REKOVELLE 72 MCG / 2,16 ML SOLUZIONE INIETTABILE

Stimolazione ovarica controllata per lo sviluppo di follicoli multipli nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (assisted reproductive technologies, ART), come la fecondazione in vitro (in vitro fertilisation, IVF) o un ciclo di iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (intracytoplasmic sperm injection, ICSI).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi di fertilità.

Posologia

La posologia di REKOVELLE è personalizzata per ogni paziente e mira ad ottenere una risposta ovarica associata ad un profilo di sicurezza/efficacia favorevole, ad es. si propone di raggiungere un numero adeguato di ovociti recuperati e ridurre gli interventi di prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). REKOVELLE è dosato in microgrammi (vedere paragrafo 5.1). Il regime di dosaggio è specifico per REKOVELLE e la dose dei microgrammi non può essere applicata ad altre gonadotropine.

Per il primo ciclo di trattamento, la dose giornaliera individuale sarà determinata sulla base della concentrazione sierica dell’ormone anti-Mülleriano (anti-Müllerian hormone, AMH) e del peso corporeo

della donna. La dose deve essere basata su una recente determinazione di AMH (ad esempio negli ultimi 12 mesi) misurata dai seguenti test diagnostici: ELECSY AMH Plus immunoassay di Roche (cioè il test utilizzato negli studi di sviluppo clinico), o in alternativa ACCESS AMH Advanced di Beckman Coulter o LUMIPULSE G AMH di Fujirebio (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera individuale deve essere mantenuta per tutto il periodo di stimolazione. Per le donne con AMH < 15 pmol/L la dose giornaliera è di 12 microgrammi, indipendentemente dal peso corporeo. Per le donne con AMH ≥ 15 pmol/L, in base all’aumento della concentrazione di AMH, la dose giornaliera diminuisce da 0,19 a 0,10 microgrammi/kg (Tabella 1). La dose deve essere arrotondata ai più vicini 0,33 microgrammi in modo da permettere la corrispondenza con la scala di dosaggio sulla penna per iniezione. La dose massima giornaliera per il primo ciclo di trattamento è di 12 microgrammi.

Per il calcolo della dose di REKOVELLE, il peso corporeo deve essere misurato senza scarpe e soprabito appena prima dell’inizio della stimolazione.

Tabella 1 Regime di dosaggio

La concentrazione di AMH deve essere espressa in pmol/L e arrotondata al numero intero più vicino. Se la concentrazione di AMH è in ng/mL, la concentrazione deve essere convertita in pmol/L moltiplicando per 7,14 (ng/mL x 7,14 = pmol/L) prima dell’uso.

mcg: microgrammi

I potenziali high responders (pazienti con AMH >35 pmol/L) non sono stati studiati in un protocollo che prevede la down-regulation con agonista del GnRH.

Il momento di inizio del trattamento con REKOVELLE dipende dal tipo di protocollo:

• in un protocollo che utilizza un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), il trattamento con REKOVELLE deve essere iniziato il 2° o 3° giorno dopo l’inizio del ciclo mestruale;

• in un protocollo che prevede la down-regulation con un agonista del GnRH, il trattamento con REKOVELLE deve essere iniziato circa 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con l'agonista.

Il trattamento deve continuare fino a che non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (≥ 3 follicoli

≥17 mm), che in media avviene il nono o il decimo giorno di trattamento (range da 5 a 20 giorni). In caso di desensibilizzazione ipofisaria causata da un agonista del GnRH, può essere necessaria una durata più lunga della stimolazione e quindi una dose totale più elevata di REKOVELLE per ottenere una risposta follicolare adeguata. Per indurre la maturazione follicolare finale, viene somministrata una singola iniezione di

250 microgrammi di gonadotropina corionica umana ricombinante (hCG) oppure 5 000 UI di hCG. Nelle pazienti con un eccessivo sviluppo follicolare (≥ 25 follicoli ≥ 12 mm), il trattamento con REKOVELLE deve essere interrotto e non deve essere eseguita l’attivazione della maturazione follicolare finale con hCG.

Per i successivi cicli di trattamento, la dose giornaliera di REKOVELLE deve essere mantenuta o modificata in base alla risposta ovarica della paziente nel ciclo precedente. Se la paziente ha avuto un’adeguata risposta ovarica nel ciclo precedente senza sviluppare OHSS, deve essere utilizzata la stessa dose giornaliera. In caso di risposta ovarica ridotta nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere aumentata del 25% o 50%, a seconda del grado di risposta osservata. In caso di risposta ovarica elevata nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere ridotta del 20% o 33%, a seconda del grado di risposta osservata. Nelle pazienti che hanno sviluppato OHSS o che erano a rischio di OHSS in un ciclo precedente, la dose giornaliera per il ciclo successivo è inferiore del 33% rispetto alla dose utilizzata nel ciclo in cui si è verificato OHSS o a rischio di OHSS. La dose massima giornaliera è di 24 microgrammi.

