ASPAVELI 1080 MG SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ03 Meccanismo d’azione

Pegcetacoplan è una molecola simmetrica formata da due pentadecapeptidi identici legati covalentemente alle estremità di una molecola lineare di PEG da 40 kDa. Le frazioni peptidiche si legano alle proteine C3 e C3b del complemento ed esercitano un’ampia inibizione della cascata del complemento. La frazione di PEG da 40 kDa conferisce una migliore solubilità e un tempo di permanenza più lungo nell’organismo dopo la somministrazione del medicinale.

Pegcetacoplan si lega alla proteina C3 del complemento e al suo frammento di attivazione C3b, regolando in tal modo il clivaggio di C3 e la generazione degli effettori a valle dell’attivazione del complemento. Nell’EPN, l’emolisi extravascolare è favorita dall’opsonizzazione mediata da C3b mentre l’emolisi intravascolare è mediata dal complesso di attacco alla membrana (MAC) a valle. Pegcetacoplan svolge un’ampia azione di regolazione della cascata del complemento agendo a livello prossimale sulla formazione di C3b e MAC, controllando in tal modo i meccanismi che causano l’emolisi extravascolare e intravascolare.

Nella C3G e nell’IC‑MPGN primaria si ha un deposito eccessivo dei prodotti della degradazione di C3 nei glomeruli del rene, con conseguente danno del parenchima renale e compromissione della funzionalità renale. Pegcetacoplan agisce sugli effettori a monte dell’attivazione del complemento

(C3 e C3b), andando in tal modo a inibire l’attivazione innescata da tutte le vie del complemento (alternativa, classica e lectinica). Tramite l’inibizione di C3, pegcetacoplan agisce direttamente sull’attivazione anomala di C3 e modifica la malattia sottostante, riducendo il deposito eccessivo dei prodotti della degradazione di C3 nei glomeruli del rene. Con la sua azione su C3b, pegcetacoplan inibisce anche l’attività della C3 convertasi della via alternativa (AP, alternative pathway) tramite un meccanismo d’azione aggiuntivo nella cascata del complemento. Ciò previene ulteriormente il deposito dei prodotti della degradazione di C3 nei glomeruli.

Effetti farmacodinamici

EPN

Nello studio APL2-302, la concentrazione sierica media di C3 è aumentata da 0,94 g/L al basale a 3,83 g/L alla Settimana 16 nel gruppo trattato con pegcetacoplan e si è mantenuta fino alla

Settimana 48. Nello studio APL2‑308, la concentrazione sierica media di C3 è aumentata da 0,95 g/L al basale a 3,56 g/L alla Settimana 26.

Nello studio APL2‑302, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III è aumentata dal 66,80% al basale al 93,85% alla Settimana 16 e si è mantenuta fino alla Settimana 48. Nello studio APL2‑308, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III è aumentata dal 42,4% al basale al 90,0% alla Settimana 26.

Nello studio APL2‑302, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III con deposito di C3 è diminuita dal 17,73% al basale allo 0,20% alla Settimana 16 e si è mantenuta fino alla Settimana 48. Nello studio APL2‑308, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III con deposito di C3 è diminuita dal 2,85% al basale allo 0,09% alla Settimana 26.

C3G e IC‑MPGN primaria

Nello studio APL2‑C3G‑310, la concentrazione sierica media di C3 è aumentata da 0,62 g/L al basale a 3,71 g/L alla Settimana 26 nel gruppo trattato con pegcetacoplan e l’effetto si è mantenuto fino alla Settimana 52. Nel gruppo trattato con placebo, le concentrazioni di C3 sono rimaste stabili fino alla Settimana 26 (0,57 g/L al basale; 0,58 g/L alla Settimana 26) e sono aumentate con il passaggio a pegcetacoplan a 3,59 g/L alla Settimana 52.

La concentrazione sierica media di sC5b‑9 è diminuita da 902,5 ng/mL al basale a 290,2 ng/mL alla Settimana 26 nel gruppo trattato con pegcetacoplan e l’effetto si è mantenuto fino alla Settimana 52. Nel gruppo trattato con placebo, le concentrazioni di sC5b‑9 sono rimaste stabili (768,3 ng/mL al basale; 759,9 ng/mL alla Settimana 26) e sono diminuite con il passaggio a pegcetacoplan a

272,9 ng/mL alla Settimana 52.

È stata osservata una clearance dei depositi di C3 nei glomeruli a 6 mesi sulla base della maggiore percentuale di pazienti che avevano ottenuto un punteggio di colorazione pari a zero nel gruppo trattato con pegcetacoplan (71,4%) rispetto al gruppo trattato con placebo (8,8%).

