentando la sensazione di pienezza e sazietà, diminuendo al contempo il senso di fame e il consumo potenziale di cibo. In uno studio di fase 1 dopo 20 settimane di somministrazione, l’introito calorico durante un pasto ad libitum era inferiore del 35% con semaglutide rispetto al placebo. Tale risultato è stato supportato da un migliore controllo dell’alimentazione, meno appetito e una preferenza relativamente ridotta per i cibi ad alto contenuto di grassi. L’appetito è stato ulteriormente valutato nello STEP 5 da un questionario sul controllo dell'alimentazione (Control of Eating Questionnaire - CoEQ). Alla settimana 104, la differenza di trattamento stimata sia per il controllo dell’appetito che per il desiderio di cibo salato ha favorito significativamente la semaglutide, mentre non è stato osservato alcun effetto chiaro per il desiderio di cibo dolce.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Rispetto al placebo, semaglutide 1 mg ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e lipoproteine a densità molto bassa (Very Low Density Lipoproteins - VLDL) rispettivamente del 12% e del 21%. La risposta postprandiale dei trigliceridi e delle VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi si è ridotta del > 40%.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di semaglutide per la gestione del peso in associazione a un ridotto apporto calorico e a un aumento dell’attività fisica sono state valutate in quattro studi di fase 3a in doppio cieco di 68 settimane, randomizzati, controllati con placebo (STEP 1-4). Un totale di 4 684 pazienti adulti (2 652 randomizzati al trattamento con semaglutide) è stato arruolato in questi studi. Inoltre, l'efficacia e la sicurezza a due anni di semaglutide rispetto al placebo sono state valutate in uno studio di fase 3b randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (STEP 5) che includeva 304 pazienti (152 in trattamento con semaglutide).

L'efficacia e la sicurezza di semaglutide 7,2 mg sono state valutate in due studi di fase 3b a 3 bracci, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, della durata di 72 settimane (STEP UP e STEP UP T2D) che hanno coinvolto 1 919 pazienti (1 312 randomizzati al trattamento con semaglutide 7,2 mg).

Il trattamento con semaglutide ha dimostrato una perdita di peso superiore, clinicamente significativa e

sostenuta rispetto al placebo nei pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso (IMC da

≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una comorbilità correlata al peso. Inoltre, in tutti gli studi, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% con semaglutide rispetto al placebo. La riduzione del peso corporeo si è verificata indipendentemente dalla presenza di sintomi gastrointestinali come nausea, vomito o diarrea.

Il trattamento con semaglutide ha inoltre dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nella circonferenza vita, nella pressione sanguigna sistolica e nella funzionalità fisica rispetto al placebo.

L’efficacia è stata dimostrata indipendentemente da età, sesso, popolazione, etnia, peso corporeo basale, IMC, presenza di diabete di tipo 2 e livello di funzionalità renale. Ci sono state variazioni dell’efficacia in tutti i sottogruppi. Una perdita di peso relativamente maggiore è stata osservata in donne e pazienti non affetti da diabete di tipo 2 nonché in pazienti con un peso corporeo basale inferiore rispetto a un peso corporeo basale maggiore.

STEP 1: Gestione del peso corporeo

In uno studio in doppio cieco di 68 settimane, 1 961 pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una comorbilità correlata al peso sono stati randomizzati a semaglutide o placebo. Tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e praticato una maggiore attività fisica per tutta la durata dello studio.

La perdita di peso si è verificata precocemente ed è proseguita per tutta la durata dello studio. Alla fine del trattamento (settimana 68), la perdita di peso era superiore e clinicamente significativa rispetto al placebo (vedere Tabella 4 e Figura 1). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso

≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% con semaglutide rispetto al placebo (vedere Tabella 4). Tra i pazienti con pre-diabete al basale, una percentuale maggiore presentava uno stato normo-glicemico alla fine del trattamento con semaglutide rispetto al placebo (84,1% rispetto a 47,8%).

Tabella 4 STEP 1: risultati alla settimana 68

* p < 0,0001 (bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato totalmente interrotto dal 17,1% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e dal 22,4 % dei pazienti randomizzati a placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -16,9% per semaglutide 2,4 mg e -2,4% per placebo.

Variazione del peso corporeo (%)

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

-2.8

-2.4

-14.9

-15.6

(IM)

Wegovy

Settimane

Placebo Imputazione multipla (IM)

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai ritiri recuperati

Figura 1 STEP 1: variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 68

Dopo lo studio di 68 settimane, è stata condotta un'estensione di 52 settimane di sospensione del trattamento includendo 327 pazienti che avevano completato il periodo di studio principale con la dose di mantenimento di semaglutide o placebo. Nel periodo di sospensione del trattamento dalla settimana 68 alla settimana 120, il peso corporeo medio è aumentato in entrambi i gruppi di trattamento.

Tuttavia, per i pazienti che erano stati trattati con semaglutide nel periodo di studio principale, il peso è rimasto del 5,6% al di sotto del valore basale rispetto allo 0,1% del gruppo placebo.

STEP 2: Gestione del peso corporeo in pazienti con diabete di tipo 2

In uno studio in doppio cieco di 68 settimane, 1 210 pazienti con sovrappeso o obesità (IMC

≥ 27 kg/m²) e diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a semaglutide 2,4 mg, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo. I pazienti arruolati nello studio presentavano un diabete ^{insufficientemente controllato (HbA}1c ^{7-10%) e sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o}

1-3 farmaci antidiabetici orali. Tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e praticato una maggiore attività fisica per tutta la durata dello studio.