Anziani

L’uso di REKOVELLE nella popolazione anziana non è pertinente.

Pazienti con compromissione renale e compromissione epatica

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di REKOVELLE nelle pazienti con compromissione renale o compromissione epatica non sono state specificatamente studiate in studi clinici. Anche se limitati, i dati non hanno indicato la necessità di un diverso regime di dosaggio di REKOVELLE in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con sindrome dell’ovaio policistico con disturbi anovulatori

Le pazienti anovulatorie con sindrome dell’ovaio policistico non sono state studiate. Le pazienti ovulatorie con ovaio policistico sono state incluse negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1)

Popolazione pediatrica

L’uso di REKOVELLE nella popolazione pediatrica non è pertinente.

Modo di somministrazione

REKOVELLE è destinato ad un uso sottocutaneo, preferibilmente nella parete addominale. La prima iniezione deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Le pazienti devono essere istruite su come usare la penna per iniezione REKOVELLE e su come effettuare le iniezioni. L’autosomministrazione deve essere effettuata solo da pazienti ben motivate, adeguatamente addestrate e che abbiano possibilità di ricevere consigli da un esperto.

Per le istruzioni sulla modalità di somministrazione con la penna pre-riempita, vedere le "Istruzioni per l’uso".

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria.

• Ingrossamento ovarico o cisti ovariche non dovute alla sindrome dell’ovaio policistico.

• Emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

• Carcinoma ovarico, uterino o della mammella (vedere paragrafo 4.4).

  Nelle seguenti situazioni, è improbabile che l’esito del trattamento sia favorevole, e quindi REKOVELLE non deve essere somministrato:

• insufficienza ovarica primaria

• malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza

• fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

REKOVELLE contiene una potente sostanza ad azione gonadotropica in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe, e deve essere usato solo da medici che hanno molta familiarità con problemi di infertilità e con la loro gestione.

La terapia con gonadotropina richiede impegno di tempo da parte dei medici e operatori sanitari di supporto, così come la disponibilità di adeguate strutture di monitoraggio. Un uso sicuro ed efficace di REKOVELLE richiede un monitoraggio ad intervalli regolari della risposta ovarica tramite ecografia da sola o in combinazione con la misurazione dei livelli sierici di estradiolo. La dose di REKOVELLE è personalizzata per ogni paziente per ottenere una risposta ovarica con un profilo favorevole di sicurezza/efficacia. Ci può essere un certo grado di variabilità individuale nella risposta alla somministrazione di FSH, con una risposta scarsa a FSH in alcune pazienti e una risposta eccessiva in altre.

Prima di iniziare il trattamento, deve essere valutata l’infertilità di coppia così come eventuali controindicazioni proprie della gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere valutate per ipotiroidismo e iperprolattinemia e trattate con specifico e adeguato trattamento.

L’utilizzo dei risultati ottenuti con test diagnostici diversi da ELECSYS AMH Plus immunoassay di Roche, ACCESS AMH Advanced di Beckman Coulter o LUMIPULSE G AMH di Fujirebio per la determinazione della dose REKOVELLE, non è raccomandato, in quanto attualmente non vi è alcuna standardizzazione dei test AMH disponibili.

Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare possono sperimentare ingrossamento ovarico e possono essere a rischio di sviluppo di OHSS. L’aderenza al dosaggio e al regime di somministrazione di REKOVELLE e un attento monitoraggio della terapia minimizzerà l’incidenza di tali eventi.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più frequente nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico e di solito regredisce senza trattamento. A differenza dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, l’OHSS è una condizione che può manifestarsi con crescenti gradi di gravità. Tale situazione comprende un marcato ingrossamento ovarico, elevati livelli sierici di steroidi sessuali e un aumento della permeabilità vascolare che può provocare un accumulo di liquidi nelle cavità peritoneali, pleuriche e, raramente, in quelle pericardiche.

È importante sottolineare il valore di un attento e frequente monitoraggio dello sviluppo follicolare per ridurre il rischio di OHSS. I seguenti sintomi possono essere osservati in casi severi di OHSS: dolore, disagio e distensione addominale, grave ingrossamento ovarico, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, squilibri elettrolitici, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici, idrotorace o insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, un’OHSS grave può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio.

Un’eccessiva risposta ovarica al trattamento con gonadotropina dà raramente luogo a OHSS a meno che l’hCG non venga somministrato per indurre la maturazione follicolare finale. Inoltre, la sindrome può essere più grave e più lunga in caso si instauri una gravidanza. Pertanto, nei casi di iperstimolazione ovarica è prudente non somministrare hCG e consigliare alla paziente di astenersi da rapporti sessuali o di usare metodi contraccettivi di barriera per almeno 4 giorni. L’OHSS può progredire rapidamente (entro 24 ore) e fino a diversi giorni per diventare un evento clinico serio. Una OHSS precoce può verificarsi entro 9 giorni dall'innesco della maturazione follicolare finale. Una OHSS tardiva può svilupparsi, come conseguenza delle variazioni ormonali durante la gravidanza, dopo 10 o più giorni dall’innesco della maturazione follicolare finale. A causa del rischio di sviluppare OHSS, la paziente deve essere seguita per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.