Efficacia e sicurezza clinica

EPN

L’efficacia e la sicurezza di pegcetacoplan in pazienti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 randomizzati, controllati, in aperto: in pazienti precedentemente trattati con inibitori del complemento nello studio APL2-302 e in pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento nello studio APL2‑308. In entrambi gli studi, la dose di pegcetacoplan era di 1 080 mg due volte alla settimana. Se necessario, la dose poteva essere aggiustata a 1 080 mg ogni 3 giorni.

Studio in pazienti adulti precedentemente trattati con inibitori del complemento (APL2-302)

Lo studio APL2-302 era uno studio randomizzato, in aperto, che comprendeva un periodo controllato con un comparatore attivo, della durata di 16 settimane, seguito da un periodo di 32 settimane in aperto. Nello studio sono stati arruolati pazienti con EPN che erano stati trattati con una dose stabile di eculizumab per almeno i 3 mesi precedenti e che presentavano livelli di Hb <10,5 g/dL. I pazienti eleggibili sono entrati in una fase di run-in di 4 settimane, durante la quale hanno ricevuto 1 080 mg di pegcetacoplan per via sottocutanea due volte alla settimana in aggiunta alla loro attuale dose di eculizumab. I pazienti sono stati quindi randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 1 080 mg di pegcetacoplan due volte alla settimana o la loro attuale dose di eculizumab per tutta la durata del periodo di controllo randomizzato di 16 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trasfusioni di concentrati eritrocitari (PRBC, packed red blood cell) nei 12 mesi precedenti il Giorno -28 (<4; ≥4) e alla conta piastrinica allo screening (<100 000/mm³; ≥100 000/mm³). I pazienti che hanno completato il periodo di controllo randomizzato sono entrati nel periodo in aperto, nel corso del quale tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan per un massimo di 32 settimane (nei pazienti che avevano ricevuto eculizumab durante il periodo di controllo randomizzato, il passaggio a pegcetacoplan in monoterapia è stato preceduto da una fase di run-in della durata di 4 settimane).

L’endpoint primario e gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 16. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla variazione del livello di Hb alla Settimana 16 (durante il periodo di controllo randomizzato) rispetto al basale. Il valore basale è stato definito come la media delle misurazioni precedenti la prima dose di pegcetacoplan (all’inizio del periodo di run-in).

I principali endpoint secondari di efficacia comprendevano l’assenza di necessità di trasfusioni, definita come la percentuale di pazienti che non hanno necessitato di trasfusioni durante il periodo di controllo randomizzato, e la variazione della conta assoluta di reticolociti (ARC, absolute reticulocyte count), del livello di LDH e del punteggio di valutazione funzionale della terapia per malattie croniche sulla scala FACIT-Fatigue alla Settimana 16 rispetto al basale.

Complessivamente, 80 pazienti sono entrati nella fase di run-in. Al termine della fase di run-in, tutti gli 80 pazienti sono stati randomizzati, di cui 41 a pegcetacoplan e 39 a eculizumab. I dati demografici e le caratteristiche correlate alla malattia al basale erano generalmente ben bilanciati tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2). In totale, 38 pazienti nel gruppo trattato con pegcetacoplan e

39 pazienti nel gruppo in trattamento con eculizumab hanno completato le 16 settimane del periodo di controllo randomizzato e continuato il trattamento nel periodo in aperto di 32 settimane. In totale,

12 pazienti su 80 (15%) trattati con pegcetacoplan hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Come da protocollo, in 15 pazienti la dose è stata aggiustata a 1 080 mg ogni 3 giorni.

L’aggiustamento della dose ha dimostrato un beneficio in 8 dei 12 pazienti valutati in tal senso.

Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche al basale dei pazienti nello studio APL2-302

*Il punteggio FACIT-Fatigue è misurato su una scala da 0 a 52: i valori più elevati indicano minore affaticamento.

Pegcetacoplan è risultato superiore a eculizumab per l’endpoint primario relativo alla variazione di emoglobina rispetto al basale (p <0,0001).

Figura 1. Variazione media aggiustata di emoglobina (g/dL) alla Settimana 16 rispetto al basale

Settimana 2 Settimana 4 Settimana 6

Settimana 16

Trattamento

Pegcetacoplan

Eculizumab

Settimana 12

Variazione dell’ emoglobina rispetto al basale (g/dL)

nello studio APL2‑302

La non inferiorità è stata dimostrata per i principali endpoint secondari di assenza di necessità di trasfusioni e di variazione della conta assoluta dei reticolociti (ARC) rispetto al basale.

La non inferiorità non è stata raggiunta per quanto riguarda la variazione dei valori di LDH rispetto al basale.

