BONDRONAT 6 MG / 6 ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - BONDRONAT 6 MG / 6 ML
Bondronat è indicato negli adulti per:
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Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da cancrodella mammella e metastasi ossee.
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Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.
Ai pazienti trattati con Bondronat deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di promemoria per il paziente.
La terapia con Bondronat deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.
Posologia
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro della mammella e metastasi ossee
Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro dela mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.
Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con compromissionerenale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Prima del trattamento con Bondronat il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/mL di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con severa ipercalcemia (calcio sierico corretto per albumina* ≥3 mmol/L o ≥12 mg/dL), 4 mg costituiscono una dose singola
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adeguata. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcio corretto per albumina <3 mmol/L o
<12 mg/dL), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.
* Si noti che le concentrazioni di calcio sieriche corrette per albumina sono calcolate come segue:
Calcio [mmol/L] corretto per albumina
Calcio sierico [mg/dL] corretto per albumina
= calcio sierico [mmol/L] - [0,02 × albumina (g/l)] + 0,8
Oppure
= calcio sierico [mg/dL] + 0,8 x [4 - albumina (g/dL)]
Per convertire i valori di calcio sierico corretto per albumina da mmol/L a mg/dL, moltiplicare per 4.
Nella maggior parte dei casi un aumentato livello di calcio sierico può essere ridotto a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (ritorno del calcio sierico corretto albumina superiore a 3 mmol/L) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.
Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.
Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione renale
Nelle pazienti con compromissionea renale lieve (CLcr ≥50 e <80 mL/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥30 e
<50 mL/min) o compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a cancro della mammella e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):
Clearance della creatinina (mL/min)
Dosaggio Volume di infusione 1 e Tempo 2
≥50 CLcr<80 6 mg (6 mL di concentrato per
soluzione per infusione)
≥30 CLcr <50 4 mg (4 mL di concentrato per
soluzione per infusione)
<30 2 mg (2 mL di concentrato per soluzione per infusione)
1 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio
2 Somministrazione ogni 3-4 settimane
100 mL nell’arco di 15 minuti 500 mL nell’arco di un’ora 500 mL nell’arco di un’ora
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min.
Popolazione anziana (>65 anni)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
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Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Bondronat nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per somministrazione endovenosa.
Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue:
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Prevenzione degli eventi scheletrici - aggiunto a 100 mL di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 mL di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale.
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Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore - aggiunto a 500 mL di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 mL di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell'arco di 2 ore.
Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.
Occorre assicurarsi di non somministrare Bondronat concentrato per soluzione per infusione per via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Ipocalcemia.
Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale
L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Bondronat per la malattia metastatica ossea.
È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.
Un adeguato supporto medico e misure di monitoraggio devono essere prontamente disponibili quando l'iniezione di Bondronat viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre severe reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l'iniezione e avviare un trattamento appropriato.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Dopo l’immissione in commercio, l’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riscontrata molto raramente nei pazienti che assumono Bondronat per indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.8)
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di terapia deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli all’interno del cavo orale.
Si raccomanda una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale e una valutazione del rapporto rischio/beneficio prima del trattamento con Bondronat in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
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Si devono considerare i seguenti fattori di rischio quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare l’osteonecrosi della mandibola/mascella:
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Potenza del prodotto medicinale che inibisce il riassorbimento dell’osso (rischio più elevato per i composti più potenti), via di somministrazione ( rischio più alto con la somministrazione per via parenterale) e dose cumulativa della terapia per il riassorbimento osseo
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Cancro, condizioni di co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo
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Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo
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Scarsa igiene orale, malattia periodontale, dentiere scarsamente fissate, storia di patologia dentale, procedure invasive dentali come ad esempio le estrazioni dentarie
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi ai controlli odontoiatrici di routine, e riportare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o secrezione durante il trattamento con Bondronat. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive possono essere effettuate solo dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di Bodronat.