Il trattamento con semaglutide per 68 settimane ha portato a una riduzione superiore e clinicamente significativa del peso corporeo e dell’HbA1c rispetto al placebo (vedere Tabella 5 e Figura 2).

Tabella 5 STEP 2: risultati alla settimana 68

* p < 0,0001 (bilaterale, non corretto) per la superiorità; ** p < 0,05 (bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato totalmente interrotto dall’11,6% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e dal 13,9% dei pazienti randomizzati a placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -10,6% per semaglutide 2,4 mg e -3,1% per placebo.

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

-3.3 -3.4

-9.9

-9.6

(IM)

Wegovy

Settimane

Placebo Imputazione multipla (IM)

Variazione del peso corporeo (%)

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai ritiri recuperati

Figura 2 STEP 2: variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 68

STEP 3: Gestione del peso con la terapia comportamentale intensiva

In uno studio in doppio cieco di 68 settimane, 611 pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una comorbilità correlata al peso sono stati randomizzati a semaglutide o placebo. Durante lo studio, tutti i pazienti hanno seguito una terapia comportamentale intensiva (Intensive behavioural theraphy) basata su una dieta molto restrittiva, una maggiore attività fisica e una consulenza comportamentale.

Il trattamento con semaglutide e IBT per 68 settimane ha portato a una riduzione superiore e clinicamente significativa del peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 6).

Tabella 6 STEP 3: risultati alla settimana 68

* p < 0,005 (bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato totalmente interrotto dal 16,7% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e dal 18,6% dei pazienti randomizzati a placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -17,6% per semaglutide 2,4 mg e -5,0 % per placebo.

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

STEP 4: Gestione sostenuta del peso

In uno studio in doppio cieco di 68 settimane, 902 pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una comorbilità correlata al peso sono stati arruolati nello studio. Tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e praticato una maggiore attività fisica per tutta la durata dello studio. Dalla settimana 0 alla settimana 20 (run-in), tutti i pazienti hanno ricevuto semaglutide. Alla settimana 20 (basale), i pazienti che avevano raggiunto la dose di mantenimento di 2,4 mg sono stati randomizzati alla prosecuzione del trattamento o al passaggio al placebo. Alla settimana 0 (inizio del periodo di run-in) i pazienti avevano un peso corporeo medio di 107,2 kg e un IMC medio di 38,4 kg/m².

I pazienti che avevano raggiunto la dose di mantenimento di 2,4 mg alla settimana 20 (basale) e hanno continuato il trattamento con semaglutide per 48 settimane (settimana 20-68), hanno continuato a perdere peso e hanno avuto una riduzione superiore e clinicamente significativa del peso corporeo rispetto a quelli passati al placebo (vedere Tabella 7 e Figura 3). Il peso corporeo è aumentato costantemente dalla settimana 20 alla settimana 68 nei pazienti passati al placebo alla settimana 20 (basale). Tuttavia, il peso corporeo medio osservato era inferiore alla settimana 68 rispetto all’inizio del periodo di run-in (settimana 0) (vedere Figura 3). I pazienti trattati con semaglutide dalla settimana 0 (run-in) alla settimana 68 (fine del trattamento) hanno raggiunto una variazione media del peso corporeo del -17,4%, con una perdita di peso ≥ 5% raggiunta dall’87,8%, ≥ 10% raggiunta dal 78,0%,

≥ 15% raggiunta dal 62,2% e ≥ 20% raggiunta dal 38,6% di questi pazienti.

Tabella 7 STEP 4: risultati dalla settimana 20 alla settimana 68

* p < 0,0001 (bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Basale = settimana 20

2 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

3 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato permanentemente interrotto dal 5,8% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e 11,6% dei pazienti randomizzati a placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -8,8% per semaglutide 2,4 mg e 6,5% per placebo.

-5.4

-5.0

-17.7

-17.4

(IM)

Wegovy

Settimane

Placebo

Imputazione multipla (IM)

Variazione del peso corporeo (%)

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai ritiri recuperati

Figura 3 STEP 4: variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 68

STEP 5: dati a 2 anni

In uno studio in doppio cieco di 104 settimane, 304 pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sovrappeso (IMC da ≥ 27 a < 30 kg/m2) e almeno una comorbilità correlata al peso, sono stati randomizzati a semaglutide o placebo. Tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica per tutta la durata dello studio. Al basale, i pazienti avevano un IMC medio di 38,5 kg/m2, un peso corporeo medio di 106,0 kg.

Il trattamento con semaglutide per 104 settimane ha comportato una riduzione del peso corporeo superiore e clinicamente significativa rispetto al placebo. Il peso corporeo medio è diminuito dal basale fino alla settimana 68 con semaglutide dopo di che è stato raggiunto un plateau. Con il placebo, il peso corporeo medio è diminuito meno ed è stato raggiunto un plateau dopo circa 20 settimane di trattamento (vedere Tabella 8 e Figura 4). I pazienti trattati con semaglutide hanno raggiunto una variazione media del peso corporeo di -15,2%, con una perdita di peso ≥ 5% raggiunta dal 74,7%,

≥ 10% raggiunta dal 59,2% e ≥ 15% raggiunta dal 49,7% di questi pazienti. Tra i pazienti con prediabete al basale, l’80% e il 37% hanno raggiunto uno stato normoglicemico rispettivamente alla fine del trattamento con semaglutide e placebo.