In virtù della procedura di test gerarchici adottata, non sono stati formalmente eseguiti test statistici sulla variazione del punteggio della scala FACIT-Fatigue rispetto al basale.

Le medie aggiustate, la differenza di trattamento, gli intervalli di confidenza e le analisi statistiche eseguite per i principali endpoint secondari sono illustrati nella Figura 2.

Yes

a favore di eculizumab

Variazione dei reticolociti rispetto al basale, 10⁹/L Media quadratica minima (ES)

Sì

a favore di eculizumab

No

a favore di eculizumab

Differenza tra pegcetacoplan ed eculizumab IC al 95%

a favore di pegcetacoplan

a favore di pegcetacoplan

Sì

Figura 2. Analisi dei principali endpoint secondari nello studio APL2‑302

I risultati si sono rivelati coerenti in tutte le analisi di conferma dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari, compresi tutti i dati osservati comprensivi delle informazioni post-trasfusione.

La normalizzazione dell’Hb è stata raggiunta dal 34% dei pazienti nel gruppo pegcetacoplan rispetto allo 0% del gruppo eculizumab alla Settimana 16. La normalizzazione dei livelli di LDH è stata raggiunta dal 71% dei pazienti nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto al 15% del gruppo eculizumab.

In totale, 77 pazienti sono entrati nel periodo in aperto di 32 settimane, nel corso del quale tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan, per un’esposizione totale di massimo 48 settimane. I risultati alla Settimana 48 sono stati generalmente coerenti con quelli ottenuti alla Settimana 16 e confermano un’efficacia duratura.

Studio in pazienti adulti naïve al trattamento con inibitori del complemento (APL2‑308)

Lo studio APL2‑308 era uno studio in aperto, randomizzato, controllato, nel quale sono stati arruolati pazienti con EPN che non erano stati trattati con alcun inibitore del complemento nei 3 mesi precedenti l’arruolamento e che presentavano livelli di Hb al di sotto del limite inferiore della norma (LLN, lower limit of normal). I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere pegcetacoplan o una terapia di supporto (es. trasfusioni, corticosteroidi, integratori quali ferro, folati e vitamina B12), di seguito definito braccio di controllo, per tutta la durata del periodo di trattamento di 26 settimane.

La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trasfusioni di PRBC nei 12 mesi precedenti il Giorno -28 (<4; ≥4). In qualsiasi momento dello studio, un paziente assegnato al braccio di controllo che presentasse una riduzione dei livelli di Hb ≥2 g/dL rispetto al basale oppure manifestasse un evento tromboembolico associato all’EPN poteva passare, come da protocollo, a pegcetacoplan per il resto dello studio.

Complessivamente, sono stati randomizzati 53 pazienti, di cui 35 a pegcetacoplan e 18 al braccio di controllo. I dati demografici e le caratteristiche correlate alla malattia al basale erano generalmente ben bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età media era di 42,2 anni nel braccio pegcetacoplan e di

49,1 anni nel braccio di controllo. Il numero medio di trasfusioni di PRBC nei 12 mesi precedenti lo screening era di 3,9 nel braccio pegcetacoplan e di 5,1 nel braccio di controllo. Cinque pazienti in ciascun braccio (14,3% nel braccio pegcetacoplan e 27,8% nel braccio di controllo) avevano una storia di anemia aplastica. Gli ulteriori valori basali rilevati sono riportati di seguito: livelli medi di Hb al basale (braccio pegcetacoplan: 9,4 g/dL vs braccio di controllo: 8,7 g/dL), ARC (braccio pegcetacoplan: 230,2 × 10⁹/L vs braccio di controllo: 180,3 × 10⁹/L), LDH (braccio pegcetacoplan:

2 151,0 U/L vs braccio di controllo: 1 945,9 U/L) e conta piastrinica (braccio pegcetacoplan:

191,4 × 10⁹/L vs braccio di controllo: 125,5 × 10⁹/L). Undici dei 18 pazienti randomizzati al braccio di controllo sono passati a pegcetacoplan a causa di una riduzione dei livelli di Hb ≥2 g/dL rispetto al basale. 52 dei 53 pazienti randomizzati (97,8%) sono stati sottoposti a profilassi antibiotica secondo le linee guida locali relative alla prescrizione.

L’endpoint primario e gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 26. I due endpoint co‑primari di efficacia erano rappresentati dalla stabilizzazione dei valori di Hb, definita come nessuna riduzione delle concentrazioni di Hb >1 g/dL rispetto al basale senza ricorso a trasfusioni e dalla variazione dei livelli di LDH rispetto al basale.