Il piano di trattamento dei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola/ mascella deve essere definito in stretta collaborazione tra medico e dentista o chirurgo orale con esperienza sull’osteonecrosi della mandibola/mascella. Un’interruzione temporanea del trattamento con Bondronat deve essere presa in considerazione fino a che la condizione non si risolva e i fattori di rischio contribuenti siano mitigati laddove possibile.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture.
Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore (vedere paragrafo 4.8).
Fratture atipiche di altre ossa lunghe
Nei pazienti in trattamento a lungo termine sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia. Come nel caso delle fratture atipiche del femore, queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o nullo e alcuni pazienti avvertono un dolore prodromico prima di presentare una frattura completa. Nei casi di frattura dell'ulna, questa può essere associata a stress ripetitivo da carico legato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione (vedere paragrafo 4.8).
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Pazienti con compromissione renale
Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Bondronat. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano monitorati nei pazienti trattati con Bondronat (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione epatica
Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere fornite raccomandazioni sulla dose per pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza cardiaca
L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati
Prestare cautela con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.
Eccipienti con effetto noto
Bondronat è essenzialmente privo di sodio.
Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non subisce alcuna biotrasformazione
Si consiglia cautela quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare i livelli sierici di calcio per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Bondronat non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Bondronat non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Bondronat non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari
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Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascellae infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).
Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è stato necessario uno o specifico trattamento e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore / giorni.
Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con cancro della mammella e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e cefalea.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con Bondronat 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con cancro della mammella e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con Bondronat 6 mg) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con Bondronat somministrato per via endovenosa
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
| Infezioni e infestazioni | Infezione | Cistite,vaginite, candidiasi orale | |||
| Tumori benigni,maligni e non specificati | Tumorebenigno della cute | ||||
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Anemia, discrasiaematica | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema†, reazione/shockanafilattico†** | esacerbazione dell’asma†, | |||
| Patologie endocrine | Disturbo delle paratiroidi | ||||
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Ipocalcemia** | Ipofosfatemia | |||
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno, ansia,labilità affettiva |
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| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro, disgeusia (perversione del gusto) | Disturbo cerebrovascolar e, lesione di radice nervosa, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesia, parestesiaperiorale, parosmia | |||
| Patologie dell’occhio | Cataratta | Infiammazione oculare†** | |||
| Patologiedell’orecchio e del labirinto | Sordità | ||||
| Patologie cardiache | Blocco di branca | Ischemia miocardica, disturbo cardiovascolare, palpitazioni | |||
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Faringite | Edema polmonare, stridore | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinal e, patologia deidenti | Gastroenterite, gastrite, ulcerazione della bocca, disfagia, cheilite | |||
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Malattia della pelle, ecchimosi | Eruzione cutanea, alopecia | Sindrome di Stevens-Johnson†, Eritema Multiforme†, DermatiteBollosa† | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Osteoartrite, mialgia, artralgia, patologia articolare, dolore osseo | Fratture atipiche subtrocanteriche e fratture diafisarie del femore† | Osteonecrosi della mandibola/masc ella†** osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per laclasse dei bisfosfonati) | Fratture atipiche delle ossa lunghe diverse dal femore |
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| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
| Patologie renali e urinarie | Ritenzioneurinaria, cisti renale | ||||
| Patologie dell’ apparato riproduttivo edella mammella | Dolore pelvico | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede disomministrazione | Piressia, malattia simil- influenzale**, edema periferico,astenia, sete | Ipotermia | |||
| Esami diagnostici | Gamma-GT aumentata, creatinina aumentata | Fosfatasi alcalina ematicaaumentata, calo ponderale | |||
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni daprocedura | Lesione, dolore in sede di iniezione |
** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate
† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione. Descrizione di alcune reazioni avverse
Ipocalcemia
Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.
Malattia simil-influenzale
Si è verificata una malattia simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, prevalentemente in pazienti affetti da cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati in seguito all’immissione in commercio di acido ibandronico
Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore
Sebbene la patofisiologia sia incerta, l’evidenza degli studi epidemiologici suggerisce un aumento del rischio di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore in pazienti in trattamento a lungo termine con bifosfonati per osteoporosi post-menopausale, in particolare oltre i tre-cinque anni di utilizzo. Il rischio assoluto di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie delle ossa lunghe (reazione avversa della classe dei bifosfonati) rimane molto basso.