Tabella 8 STEP 5: Risultati alla settimana 104

* p< 0,0001(bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato permanentemente interrotto dal 13,2% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e 27,0% dei pazienti randomizzati a placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 104 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -16,7% per semaglutide e 0,6% per placebo.

3Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

-1.9

-2.6

-15.2

-15.9

Wegovy

Settimane

Placebo Imputazione multipla

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai ritiri recuperati

Figura 4 STEP 5: variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 104

STEP 8: Semaglutide vs liraglutide

In uno studio randomizzato, in aperto, a coppie, controllato con placebo della durata di 68 settimane, 338 pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sovrappeso (IMC ≥27 a < 30 kg/m2) e almeno una comorbilità correlata al peso, sono stati randomizzati a semaglutide una volta alla settimana, liraglutide 3 mg una volta al giorno o placebo. Semaglutide una volta alla settimana e liraglutide 3 mg erano in aperto, ma ogni gruppo di trattamento attivo è stato in doppio cieco rispetto al placebo somministrato con la stessa frequenza di dosaggio. Tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica per tutta la durata dello studio. Al basale, i pazienti avevano un IMC medio di 37,5 kg/m2, un peso corporeo medio di 104, 5 kg.

Il trattamento con semaglutide una volta alla settimana per 68 settimane ha comportato una riduzione del peso corporeo superiore e clinicamente significativa rispetto a liraglutide. Il peso corporeo medio è diminuito dal basale fino alla settimana 68 con semaglutide. Con liraglutide il peso corporeo medio è diminuito meno (vedere Tabella 9). Il 37,4% dei pazienti trattati con semaglutide ha perso ≥ 20%, rispetto al 7,0% dei pazienti trattati con liraglutide. La tabella 9 mostra i risultati degli endpoint di conferma di perdita di peso ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20%.

Tabella 9 STEP 8: Risultati dello studio di 68 settimane che ha confrontato semaglutide con liraglutide

* p< 0,005 (bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato permanentemente interrotto dal 13,5% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e 27,6% dei pazienti randomizzati a liraglutide 3 mg rispettivamente. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità, le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute, incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -16,7% per semaglutide 2,4 mg e 6,7% per liraglutide 3mg.

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

STEP 9: Gestione del peso nei pazienti con osteoartrite del ginocchio

In uno studio in doppio cieco di 68 settimane, 407 pazienti con obesità e osteoartrite (OA) del ginocchio (OA) moderata di una o entrambe le ginocchia sono stati randomizzati a semaglutide o placebo, come aggiunta alla consulenza su una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica.

L'effetto del trattamento sul dolore correlato all'OA del ginocchio è stato valutato dal Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC). Questo indice è progettato per valutare i cambiamenti nei sintomi e nella funzionalità degli arti inferiori associati al trattamento nei pazienti affetti da OA dell'anca e/o del ginocchio. Al basale, i pazienti avevano un IMC medio di

40,3 kg/m² e un peso corporeo medio di 108,6 kg. Tutti i pazienti avevano una diagnosi clinica di OA del ginocchio con un punteggio medio del dolore WOMAC basale di 70,9 (su una scala da 0 a 100).

Il trattamento con semaglutide per 68 settimane ha determinato una riduzione superiore e clinicamente significativa del peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 10). Il trattamento con semaglutide ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo del dolore correlato all'OA del ginocchio rispetto al placebo (vedere Tabella 10). I miglioramenti del dolore correlato all'OA del ginocchio con semaglutide sono stati ottenuti senza un aumento dell'uso di farmaci antidolorifici.

Tabella 10 STEP 9: Risultati alla settimana 68

* p< 0,0001 (bilaterale non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati indipendentemente dall'interruzione del trattamento randomizzato o dall'inizio di altri farmaci anti-obesità o altri interventi per l'OA del ginocchio e indipendentemente dalla conformità al periodo di wash-out per i farmaci antidolorifici (quest'ultimo rilevante solo per l'endpoint correlato a WOMAC). Durante la sperimentazione, il trattamento randomizzato è stato interrotto definitivamente dal 12,5% e dal 21,3% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e placebo, rispettivamente.

2 Sulla base di un modello misto per misure ripetute, ipotizzando che tutti i pazienti randomizzati abbiano continuato il trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità o ulteriori interventi per l'OA del ginocchio e abbiano rispettato il periodo di washout per i farmaci antidolorifici (quest'ultimo rilevante solo per il dolore correlato all'OA del ginocchio), incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, le variazioni stimate dal basale alla settimana 68 per il peso corporeo sono state -14,5% e -2,3% (rispettivamente semaglutide 2,4 mg e placebo) e per il punteggio del dolore WOMAC: -43,0 e -28,3 (rispettivamente semaglutide 2,4 mg e placebo).

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione logistica basato sulla stessa procedura di imputazione dell'analisi primaria.

4 I punteggi WOMAC sono presentati su una scala da 0 a 100, con punteggi più bassi che rappresentano una minore disabilità.