Nel gruppo trattato con pegcetacoplan, 30 pazienti su 35 (85,7%) hanno raggiunto una stabilizzazione dei valori di Hb rispetto a 0 pazienti nel braccio di controllo. La differenza aggiustata tra pegcetacoplan e il braccio di controllo è stata del 73,1% (IC al 95% compreso tra 57,2% e 89,0%;

p <0,0001).

Le variazioni medie (ES) dei minimi quadrati (LS, least-square) della concentrazione di LDH alla Settimana 26 rispetto al basale è stata di -1870 U/L nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto a -400 U/L nel braccio di controllo (p <0,0001). La differenza tra pegcetacoplan e il braccio di

controllo è stata di -1470 (IC al 95% CI compreso tra -2113 e -827). Le differenze di trattamento tra pegcetacoplan e il braccio di controllo si sono manifestate alla Settimana 2 e si sono mantenute fino alla Settimana 26 (Figura 3). Le concentrazioni di LDH nel braccio di controllo sono rimaste elevate.

Figura 3. Concentrazione (U/L) media (±ES) di LDH nel tempo per gruppo di trattamento nello

Pegcetacoplan Braccio di controllo

Visita di analisi

LDH (U/L) media (±ES)

studio APL2‑308

Per i principali endpoint secondari di efficacia selezionati quali la risposta dell’emoglobina in assenza di trasfusioni, la variazione dei livelli di emoglobina e la variazione dei valori di ARC, il gruppo trattato con pegcetacoplan ha mostrato una differenza di trattamento significativa rispetto al braccio di controllo (Tabella 3).

Tabella 3: Analisi dei principali endpoint secondari dello studio APL2‑308

a La risposta dell’emoglobina era definita come un aumento dell’emoglobina ≥ 1 g/dL rispetto al basale alla settimana 26.

ARC = conta assoluta dei reticolociti, IC = intervallo di confidenza, media LS = media dei minimi quadrati, ES = errore standard

C3G e IC‑MPGN primaria

L’efficacia e la sicurezza di pegcetacoplan in pazienti con C3G o IC‑MPGN primaria sono state valutate nello studio APL2‑C3G‑310, uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su adulti e adolescenti con C3G o IC‑MPGN primaria nel rene nativo o recidiva di C3G o IC‑MPGN primaria dopo trapianto.

La dose di pegcetacoplan era di 1 080 mg due volte alla settimana per gli adulti o gli adolescenti con peso corporeo ≥ 50 kg, o calcolata in base al peso per gli adolescenti con peso corporeo < 50 kg.

Studio in pazienti adulti e adolescenti con C3G o IC‑MPGN primaria (APL2‑C3G‑310)

Lo studio APL2‑C3G‑310 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, che comprendeva un periodo controllato con placebo della durata di 26 settimane, seguito da un periodo di 26 settimane in aperto. Nello studio sono stati arruolati pazienti adolescenti di età compresa tra 12 anni e 17 anni e adulti con C3G o IC‑MPGN primaria. Nello studio sono stati arruolati pazienti con malattia del rene nativo o recidiva di malattia dopo trapianto, che presentavano proteinuria ≥ 1 g/die ed eGFR

≥ 30 mL/min/1,73 m². I pazienti ricevevano un regime posologico stabile e ottimizzato per il trattamento della C3G/IC‑MPGN primaria (ad es. inibitori di RAS, inibitori del co‑trasportatore sodio‑glucosio di tipo 2 [SGLT‑2], immunosoppressori, corticosteroidi per via sistemica a dosi non superiori a 20 mg/die di prednisone equivalente) da almeno 12 settimane prima della randomizzazione.

I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere pegcetacoplan o placebo per via sottocutanea due volte alla settimana nel corso del periodo di controllo randomizzato di

26 settimane. Alla randomizzazione sono stati applicati due fattori di stratificazione: pazienti con recidiva di malattia dopo trapianto vs pazienti con malattia del rene nativo, e pazienti con biopsie renali al basale (raccolte durante lo screening o entro le 28 settimane precedenti la randomizzazione) vs pazienti senza biopsie renali al basale. Durante il periodo di controllo randomizzato, le variazioni ai regimi di trattamento di base per la C3G/IC‑MPGN primaria sono state ridotte al minimo e sono state apportate solo quando necessarie per il benessere del paziente. I pazienti che hanno completato il periodo di controllo randomizzato sono entrati nel periodo in aperto di 26 settimane, nel corso del quale tutti i partecipanti sono stati trattati con pegcetacoplan due volte alla settimana.

Complessivamente, sono stati randomizzati 124 pazienti, di cui 63 a pegcetacoplan e 61 al placebo. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente bilanciati tra i due gruppi (vedere Tabella 4). In totale, 118 pazienti hanno completato le 26 settimane del periodo di controllo randomizzato; di questi, 114 pazienti hanno completato il periodo in aperto con pegcetacoplan (N = 59 pegcetacoplan‑pegcetacoplan; N = 55 placebo‑pegcetacoplan).