Infiammazione oculare
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Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Bondronat concentrato per soluzione per infusione. Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere monitoratela funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.
Proprietà farmacologiche - BONDRONAT 6 MG / 6 ML
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05BA06.
L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sull’ osso. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.
In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente dall’interruzione della funzione gonadica, dai retinoidi, dai tumori o estratti di tumori. L’inibizione del riassorbimento osseo endogeno è stata anche documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e dal rilascio di tetraciclina radioattiva precedentemente incorporata nello scheletro.
A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.
Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccessivo riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata formazione ossea. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.
Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente sull’ipercalcemia indotta da tumori, è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e dell’escrezione urinaria del calcio.
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Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, in pazienti con un valore basale di calcio sierico corretto per albumina ≥3,0 mmol/L, dopo adeguata reidratazione, sono state osservate le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.
| dosaggio diacido ibandronico | % di pazienti con risposta | Intervallo di confidenza 90% |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento del calcio sierico corretto albumina superiore a 3,0 mmol/L) è stato di 18-26 giorni.
Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee
Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro della mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro della mammella e metastasi ossee con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da cancro della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o Bondronat 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti di seguito.
Endpoint principali di efficacia
L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sottocomponenti:
-
radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture
-
chirurgia ossea per il trattamento di fratture
-
fratture vertebrali
-
fratture non vertebrali.
L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per Bondronat 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con Bondronat 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.
Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da cancro della mammella con malattia metastatica ossea)
| Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) | |||
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | valore di p | |
| SMPR (per paziente-anno) | 1,48 | 1,19 | p=0,004 |
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| Numero di eventi (per paziente) | 3,64 | 2,65 | p=0,025 |
| Rischio relativo SRE | - | 0,60 | p=0,003 |
Endpoint secondari di efficacia
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per Bondronat 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Bondronat rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.
Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da cancro della mammella con malattia metastatica ossea)
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | valore di p | |
| Dolore osseo* | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Utilizzo di analgesici* | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Qualità della vita* | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.
I pazienti trattati con Bondronat hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.
La sicurezza di Bondronat infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da cancro della mammella metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min.
Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)
La sicurezza e l’efficacia di Bondronat nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.
Distribuzione
Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 L e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.
Biotrasformazione
Agenzia Italiana del Farmaco
Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.
Eliminazione
L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via
endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 mL/min. La clearance renale (circa 60 mL/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.
La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Sesso
La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.
Etnia
Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Pazienti affetti da compromissione renale
L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da compromissione renale di vari gradi è correlata con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con compromissione renale severa (CLcr media stimata = 21,2 mL/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%, rispettivamente, in soggetti affetti da compromissione renale lieve (CLcr media stimata=68,1 mL/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 mL/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 mL/min).La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da compromissione renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con compromissione renale moderata. Nelle pazienti con compromissione renale lieve (CLcr ≥50 e <80mL/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥30 e <50 mL/min) o compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a cancro della mammella e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti affetti da compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)
Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da compromissione epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da compromissione epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia della malattia epatica severa porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.
Anziani (vedere paragrafo 4.2)
Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).
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Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)
Non vi sono dati sull’utilizzo di Bondronat in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Informazioni farmaceutiche - BONDRONAT 6 MG / 6 ML
Sodio cloruro
Acido acetico (99%) Sodio acetato
Acqua per preparazioni iniettabili
Onde evitare eventuali incompatibilità, Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.
Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.
Questo medicinale non richiede nessuna condizione speciale per la conservazione prima della ricostiuzione.
Dopo ricostituzione: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la
Agenzia Italiana del Farmaco
responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.
Bondronat viene fornito in confezioni contenenti 1, 5 e 10 flaconcini (flaconcino da 6 mL in vetro tipo I con un tappo di gomma bromobutilica). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.