5 La variazione del punteggio del dolore WOMAC di ≤ -37,3 è stata utilizzata come soglia per un miglioramento significativo. La soglia è stata ricavata dai dati degli studi clinici utilizzando metodi basati su ancoraggi.

Effetti sulla composizione corporea

In un sotto-studio di STEP 1 (N = 140), la composizione corporea è stata misurata utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (Dual enrgy X-ray absoptiometry, DEXA). I risultati della valutazione DEXA hanno mostrato che il trattamento con semaglutide è stato accompagnato da una maggiore riduzione della massa grassa rispetto alla massa magra, portando a un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 68 settimane. Inoltre, questa riduzione della massa grassa totale è stata accompagnata da una riduzione del grasso viscerale. Tali risultati suggeriscono che la maggior parte della perdita di peso totale era attribuibile a una riduzione del tessuto grasso, compreso il grasso viscerale.

In un sottostudio dello studio STEP UP (N=55), la composizione corporea è stata misurata mediante risonanza magnetica (RM). I risultati della valutazione mediante RM hanno mostrato che il trattamento con iniezione di semaglutide a dosi di 2,4 mg e 7,2 mg è stato accompagnato da una maggiore riduzione del volume/massa grassa rispetto al volume/massa magra, portando a un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 72 settimane.

Miglioramento della funzionalità fisica

Semaglutide ha dimostrato piccoli miglioramenti nei punteggi della funzionalità fisica. La funzionalità fisica è stata valutata attraverso il questionario generico sulla qualità della vita correlata alla salute Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) e il questionario specifico per l’obesità Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

STEP UP e STEP UP T2D: Gestione del peso con una dose più elevata di semaglutide

In due studi clinici in doppio cieco della durata di 72 settimane, 1 407 pazienti con obesità (STEP UP) e 514 pazienti con obesità e diabete di tipo 2 (STEP UP T2D) sono stati randomizzati con un rapporto 5:1:1 (STEP UP) o 3:1:1 (STEP UP T2D) a semaglutide 7,2 mg, semaglutide 2,4 mg o placebo una volta alla settimana. Tutti i pazienti durante gli studi seguivano una dieta ipocalorica e aumentavano l'attività fisica.

Al basale nello studio STEP UP, i pazienti avevano un'età media di 47 anni, un IMC medio di 39,9 kg/m² e un peso corporeo medio di 113 kg. Il 26,3% era di sesso maschile, il 73,7% di sesso femminile, l'85,5% caucasico/bianco, l'8,6% nero/afroamericano, il 4,5% asiatico e l'1,2% di altra etnia. Il 4,5% dei pazienti era di etnia ispanica o latina.

Al basale, nello studio STEP UP T2D, i pazienti avevano un'età media di 56 anni, un IMC medio di 38,6 kg/m² e un peso corporeo medio di 110,1 kg. Erano per il 48,2% di sesso maschile, per il 51,8% di sesso femminile, per l'83,6% caucasici/bianchi, per l'8,6% neri/afroamericani, per il 6,3% asiatici e per l'1,6% di altra etnia. Il 5,7% dei pazienti era di etnia ispanica o latina.

Nei due studi STEP UP e STEP UP T2D, alla fine del trattamento (settimana 72), la perdita di peso con l'iniezione di semaglutide 7,2 mg è stata superiore e clinicamente significativa rispetto al placebo (vedere Tabella 11 e Figure 5 e 6). Inoltre, una percentuale maggiore ha ottenuto una perdita di peso

≥5%, ≥10%, ≥15% e ≥20% con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo.

Nello studio STEP UP, la perdita di peso con l'iniezione di semaglutide da 7,2 mg è stata superiore rispetto all'iniezione di semaglutide da 2,4 mg e una percentuale maggiore ha raggiunto una perdita di peso ≥20% e ≥25% rispetto all'iniezione di semaglutide da 2,4 mg (vedere Tabella 11).

Tabella 11 STEP UP e STEP UP T2D: Risultati alla settimana 72

* p< 0,0001 (bilaterale non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati indipendentemente dall'interruzione del trattamento o dall'inizio di altri farmaci antiobesità o chirurgia bariatrica.

2 Le variazioni stimate sono dalla randomizzazione alla settimana 72 utilizzando un modello misto per misure ripetute che include tutte le osservazioni fino alla prima interruzione del trattamento, supponendo che tutti i pazienti randomizzati abbiano continuato il trattamento e non abbiano iniziato altri farmaci antiobesità o chirurgia bariatrica.

3 Proporzioni osservate basate sul periodo in studio (periodo ininterrotto dalla randomizzazione all'ultima visita di studio), indipendentemente dall'interruzione, dalla riduzione della dose o dall'inizio di altri farmaci antiobesità o chirurgia bariatrica.

4 Le percentuali osservate durante il trattamento (esclusi i dati fuori trattamento innescati da almeno due dosi consecutive saltate) hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥20% nel 50,9%, 35,1% e 2,9% dei pazienti randomizzati rispettivamente a semaglutide 7,2 mg, 2,4 mg e placebo nello studio STEP UP.

Variazione del peso corporeo (%)

5 Le percentuali osservate durante il trattamento hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥25% nel 33,2%, 16,7% e 0% dei pazienti randomizzati rispettivamente a semaglutide 7,2 mg, 2,4 mg e placebo nello studio STEP UP.