Tabella 4: Dati demografici dei pazienti e caratteristiche della malattia al basale nello studio APL2‑C3G‑310

*Nelle 12 settimane precedenti l’ingresso nello studio.

C3G = glomerulopatia da C3, C3GN = glomerulonefrite da C3, DDD = malattia da depositi densi,

DS = deviazione standard, eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata, FMU = prime urine del mattino, IC-MPGN = glomerulonefrite membranoproliferativa primaria da immunocomplessi, uPCR = rapporto proteine‑creatinina nelle urine

L’endpoint primario e i principali endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 26. L’endpoint primario di efficacia era il rapporto uPCR nelle prime urine del mattino (FMU) trasformato in scala logaritmica alla Settimana 26 rispetto al basale.

Pegcetacoplan è risultato superiore al placebo, con una riduzione statisticamente significativa dell’uPCR dal basale pari al 68,1% (IC al 95% compreso tra 57,3% e 76,2%, p < 0,0001) rispetto al placebo dopo 26 settimane di trattamento (-67,2% [IC al 95% compreso tra -74,9% e -57,2%] e

+ 2,9% [IC al 95% compreso tra -8,6% e 15,9%] rispettivamente per pegcetacoplan e placebo). Anche nei sottogruppi è stata osservata un’efficacia di entità simile, indipendentemente da età (adolescenti vs adulti), tipo di malattia (C3G vs IC‑MPGN primaria), stato della malattia (malattia del rene nativo vs recidiva di malattia dopo trapianto) e uso concomitante di immunosoppressori/glucocorticoidi (sì vs no). L’effetto di pegcetacoplan sull’uPCR si è mantenuto fino alla Settimana 52 (-67,2% rispetto al basale). I pazienti che sono passati dal placebo a pegcetacoplan alla Settimana 26 (Figura 4) hanno manifestato una riduzione simile (-51,3%) alla Settimana 52.

Settimana

Media geometrica (IC al 95%) del rapporto UPCR trasformato in scala logaritmica rispetto al basale

Figura 4. Rapporto della media geometrica (IC al 95%) dell’uPCR su FMU nel tempo rispetto al basale per gruppo di trattamento in base a un modello MMRM nello studio APL2‑C3G‑310

Nota: il rapporto della media geometrica è stato calcolato elevando nuovamente a potenza le medie LS.

FMU = prime urine del mattino, IC = intervallo di confidenza, LS = minimi quadrati, MMRM = modello misto per misure ripetute, uPCR = rapporto proteine‑creatinina nelle urine

Il trattamento con pegcetacoplan per 26 settimane ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del principale endpoint secondario relativo alla riduzione della proteinuria, con una riduzione dell’uPCR ≥ 50% nel 60,3% dei pazienti trattati con pegcetacoplan rispetto al 4,9% dei pazienti nel gruppo placebo, una differenza pari al 52,7% (IC al 95% compreso tra 29,2% e 76,2%; p < 0,0001).

Il trattamento con pegcetacoplan per 26 settimane ha consentito a una percentuale maggiore di pazienti di ottenere una riduzione pari o superiore a due ordini di grandezza, su una scala da 0 a 3, dell’intensità della colorazione dei depositi di C3 nel tessuto renale: 26 pazienti (74,3%) trattati con pegcetacoplan vs 4 pazienti (11,8%) che ricevevano placebo, con una differenza pari al 64,3% (IC

al 95% compreso tra 41,4% e 87,2%, p nominale < 0,0001).

Il trattamento con pegcetacoplan per 26 settimane ha dimostrato di stabilizzare l’eGFR, con una variazione rispetto al basale pari a -1,497 (2,242) con pegcetacoplan e -7,808 (1,919) con placebo, e una differenza di trattamento pari a 6,312 mL/min/1,73m² (IC al 95% compreso tra 0,501 e 12,122, p nominale = 0,0333). L’effetto di pegcetacoplan sull’eGFR si è mantenuto fino alla Settimana 52. I pazienti che sono passati dal placebo a pegcetacoplan alla Settimana 26 hanno manifestato una stabilizzazione simile alla Settimana 52.

Un’efficacia di entità simile in termini di riduzione della proteinuria ≥ 50%, clearance della colorazione di C3 e stabilizzazione dell’eGFR è stata ampiamente osservata nei sottogruppi indipendentemente da età (adolescenti vs adulti), tipo di malattia (C3G vs IC‑MPGN primaria), stato della malattia (malattia del rene nativo vs recidiva di malattia dopo trapianto) e uso concomitante di immunosoppressori/glucocorticoidi (sì vs no) alla Settimana 26.