Eventi tromboembolici

Le donne con malattia tromboembolica recente o in corso o con fattori di rischio generalmente riconosciuti per eventi tromboembolici, come un’anamnesi personale o familiare, grave obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²) o trombofilia possono avere un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi, durante o a seguito del trattamento con gonadotropine. Il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o il verificarsi di tali eventi. In queste donne, devono essere valutati i benefici della somministrazione di gonadotropine in rapporto ai rischi. Occorre notare tuttavia che la gravidanza stessa, così come l’OHSS, comportano anche un aumentato rischio di eventi tromboembolici.

Torsione ovarica

Il verificarsi di torsione ovarica è stata riportata per cicli di ART. Essa può essere associata ad altri fattori di rischio come OHSS, gravidanza, precedente chirurgia addominale, storia passata di torsione ovarica, precedente o attuale cisti ovarica e ovaio policistico. Un danno all’ovaio causato dal ridotto afflusso di sangue può essere limitato da una diagnosi precoce e da una immediata detorsione.

Gravidanza multipla

Una gravidanza multipla comporta un aumentato rischio di esiti negativi materni e perinatali. Nelle pazienti sottoposte a procedure di ART il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di

embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente, anche se una gravidanza gemellare può in rari casi svilupparsi da trasferimenti di singoli embrioni. Le pazienti devono essere avvisate del rischio potenziale di nascite multiple prima di iniziare il trattamento.

Interruzione della gravidanza

L’incidenza di gravidanze interrotte con l’aborto indotto o spontaneo è maggiore nelle pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata per ART rispetto a quanto avviene a seguito del concepimento naturale.

Gravidanza ectopica

Le donne con una storia di disturbi alle tube sono a rischio di gravidanza ectopica, sia in caso di gravidanza ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per la fertilità. La prevalenza di gravidanza ectopica dopo ART è stata riportata essere più elevata rispetto alla popolazione generale.

Neoplasie del sistema riproduttivo

Sono state riportate neoplasie, ovariche e di altre parti del sistema riproduttivo, sia benigne che maligne, in donne che sono state sottoposte a ripetuti cicli di trattamento per la cura dell’infertilità. Non è stato stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenta o meno il rischio di questi tumori in donne non fertili.

Malformazione congenita

La prevalenza di malformazioni congenite dopo ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Si pensa che questo possa essere dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (ad esempio età materna, caratteristiche dello sperma) e a gravidanze multiple.

Altre condizioni mediche

Condizioni mediche che rappresentano controindicazioni per la gravidanza devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con REKOVELLE.

Danno renale e compromissione epatica

REKOVELLE non è stato studiato nelle pazienti con danno renale e compromissione epatica di grado moderato/grave.

Contenuto di sodio

REKOVELLE contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

Non sono stati condotti studi di interazione con REKOVELLE. Durante la terapia con REKOVELLE non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri medicinali e tali interazioni non sono attese.

Gravidanza

REKOVELLE non è indicato durante la gravidanza. Non è stato riportato nessun rischio teratogeno, in seguito a stimolazione ovarica controllata, durante l’uso clinico di gonadotropine. Non ci sono dati riguardanti l’esposizione involontaria a REKOVELLE in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con dosi di REKOVELLE superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (paragrafo 5.3).

Allattamento

REKOVELLE non è indicato durante l’allattamento.

Fertilità

REKOVELLE è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).

REKOVELLE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con REKOVELLE sono OHSS, cefalea, dolore pelvico, nausea, e stanchezza. La frequenza di queste reazioni avverse potrebbe diminuire con cicli terapeutici ripetuti, come è stato osservato negli studi clinici.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente (Tabella 2) mostra le reazioni avverse osservate nelle pazienti trattate con REKOVELLE negli studi clinici utilizzando il regime di dosaggio basato sull'algoritmo.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2 Reazioni avverse negli studi clinici registrativi

1. Il fastidio addominale comprende il dolore/distensione addominale.

2. Il dolore pelvico comprende il fastidio pelvico e dolore agli annessi uterini.

3. Il fastidio mammario comprende dolore mammario, tumefazione mammaria, dolorabilità mammaria e/o dolore del capezzolo.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

L’OHSS è un rischio intrinseco della stimolazione ovarica. I sintomi gastrointestinali noti associati a OHSS includono dolore, disagio e distensione addominale, nausea, vomito e diarrea. La torsione ovarica e gli eventi tromboembolici sono noti per essere rare complicazioni del trattamento di stimolazione ovarica (vedere paragrafo 4.4).

L’immunogenicità in termini di sviluppo di anticorpi anti-FSH è un rischio potenziale della terapia con gonadotropina (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

L’effetto di un sovradosaggio non è noto, tuttavia, vi è il rischio che si verifichi OHSS (vedere paragrafo 4.4).