-3,8 -3,9

-15,6

-16,4

-18,7

-19,5

Wegovy 7,2 mg

Settimane

Wegovy 2,4 mg

Placebo

Imputazione multipla

Valori osservati per i pazienti che completano ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai pazienti che hanno abbandonato il trattamento

Figura 5 STEP UP: variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 72

-4,0 -3,9

-10,4

-10,7

-13,2

-13,5

Settimane

Wegovy 7,2 mg

Wegovy 2,4 mg

Placebo

Imputazione multipla

Variazione del peso corporeo (%)

Valori osservati per i pazienti che completano ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai pazienti che hanno abbandonato il trattamento

Figura 6 STEP UP T2D: variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 72

Valutazione cardiovascolare

SELECT: Studio sugli esiti cardiovascolari nei pazienti con sovrappeso o obesità

SELECT è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e guidato da eventi, che ha incluso 17 604 pazienti con malattia cardiovascolare accertata e IMC≥27 kg/m². I pazienti sono stati randomizzati a semaglutide 2,4 mg (n=8 803) o placebo (n=8 801) in aggiunta allo standard di cura. La durata mediana dello studio è stata di 41,8 mesi. Lo stato vitale era disponibile per il 99,4% dei soggetti nello studio.

La popolazione dello studio era composta dal 27,7% di pazienti di sesso femminile e dal 72,3% di sesso maschile, con un'età media di 61,6 anni, di cui il 38,2% di pazienti ≥ 65 anni (n = 6 728) e il 7,8% di pazienti ≥ 75 anni (n = 1 366). L'IMC medio era di 33,3 kg/m² e il peso corporeo medio era di 96,7 kg. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di diabete di tipo 1 e di tipo 2.

L'endpoint primario era il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima comparsa di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), definiti come un endpoint composito costituito da morte cardiovascolare (inclusa la causa di morte non determinata), infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. L'endpoint primario, il tempo al primo MACE, si è verificato in 1 270 dei 17 604 pazienti inclusi nello studio SELECT. In particolare, sono stati registrati 569 primi MACE (6,5%) tra gli 8 803 pazienti trattati con semaglutide, rispetto ai 701 primi MACE (8,0%) tra gli 8 801 pazienti trattati con placebo. In totale, 63 (11,1%) dei primi MACE con semaglutide e 80 (11,4%) con placebo sono stati causa di morte non determinata.

La superiorità di semaglutide 2,4 mg rispetto al placebo per quanto riguarda i MACE è stata confermata con un hazard ratio di 0,80 [0,72; 0,90] [IC al 95%], corrispondente a una riduzione del rischio relativo di MACE del 20% (vedere Figura 7). L'effetto di ogni componente sulla riduzione del

MACE è mostrato nella Figura 8. La riduzione del MACE con semaglutide 2,4 mg non è stata influenzata da età, sesso, etnia, IMC al basale o livello di compromissione della funzione renale.

L'analisi della morte cardiovascolare (il primo endpoint secondario di conferma) ha determinato un hazard ratio di 0,85 [0,71; 1,01][IC al 95%].

IC al 95%[0,72 - 0,90]

10

8

Pazienti con evento (%)

6

4

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Dati del periodo in studio. Le stime di incidenza cumulativa si basano sul tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE confermato dall'EAC, con morte non CV modellata come rischio concorrente utilizzando lo stimatore di Aalen-Johansen. I soggetti senza eventi di interesse sono stati censiti alla fine del periodo di osservazione in studio. Il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE è stato analizzato utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox con il trattamento come fattore categorico fisso. L'hazard ratio e l'intervallo di confidenza sono aggiustati per il disegno sequenziale del gruppo utilizzando l'ordinamento del rapporto di verosimiglianza.

L'asse delle ascisse è troncato a 50 mesi, quando circa il 10% della popolazione era ancora nello studio. HR: hazard ratio CI: intervallo di confidenza, Sema 2,4 mg: semaglutide 2,4 mg.

CV: cardiovascolare, EAC: event adjudication committee, MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore.

Figura 7: Tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE - Grafico in funzione dell’incidenza cumulativa

Endpoint primari e componenti

Endpoint primario

0,80 [0,72; 0,90]

569/8 803; 701/8 801

Morte CV

0,85 [0,71; 1,01]

223/8 803; 262/8 801

Infarto miocardico non fatale

0,72 [0,61; 0,85]

234/8 803; 322/8 801

Ictus non fatale

0,93 [0,74; 1,15]

154/8 803; 165/8 801

Endpoint secondari confirmatori Insufficienza cardiaca composito

Morte per tutte le cause

In favore di Sema 2.4 mg

In favore di Placebo

0,82 [0,71; 0,96]

0,81 [0,71; 0,93]

300/8 803; 361/8 801

375/8 803; 458/8 801

0,4 0,6 1 1,4 2

Dati del periodo in studio. Il tempo trascorso dalla randomizzazione a ciascun endpoint è stato analizzato utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox con il trattamento come fattore categorico fisso. I soggetti senza eventi di interesse sono stati censiti alla fine del

periodo in studio. Per l'endpoint primario, l'HR e l'IC sono stati aggiustati per il disegno sequenziale del gruppo utilizzando l'ordinamento del rapporto di verosimiglianza. Gli endpoint secondari non sono stati sottoposti a controllo di molteplicità. La morte per cause cardiovascolari comprende sia la morte per cause cardiovascolari sia la morte per cause non determinate.