Studio in pazienti adulti con recidiva di C3G o IC‑MPGN primaria dopo trapianto (APL2‑C3G‑204)

Lo studio APL2‑C3G‑204 era uno studio di fase 2, randomizzato, in aperto, della durata di

52 settimane, condotto su 13 pazienti adulti con recidiva di C3G (N = 10) o IC‑MPGN primaria (N = 3) dopo trapianto.

Nelle prime 12 settimane dello studio, 10 pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan in aggiunta alla terapia standard (SOC, standard of care) e 3 pazienti hanno ricevuto solo SOC. Tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan dalla Settimana 13 alla Settimana 52.

L’endpoint primario di riduzione dell’intensità della colorazione di C3 alla biopsia renale alla Settimana 12 è stato osservato nel 50% dei pazienti trattati con pegcetacoplan (5 pazienti su 10, 4 dei quali hanno ottenuto un punteggio di colorazione pari a zero) e nel 33,3% dei pazienti nel gruppo di controllo (1 paziente su 3; questo paziente ha ottenuto un punteggio di colorazione pari a 1).

In generale, le variazioni e le variazioni percentuali dell’eGFR rispetto al basale (endpoint secondario) sono state modeste. Il valore medio (DS) dell’eGFR è variato da 52,3 (12,11) mL/min/1,73 m² al basale a 57,3 (25,12) mL/min/1,73 m² alla Settimana 52 e il valore mediano dell’eGFR è variato da 50,5 mL/min/1,73 m² al basale a 58,5 mL/min/1,73 m² alla Settimana 52. In tutti i gruppi, la maggior parte dei pazienti (9 pazienti su 13 [69,2%]) ha ottenuto una stabilizzazione o un miglioramento dell’eGFR entro la Settimana 52.

Immunogenicità

Negli studi clinici sull’EPN e in quelli sulla C3G o sull’IC‑MPGN primaria sono stati utilizzati rispettivamente due diversi test per l’individuazione degli anticorpi anti‑farmaco (ADA, anti‑drug antibodies) peptidici anti-pegcetacoplan. Il test utilizzato per la C3G o l’IC‑MPGN primaria aveva una maggiore sensibilità. Le differenze nei test utilizzati non consentono un confronto significativo dell’incidenza di ADA negli studi illustrati di seguito.

Negli studi clinici sull’EPN, l’incidenza di ADA (ADA emergenti dal trattamento o ADA incrementati rispetto al livello pre-esistente) era bassa e, ove presente, non ha evidenziato effetti rilevanti sulla farmacocinetica/farmacodinamica, sull’efficacia o sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan. Per tutta la durata degli studi APL2-302 e APL2‑308, in 3 pazienti su 126 fra quelli esposti a pegcetacoplan è stata confermata la positività agli anticorpi peptidici anti-pegcetacoplan. Tutti e 3 i pazienti sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti (NAb, neutralising antibody). La risposta degli anticorpi neutralizzanti non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sull’efficacia clinica. Diciotto pazienti su 126 hanno sviluppato anticorpi anti-PEG; in 9 casi si trattava di insorgenza dal trattamento e in 9 di incremento associato al trattamento.

Negli studi clinici sulla C3G e sull’IC‑MPGN primaria, l’incidenza di ADA (ADA emergenti dal trattamento o ADA incrementati rispetto al livello pre‑esistente) nello studio APL2‑C3G‑310 è stata del 23,6% per gli anticorpi anti‑PEG e del 16,3% per gli anticorpi peptidici anti-pegcetacoplan. Sulla base dell’analisi farmacocinetica e farmacodinamica di popolazione, gli ADA non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’efficacia o sulla farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di analisi aggregata. Cinque pazienti sono anche risultati positivi al test sui NAb. La risposta degli anticorpi neutralizzanti non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sull’efficacia clinica.

Ventinove pazienti su 123 hanno sviluppato anticorpi anti‑PEG; in 14 casi si trattava di insorgenza dal trattamento e in 15 di incremento associato al trattamento. Tra i pazienti con recidiva di malattia dopo trapianto nello studio APL2‑C3G‑204, nessun paziente ha sviluppato risposta positiva agli ADA (ADA emergenti dal trattamento o ADA incrementati rispetto al livello pre‑esistente) peptidici

anti-pegcetacoplan o anti‑PEG. Durante le 26 settimane del periodo controllato con placebo dello studio APL2‑C3G‑310 non è stato rilevato alcun effetto degli ADA sulla sicurezza del trattamento con pegcetacoplan.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con questo medicinale in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica rispettivamente per l’EPN e la C3G o l’IC‑MPGN primaria (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

Pegcetacoplan è somministrato mediante infusione sottocutanea e viene gradualmente assorbito dalla circolazione sistemica con un Tmax mediano compreso tra 108 e 144 ore (4,5-6,0 giorni) dopo una singola dose sottocutanea somministrata a volontari sani.

Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario dopo la somministrazione di due dosi settimanali da 1 080 mg in pazienti con EPN sono state raggiunte circa 4-6 settimane dopo la prima dose. In pazienti precedentemente trattati con inibitori del complemento (studio APL2‑302), la media geometrica (%CV) delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario era compresa tra 655 (18,6%) e

706 (15,1%) µg/mL nei pazienti trattati per 16 settimane. Le concentrazioni allo stato stazionario nei pazienti (n = 22) che hanno continuato a ricevere pegcetacoplan fino alla Settimana 48 erano pari a 623 µg/mL (39,7%), il che indicava il mantenimento delle concentrazioni terapeutiche di pegcetacoplan fino alla Settimana 48. In pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento (studio APL2‑308), la media geometrica (%CV) delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario alla Settimana 26 era pari a 744 µg/mL (25,5%) con la somministrazione di due dosi settimanali. La biodisponibilità di una dose di pegcetacoplan somministrata per via sottocutanea è stimata al 76% sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario dopo la somministrazione di due dosi settimanali da 1 080 mg in pazienti con C3G o IC‑MPGN primaria sono state raggiunte circa 4‑8 settimane dopo la

prima dose e le concentrazioni terapeutiche di pegcetacoplan si sono mantenute fino alla Settimana 52. Nei pazienti dello studio APL2‑C3G‑310, le concentrazioni sieriche medie (%CV) allo stato stazionario erano comprese tra 715,8 (31,2%) e 765,7 (23,2%) μg/mL fino alla Settimana 26 e si sono mantenute tra 670,1 (30,1%) e 726,6 (30,5%) μg/mL fino alla Settimana 52.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (%CV) di pegcetacoplan è di circa 3,98 L (32%) nei pazienti con EPN sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Il volume centrale medio di distribuzione (%CV) di pegcetacoplan è di circa 4,31 L (32,1%) nei pazienti adulti con C3G o IC‑MPGN primaria.

Biotrasformazione

Sulla base della sua struttura peptidica PEGilata, si prevede che pegcetacoplan sia metabolizzato per vie cataboliche e degradato in peptidi di piccole dimensioni, amminoacidi e PEG. I risultati di uno studio con radiomarcatura eseguito sulle scimmie cynomolgus indicano che la principale via di eliminazione della frazione peptidica radiomarcata è rappresentata dall’escrezione urinaria. Sebbene l’eliminazione del PEG non sia stata studiata, è noto che questa avviene per escrezione renale.

I risultati degli studi in vitro condotti indicano che pegcetacoplan non inibisce né induce le isoforme enzimatiche CYP testate. Pegcetacoplan ha dimostrato di non fungere da substrato né di inibire i trasportatori di uptake ed efflusso nell’uomo.

Eliminazione

Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di pegcetacoplan in pazienti con EPN, la clearance media (%CV) è di 0,015 L/h (30%) e l’emivita mediana effettiva di eliminazione (t1/2) è di 8,6 giorni, come stimato nell’analisi farmacocinetica di popolazione.

La clearance media stimata (%CV) è di 0,012 L/h (43%) nei pazienti adulti con C3G o IC‑MPGN primaria. La t1/2 mediana è di 10,1 giorni nei pazienti adulti con C3G o IC‑MPGN primaria.

Linearità/non linearità

L’esposizione a pegcetacoplan aumenta in modo proporzionale alla dose da 45 a 1440 mg. Popolazioni speciali

Effetti dell’età, del peso, del genere o dell’etnia

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con EPN, C3G o IC‑MPGN primaria non hanno evidenziato effetti sulla farmacocinetica di pegcetacoplan in relazione all’età (12-81 anni), all’etnia o al sesso.

Rispetto a un paziente di riferimento del peso di 70 kg, si stima che la concentrazione media allo stato stazionario in pazienti con peso corporeo pari a 50 kg sia superiore del 20% circa. Si stima che i pazienti con EPN del peso di 40 kg presentino una concentrazione media allo stato stazionario superiore del 45%. I dati disponibili sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan in pazienti con EPN di peso inferiore ai 50 kg sono minimi.