HR: hazard ratio IC: intervallo di confidenza, Sema 2,4 mg: semaglutide 2,4 mg.

CV: cardiovascolare, MI: infarto miocardico, Insufficienza cardiaca composita costituita da ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, visita medica urgente per insufficienza cardiaca o morte per cause cardiovascolari.

Figura 8: Forest plot del tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE, alle componenti del MACE e agli endpoint secondari di conferma.

SUSTAIN 6: Studio sugli esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2

Nello studio SUSTAIN 6, 3 297 pazienti con diabete di tipo 2 insufficientemente controllato e ad alto rischio di eventi cardiovascolari sono stati randomizzati a semaglutide sottocutanea 0,5 mg o 1 mg una volta alla settimana o a placebo in aggiunta alla terapia standard. Il trattamento ha avuto una durata di 104 settimane. L’età media era di 65 anni e l’IMC medio era di 33 kg/m².

L’endpoint primario era il tempo intercorso dalla randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major adverse cardiovascular event, MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Il numero totale dei MACE è stato 254, di cui 108 (6,6%) con semaglutide e 146 (8,9%) con il placebo.

Pazienti con un evento (%)

La sicurezza cardiovascolare del trattamento con semaglutide 0,5 o 1 mg è stata confermata in quanto il rapporto di rischio (Hazard ratio, HR) per semaglutide rispetto al placebo era 0,74 [0,58, 0,95] [IC al 95%], determinato da una diminuzione del tasso di ictus non fatale e infarto miocardico non fatale, senza alcuna differenza nella morte cardiovascolare (vedere Figura 9).

HR: 0,74

IC al 95% 0,58: 0,95

Placebo

Tempo dalla randomizzazione (settimana)

Semaglutide Placebo

Figura 9: grafico di Kaplan-Meier del tempo intercorso fino alla prima comparsa dell’esito composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM: studi di esito funzionale in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata senza e con diabete di tipo 2

In due studi clinici in doppio cieco della durata di 52 settimane, 529 pazienti con insufficienza cardiaca correlata all'obesità con frazione di eiezione preservata (STEP-HFpEF) e 616 pazienti con HFpEF correlata all'obesità e diabete di tipo 2 (STEP-HFpEF-DM) sono stati randomizzati per essere trattati con semaglutide 2,4 mg o placebo una volta alla settimana in aggiunta al trattamento standard.

Al basale, il 66,2% e il 70,6% dei pazienti erano classificati come classe II della New York Heart Association (NYHA), il 33,6% e il 29,2% erano di classe III della NYHA e lo 0,2% e lo 0,2% erano di classe IV della NYHA, rispettivamente in STEP-HFpEF e STEP HFpEF-DM. L'età media era di 68 anni in entrambi gli studi, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediana era del 57,0% e

del 56,0% e l'IMC medio era di 38,5 kg/m² e 37,9 kg/m². Lo studio STEP-HFpEF includeva il 56,1% di donne, mentre in STEP-HFpEF-DM il 44,3% erano donne. Un'alta percentuale di pazienti assumeva farmaci cardiovascolari, tra cui ~ l'81% diuretici, ~ l'81% betabloccanti, ~ il 34% inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e ~ il 45% bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB).

Nello studio STEP-HFpEF-DM i pazienti ricevevano anche farmaci ipoglicemizzanti standard, di cui il 32,8% erano trattati con inibitore del cotrasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT-2i) e il 20,8% erano trattati con insulina. L'effetto del trattamento con semaglutide 2,4 mg sui sintomi dell'insufficienza cardiaca è stato valutato utilizzando il Clinical Summary Score del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), che include i domini dei sintomi (frequenza e carico) e delle limitazioni fisiche. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano uno stato di salute migliore. L'effetto del trattamento con semaglutide 2,4 mg sulla distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) è stato valutato tramite il 6-Minute Walk Test (6MWT). I valori basali di KCCQ-CSS e 6MWD riflettono una popolazione altamente sintomatica.

In entrambi gli studi il trattamento con semaglutide 2,4 mg ha prodotto un effetto superiore sia su KCCQ-CSS che su 6MWD (Tabella 12). Sono stati osservati benefici sia nei sintomi dell'insufficienza cardiaca che nella funzionalità fisica.

Tabella 12 Risultati di 6MWD, KCCQ-CSS e peso corporeo dai due studi randomizzati di 52 settimane (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM)

1 Media osservata.

2 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla e per KCCQ e 6MWD, anche un'imputazione composita basata su tutti i dati indipendentemente dall'interruzione del trattamento randomizzato o dall'inizio di altri farmaci anti-obesità o chirurgia bariatrica.

³ .Significativo entro la soglia di cambiamento del paziente di 17,2 punti per lo studio STEP-HFpEF e 16,3 punti per lo studio STEP-HFpEF-DM (derivato utilizzando un metodo basato su ancoraggi basato su un miglioramento di 1 categoria nel Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Le percentuali si basano su soggetti con un'osservazione alla visita.

⁴ Significativo entro la soglia di cambiamento del paziente di 22,1 metri per lo studio STEP-HFpEF e 25,6 metri per lo studio STEP-HFpEF-DM (derivato utilizzando un metodo basato su ancoraggi utilizzando "moderatamente migliore" nel Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Le percentuali si basano sui soggetti con un'osservazione durante la visita.

Il beneficio del trattamento con semaglutide rispetto al placebo è stato coerente in tutte le sottopopolazioni definite in base ad età, sesso, IMC, popolazione, etnia, regione, pressione sistolica (SBP), LVEF e terapia concomitante per l'insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Wegovy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della gestione del peso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

STEP TEENS: Gestione del peso nei pazienti adolescenti

In uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane, 201 adolescenti in età puberale, di età compresa tra 12 e < 18 anni, con obesità o sovrappeso e almeno una comorbilità correlata al peso sono stati randomizzati 2:1 a semaglutide o placebo. Tutti i pazienti seguivano una dieta ipocalorica e aumentavano l'attività fisica durante lo studio.

Alla fine del trattamento (settimana 68), il miglioramento del IMC con semaglutide è stato superiore e clinicamente significativo rispetto al placebo (vedere Tabella 13 e Figura 10). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso ≥ 5%, 10% e ≥ 15% con semaglutide rispetto al placebo (vedere Tabella 13).

Tabella 13 STEP TEENS: Risultati alla settimana 68

* p< 0,0001(bilaterale, non corretto) per la superiorità.

1 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su tutti i dati, indipendentemente dall’interruzione del trattamento randomizzato o dall’inizio di altri farmaci anti-obesità o della chirurgia bariatrica.

2 Durante lo studio, il trattamento randomizzato è stato permanentemente interrotto dal 10,4% dei pazienti randomizzati a semaglutide 2,4 mg e 10,4% dei pazienti randomizzati al placebo. Supponendo che tutti i pazienti randomizzati siano rimasti in trattamento e non abbiano ricevuto ulteriori terapie anti-obesità le variazioni stimate dalla randomizzazione alla settimana 68 per il peso corporeo sulla base di un modello misto per misure ripetute incluse tutte le osservazioni fino alla prima interruzione, erano -17,9% per semaglutide 2,4 mg e 0,6% per il placebo.

0,6

-0,1

-16,2 -16,1

(MI)

Weeks

Wegovy

Placebo

Multiple imputation (MI)

Change in BMI (%)

3 Stima effettuata utilizzando il modello di regressione binaria basato sulla stessa procedura di imputazione dell’analisi primaria.

Valori osservati per i pazienti che hanno completato ogni visita programmata e stime con imputazioni multiple (IM) dai ritiri recuperati

Figura 10 STEP TEENS: variazione media dell’IMC (%) dal basale alla settimana 68

Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, il che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana. Il meccanismo principale di protrazione è il legame all’albumina, che determina una riduzione della clearance renale e la protezione dalla degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione dovuta all’enzima DPP-4.

Assorbimento

La concentrazione media di semaglutide allo steady state dopo la somministrazione sottocutanea delle dosi di mantenimento da 2,4 mg e 7,2 mg di semaglutide era rispettivamente di circa 75 nmol/L e 236 nmol/L nei pazienti sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) o con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) sulla base dei dati degli studi di fase 3, dove il 90% dei pazienti presentava concentrazioni medie comprese rispettivamente tra 51 nmol/L e 110 nmol/L e tra 164 nmol/L e 332 nmol/L. L’esposizione allo steady state di semaglutide è aumentata proporzionalmente con dosi da 0,25 mg fino a 7,2 mg una volta alla settimana. L’esposizione allo steady state è risultata stabile nel tempo, come valutato fino alla settimana 72. Un’esposizione simile è stata ottenuta con la somministrazione sottocutanea di semaglutide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di semaglutide è stata dell’89%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di semaglutide dopo la somministrazione sottocutanea in pazienti con sovrappeso o obesità è stato di circa 12,4 L. Semaglutide si è legato ampiamente all’albumina plasmatica (> 99%).

Metabolismo/biotrasformazione

Prima dell’escrezione, semaglutide viene ampiamente metabolizzato mediante la scissione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. L’enzima endopeptidasi neutra (NEP) è stato identificato come uno degli enzimi metabolici attivi.

Eliminazione

Le principali vie di escrezione del materiale correlato a semaglutide sono le urine e le feci. Circa il 3% della dose assorbita è stato escreto nelle urine come semaglutide intatto.

La clearance di semaglutide in pazienti con sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) o obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) è stata di circa 0,05 L/h. Con un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 7 settimane dopo l’ultima dose di 2,4 mg.

Popolazioni speciali

Anziani

L’età non ha mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base dei dati degli studi di fase 3 condotti su pazienti di 18-86 anni di età.

Sesso, popolazione e origine etnica

Il sesso, la popolazione (bianco, nero o afroamericano, asiatico) e l’origine etnica (ispanico o latino, non ispanico o non latino) non hanno mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base dei dati degli studi di fase 3a.

Peso corporeo

Il peso corporeo ha influito sull’esposizione di semaglutide. Un peso corporeo maggiore è stato associato a un’esposizione minore; una differenza del 20% nel peso corporeo tra gli individui determinerà una differenza del 18% circa nell’esposizione. La dose settimanale da 2,4 mg e 7,2 mg di semaglutide ha fornito un’adeguata esposizione sistemica nella fascia di peso corporeo di 54,4-

251,2 kg valutata per la risposta all’esposizione negli studi clinici.