Anziani

Sebbene negli studi condotti non siano state osservate differenze evidenti legate all’età, il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se essi rispondono in modo diverso al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Vedere paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo ha effetti sulla clearance e sul volume di distribuzione nei pazienti adolescenti (12‑17 anni). Il regime posologico per i pazienti adolescenti con C3G o IC‑MPGN primaria si basa sul peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

L’esposizione prevista dal modello per gli adolescenti con C3G o IC‑MPGN primaria è adeguatamente in accordo con l’esposizione di riferimento negli adulti.

Compromissione renale

In uno studio su 8 pazienti con compromissione renale severa, definita come clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (con 4 pazienti aventi valori inferiori a 20 mL/min), la compromissione renale non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di pegcetacoplan da 270 mg. Esistono dati minimi sui pazienti con EPN e compromissione renale che hanno ricevuto la dose clinica di 1 080 mg due volte alla settimana. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’eGFR non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a pegcetacoplan nella popolazione di analisi aggregata. Non ci sono dati clinici disponibili per l’uso di pegcetacoplan in pazienti con ESRD che necessitano di dialisi. Vedere paragrafo 4.2.

Sorbitolo (E 420) Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato

Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

30 mesi.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Un flaconcino di vetro di tipo I con un tappo (clorobutile o bromobutile) e un sigillo (alluminio) dotato di capsula di chiusura flip-off (polipropilene) contenente 54 mg/mL di soluzione sterile.

Ogni confezione singola contiene 1 flaconcino.

La confezione multipla contiene 8 flaconcini (8 confezioni da 1). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Questo medicinale viene fornito come soluzione pronta all’uso in flaconcini monouso. Essendo la soluzione priva di conservanti, questo medicinale deve essere infuso immediatamente dopo aver preparato la siringa.

Questo medicinale è una soluzione acquosa chiara, da incolore a leggermente giallastra. Non utilizzarla se il liquido appare torbido, contiene particelle o è di colore giallo scuro.

Portare sempre il flaconcino a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell’uso.

Togliere la capsula di chiusura protettiva (capsula di chiusura flip-off) dal flaconcino per scoprirne la parte centrale del tappo di gomma grigio. Pulire il tappo con una nuova salviettina imbevuta di alcool e farlo asciugare. Non usare il flaconcino se la capsula di chiusura protettiva (capsula di chiusura flip-off) manca o è danneggiata.

Preparazione della siringa

Opzione 1: se si utilizza un dispositivo di trasferimento privo di ago (come un adattatore per flaconcini), attenersi alle istruzioni fornite dal produttore del dispositivo.

Opzione 2: se il trasferimento viene effettuato usando un ago di trasferimento e una siringa, attenersi alle seguenti istruzioni:

• attaccare un ago di trasferimento sterile a una siringa sterile

• tirare indietro lo stantuffo per riempire la siringa con una quantità d’aria pari a circa 20 mL

• assicurarsi che il flaconcino sia in posizione verticale; non capovolgerlo

• inserire la siringa riempita d’aria e munita di ago di trasferimento al centro del tappo del flaconcino

• la punta dell’ago di trasferimento non deve essere nella soluzione onde evitare la formazione di bolle d’aria

• espellere delicatamente l’aria dalla siringa nel flaconcino. In questo modo l’aria all’interno della siringa viene iniettata nel flaconcino

• capovolgere il flaconcino

• con la punta dell’ago di trasferimento nella soluzione, tirare lentamente lo stantuffo per aspirare la dose prescritta di ASPAVELI nella siringa

• rimuovere la siringa riempita e l’ago di trasferimento dal flaconcino

• non rimettere la capsula di chiusura sull’ago di trasferimento. Svitare l’ago e gettarlo nel contenitore per oggetti taglienti/appuntiti.

  Somministrazione

  Questo medicinale deve essere somministrato unicamente per via sottocutanea utilizzando una pompa per infusione a siringa o un sistema di somministrazione indossabile.

• Per la preparazione della pompa e dei tubi per infusione seguire le istruzioni del produttore del dispositivo. Quando si utilizza una pompa per infusione, i punti in cui effettuare l’infusione includono addome, coscia, fianchi e braccia. Alternare le sedi di infusione tra una somministrazione e l’altra. Se le sedi di infusione sono più di una, devono essere ad almeno 7,5 cm di distanza l’una dall’altra. La durata dell’infusione è di circa 30 minuti (se si utilizzano due sedi) o di circa 60 minuti (se si utilizza una sola sede).

• Per la preparazione del sistema di somministrazione indossabile seguire le istruzioni del produttore del dispositivo. Quando si utilizza il sistema di somministrazione indossabile, questo medicinale deve essere somministrato in un punto dell’addome. Alternare la sede di infusione tra una somministrazione e l’altra. La durata dell’infusione varia da paziente a paziente ed è generalmente compresa tra 30 e 60 minuti.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.