Compromissione renale

La compromissionerenale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. Questo è stato mostrato con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide per pazienti con gradi diversi di compromissione renale (lieve, moderata, severa o pazienti dializzati) rispetto a soggetti con una funzionalità renale normale. Questo è stato dimostrato anche per i pazienti con sovrappeso (IMC da ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) o obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) e compromissione renale da lieve a moderata in base ai dati degli studi di fase 3a.

Compromissione epatica

La compromissione epatica non ha influito sull’esposizione di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione epatica (lieve, moderata, severa) e confrontata con pazienti con funzionalità epatica normale in uno studio con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide.

Pre-diabete e diabete

Il pre-diabete e il diabete non hanno influito in modo clinicamente rilevante sull’esposizione di semaglutide in base ai dati degli studi di fase 3.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anti-semaglutide durante il trattamento con semaglutide si è verificato raramente (vedere paragrafo 4.8) e la risposta non sembrava influenzare la farmacocinetica di semaglutide.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche per semaglutide sono state valutate in uno studio clinico per pazienti adolescenti con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità correlata al peso di età compresa tra 12 e < 18 anni (124 pazienti, peso corporeo 61,6-211,9 kg). L'esposizione a semaglutide negli adolescenti era simile a quella negli adulti con obesità o sovrappeso.

La sicurezza e l’efficacia di semaglutide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 12 anni non sono state studiate.

Penna preriempita, monodose

Fosfato disodico diidrato Cloruro di sodio

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Penna preriempita, FlexTouch

Fosfato disodico diidrato Glicole propilenico Fenolo

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Penna preriempita, monodose

2 anni

Wegovy può essere conservato non refrigerato fino a 28 giorni a una temperatura non superiore a 30°C. Gettare via la penna se è stata fuori dal frigorifero per più di 28 giorni.

Penna preriempita, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch soluzione iniettabile in penna preriempita Wegovy 0,5 mg FlexTouch soluzione iniettabile in penna preriempita Wegovy 1 mg FlexTouch soluzione iniettabile in penna preriempita Wegovy 1,7 mg FlexTouch soluzione iniettabile in penna preriempita Wegovy 2,4 mg FlexTouch soluzione iniettabile in penna preriempita

Wegovy può essere distribuito al paziente a una temperatura inferiore a 30 °C per un massimo di 48 ore. Prima dell’utilizzo: 3 anni.

Dopo il primo utilizzo: 6 settimane. Conservare a temperatura inferiore a 30°C o in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Conservare lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare.

Penna preriempita, monodose

Conservare la penna nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Penna preriempita, FlexTouch

Lasciare il cappuccio della penna inserito quando non è in uso per proteggerla dalla luce.

Penna preriempita monodose

Siringa di vetro (vetro di tipo I) da 1 mL con ago attaccato in acciaio inossidabile, protezione rigida dell’ago (tipo II/polisoprene) e stantuffo di gomma (tipo I/clorobutile).

Penna preriempita, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) penna preriempita da 1,5 mL

Cartuccia di vetro (vetro di tipo I) da 1,5 mL chiusa a un’estremità con uno stantuffo di gomma (clorobutile) e all’altra estremità con un cappuccio di alluminio con inserito uno strato di gomma laminata (bromobutile/polisoprene). La cartuccia è assemblata in una penna preriempita monouso in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene.

Penna preriempita, FlexTouch (0,5mg, 1 mg, 1,7 mg e 2,4 mg) penna preriempita da 3 mL

Cartuccia di vetro (vetro di tipo I) da 3 mL chiusa a un’estremità con uno stantuffo di gomma (clorobutile) e all’altra estremità con un cappuccio di alluminio con inserito uno strato di gomma laminata (bromobutile/polisoprene). La cartuccia è assemblata in una penna preriempita monouso in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene.

Contenuto della confezione

Penna preriempita monodose (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg e 2,4 mg)

Confezione da 4 penne preriempite.

Penna preriempita FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,7 mg)

Confezione da 1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus.

Penna preriempita FlexTouch (2,4 mg)

Confezioni:

1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus. 3 penne preriempite e 12 aghi monouso NovoFine Plus.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Wegovy non deve essere utilizzato se la soluzione non appare limpida e incolore. La penna non deve essere usata se è stata congelata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Penna preriempita monodose

La penna è per una dose singola.

Penna preriempita, FlexTouch

Questa penna è multiuso. Contiene 4 dosi. Dopo aver iniettato le 4 dosi, potrebbe ancora essere presente della soluzione nella penna, nonostante la somministrazione sia stata eseguita correttamente. La soluzione rimanente non è sufficiente per una dose e la penna deve essere smaltita.

I pazienti devono essere avvertiti di smaltire l’ago per iniezione dopo ogni iniezione in conformità con i requisiti locali e di conservare la penna Wegovy senza un ago di iniezione inserito. Questo può prevenire l’ostruzione degli aghi, la contaminazione, l’infezione, la perdita di soluzione e un dosaggio errato.

La penna deve essere usata da una sola persona.

Wegovy può essere somministrato con aghi monouso 30G, 31G e 32G, di lunghezza fino a 8 mm.